02 第二章 体内药物分析相关的基础理论概述.pptx

第1页：第二章体内药物分析相关的基础理论概述

第二章体内药物分析相关的基础理论概述

第2页：内容提要

内容提要 第一节药物的体内过程 第二节血药浓度与临床疗效的关系 第三节血药浓度与合理用药 第四节治疗药物监测 第五节血药浓度测定种类

第3页：第一节 药物的体内过程

第一节药物的体内过程

• 一、药物的吸收
• 二、药物的分布
• 三、药物的代谢
• 四、药物的排泄

第4页：药物体内过程示意图

药物体内过程示意图游离药物结合药物生物转化血液循环系统排泄作用部位受体结合药物游离药物蛋白组织游离药物结合药物蛋白吸收蛋白分布

第5页：一、药物的吸收

• 一、药物的吸收（Absorption）药物由给药部位未经化学结构变化而进入血液循环系统的过程。给药途径：血管内给药（无吸收过程）血管外给药（入血前经历吸收过程）

第6页：药物的吸收部位

药物的吸收部位 胃肠道吸收； 注射部位的吸收； 粘膜与皮肤吸收； 其他部位的吸收。

第7页：（一）胃肠道吸收

（一）胃肠道吸收1.从胃吸收 吸收的快慢与程度与药物的离解度及药物的脂溶性密切相关 胃液呈酸性（pH0.9-1.5）：有机弱酸性药物易吸收 在pKa相近的情况下，分子状态药物中脂溶性大者，其吸收也快 但停留时间短，吸收量有限。

第8页：从小肠吸收（主要部位）

• 2.从小肠吸收（主要部位）

肠液呈弱碱性：有机弱碱性药物易吸收。 停留时间长，吸收面积大，为胃肠道吸收的主要部位。

第9页：（1）剂型及理化特性

• （1）剂型及理化特性

溶液剂的吸收较片剂快 分散片的吸收速度和程度＞普通片＞缓释片 微乳化的环孢霉素A＞普通胶囊制剂3.影响胃肠道吸收的因素

第10页：（2）食物对吸收的影响

• （2）食物－一般认为食物会延缓药物的吸收

减慢药物自胃内排出，延迟小肠的吸收 食物吸收水分，延迟固体制剂的崩解和药物的溶出 内容物粘度增大，阻碍药物向管壁扩散，使吸收减慢 食物中含有较多脂肪时，可促进难溶性药物的吸收，如灰黄霉素

第11页：食物与药物之间也存在着相互作用

食物与药物之间也存在着相互作用。长期饮酒可使肝药酶的活性发生变化，进而影响某些药物的代谢。茶中的咖啡因和茶碱可使中枢抑制药的作用下降，其中的鞣酸能与多种金属离子、苷类和生物碱等结合产生沉淀而影响它们的吸收。

第12页：（3）胃肠道的功能状态

• （3）胃肠道的功能状态：

胃肠道血流量 胃肠道黏膜分泌物的容量 组分和粘度的改变 胃排空的速率

第13页：（4）药物的首过效应

• （4）药物的首过效应（First Pass Effect）:药物经胃肠粘膜吸收后都要经过肝脏，某些药物可被肠液或肠壁上的肠菌酶破坏代谢，或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶等药酶代谢的影响，使进入体循环的药量减少。如普萘洛尔等，与食物同服可提高生物利用度。

第14页：（5）药物相互作用

• （5）药物相互作用：药物配伍使用时可影响其中某一药的胃肠道吸收：含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝）药物若与四环素类、喹诺酮类抗生素等同服，胃肠道内形成难溶性络合物，吸收减少

第15页：牛奶与氢氧化铝凝胶对去甲金霉素的影响

同时服用氢氧化铝凝胶或牛奶对去甲金霉素血药浓度的影响

第16页：（6）吸烟对药物吸收的影响

• （6）吸烟对药物吸收的影响：烟草中多环芳烃类化合物能增强肝药酶活性，加速一些主要经肝脏代谢药物的代谢，使其血药浓度及疗效降低。

第17页：注射部位吸收的药物要求

被注射药物必须兼具一定程度的水溶性和脂溶性 注射部位（二）注射部位的吸收

第18页：（三）黏膜与皮肤吸收

（三）黏膜与皮肤吸收1.黏膜吸收吸收较少，主要发挥局部药理作用。对首过效应明显的药物如异丙肾上腺素片，硝酸甘油片吸收迅速，临床应用广。2.皮肤吸收脂溶性药物易自皮肤吸收

第19页：（四）其他部位的吸收

（四）其他部位的吸收1.直肠内给药吸收机制与胃肠道相似，但吸收表面积小，不如口服迅速而规则2.肺部药物的吸收挥发性或气体药物以被动扩散方式由肺吸收。吸收速度与药物浓度成正比，颗粒越小，吸收越快。

第20页：二、药物的分布

• 二、药物的分布（Distribution）药物从给药部位吸收进入血液后，再由血液透过各种生理屏障向机体各部位可逆转运的过程称为分布。

第21页：药物的化学结构与理化性质

药物的化学结构与理化性质；血流量与膜通透性；体内特殊屏障；药物与血浆蛋白的结合。影响药物分布的主要因素：

第22页：药物的化学结构决定其理化性质

药物的化学结构决定其理化性质：药物的酸碱性药物理化性质（离解度、亲脂性）药物与血浆蛋白或组织蛋白结合的能力（一）药物的化学结构与理化性质

第23页：细胞内液与细胞外液pH对药物分布的影响

细胞内pH7.0pH7.4细胞外液弱酸性药物在细胞外液的浓度＞细胞内液弱碱性药物在细胞内液的浓度＞细胞外液

第24页：（二）血流量与膜通透性

（二）血流量与膜通透性药物转运到各组织的分布速度取决于：血流量与膜通透性。1.血流量灌注速率：每单位组织容积中，每分钟通过组织的血液毫升数。2.膜通透性细胞膜由极性和非极性两类氨基酸组成

第25页：药物体内过程示意图

药物体内过程示意图游离药物结合药物生物转化血液循环系统排泄作用部位受体结合药物游离药物蛋白组织游离药物结合药物蛋白吸收蛋白分布

第26页：药物穿过细胞膜的两种转运方式

药物穿过细胞膜有被动扩散和载体媒介的转运两种主要方式（1）被动扩散：药物由浓度高的一侧向膜对侧的扩散。属一级动力学（血药浓度与给药剂量呈剂量依赖关系）。转运速率取决于：生物膜的通透性；膜两侧的浓度梯度；药物的脂/水分布系数。

第27页：（2）主动转运

• （2）主动转运（载体媒介的转运）：需借助于转运载体或转运酶（如某些膜蛋白），具有高度选择性，可为同类物质所竞争，有饱和现象，需消耗能量，并能逆电化学梯度和浓度梯度而转运。

第28页：图2－2载体媒介的转运示意图

图2－2载体媒介的转运示意图

第29页：（三）体内特殊屏障

（三）体内特殊屏障1.血脑屏障：脑组织中毛细管壁与神经胶质细胞所形成的屏障。其药物转运以被动扩散为主。高解离度的、非脂溶性和蛋白结合率高的药物难以通过。2.胎盘屏障：药物穿透胎盘主要通过被动转运。脂溶性的非离子化的药物易通过。

第30页：（四）药物与血浆蛋白的结合

（四）药物与血浆蛋白的结合药物进入体内后，大多数能与生物大分子，特别是血浆蛋白存在不同程度结合。由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障，所以与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。

第31页：三、药物的代谢

• 三、药物的代谢（Metabolism）药物的代谢是指药物经过体内吸收、分布之后，在药酶的作用下经历化学结构变化的过程，机体通过生物转化将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾脏排泄的产物－代谢物。

第32页：药物代谢的化学途径及部位

（一）药物代谢的反应类型及过程1.药物代谢的化学途径及部位药物代谢主要在肝内进行，也发生在血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾脏或其他组织细胞，绝大多数药物代谢均是细胞内特异的酶催化反应。

第33页：药物代谢的反应类型

• 2.药物代谢的反应类型及特性I相代谢反应（phase I reactions）：在药物结构中引入羟基、羧基极性基团，增加水溶性，以利于药物经泌尿和消化系统排泄。

第34页：I相代谢反应的类型

I相代谢反应包括： 氧化－碳原子氧化（甲苯磺丁脲）；羟基化（苯妥英）；脱烷基氧化（丙咪嗪）；N-和S-氧化（氯丙嗪） 还原－华法林的酮基被还原成醇基 水解－普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸

第35页：甲苯磺丁脲氧化代谢途径

甲苯磺丁脲氧化代谢途径占使用剂量的30％占使用剂量的60％

说明：源文件本页仅给出「占使用剂量的30％」「占使用剂量的60％」两个比例，未标明各自对应的具体代谢途径，此处按原文照录，建议对照原图补充。

第36页：苯妥英羟基化代谢为对羟基苯妥英

苯妥英羟基化代谢为对羟基苯妥英

第37页：丙咪嗪经氧化脱甲基生成去甲丙咪嗪

丙咪嗪经氧化脱甲基生成去甲丙咪嗪

第38页：氯丙嗪氧化为氯丙嗪亚砜

氯丙嗪氧化为氯丙嗪亚砜

第39页：华法林酮基被还原为醇基

华法林酮基被还原为醇基

第40页：普鲁卡因在体内水解生成对氨基苯甲酸

普鲁卡因在体内水解生成对氨基苯甲酸

第41页：II相代谢反应：结合反应

II相代谢反应（phase II reactions）：I相代谢产物再与体内的一些内源性化合物结合，生成极性更大的新的代谢物从尿液中排出体外。II相反应－结合反应（Conjugation）

第42页：II相结合反应的类型

II相代谢反应包括：（1）葡萄糖醛酸（2）硫酸（3）甘氨酸（4）谷胱甘肽（5）S－腺苷甲硫氨酸（6）乙酰化－异烟肼

第43页：非那西丁在体内的I相代谢和II相代谢反应

非那西丁在体内的I相代谢和II相代谢反应

第44页：异烟肼的乙酰化代谢

异烟肼在乙酰基转移酶的作用下被代谢为乙酰异烟肼

第45页：（二）药物代谢产物的药理活性

（二）药物代谢产物的药理活性药物通过生物转化可产生的药理结果有：1.有药理活性的药物转化成无活性物质2.前体药物在体外无药理活性经体内过程使药物转变为有活性的代谢物（环磷酰胺－磷酰胺氮芥）3.代谢转化使代谢物的药理活性改变（非那西丁－对乙酰氨基酚）。

第46页：（三）影响药物代谢的因素

（三）影响药物代谢的因素1.药物代谢的个体差异性2.年龄和性别对药物代谢的影响3.药物相互作用对药物代谢的影响4.疾病对药物代谢的影响

第47页：药物代谢的个体差异

• 1.药物代谢的个体差异性个体差异不同种族或同种族中不同个体间的体内药物代谢存在先天差异：遗传学差异、非遗传学差异（年龄、性别、肝功能、药物代谢的“时间周期节律”和环境因素）

第48页：代谢分型

代谢分型：快代谢型（extensive metabolizer,EM）慢代谢型（poor metabolizer,PM）呈代谢多态性的代谢类型：乙酰化和羟化代谢重要原因：遗传学因素导致酶活性差异。口服相同剂量（25mg）后平均血浆中乙基吗啡浓度PM组比EM组明显偏高。

第49页：单剂量口服乙基吗啡25mg后

单剂量口服乙基吗啡25mg后，快代谢组（EM）和慢代谢组（PM）血浆中乙基吗啡的浓度变化

第50页：年龄对药物代谢的影响

• 2.年龄和性别对药物代谢的影响年龄：未成年人和老年病人对药物的药理作用及毒性的敏感性均较一般成年人明显增强（酶活性低、内源性辅助因子少、肝血流量少，而引起药物的代谢速率减慢）。口服相同剂量（40mg）的胃酸抑制药奥美拉唑后，老年人组的血药浓度显著高于年轻人组。

第51页：性别对药物代谢的影响

性别：雄性大鼠的药物代谢速率较成年雌性大鼠要快得多－雄性激素妇女妊娠期间生理上的变化，影响药代动力学的各个环节。

第52页：药物相互作用对代谢的影响

• 3.药物相互作用对药物代谢的影响药物相互作用对药物代谢的影响主要表现在对肝药酶（细胞色素P-450及细胞色素P-448）的酶促和酶抑作用药物代谢的增强：促进酶的合成速率或抑制酶的降解速率，其结果加快了药物代谢。如：环孢霉素与利福平合用，环孢霉素的血药浓度显著降低。

第53页：环孢菌素与利福平合用的药－时曲线

口服环孢菌素10mg/kg后（a）与静注3mg/kg后（b）的药－时曲线未合并用利福平合并用利福平

第54页：药物代谢的抑制

药物代谢的抑制：抑制微粒体药酶活性，其结果降低了药物的代谢。如：氯霉素与苯妥英合用，增强了苯妥英的作用。

第55页：疾病对药物代谢的影响

• 4.疾病对药物代谢的影响

肝脏疾病－代谢； 心脏病（引起肝血流变化）－代谢； 呼吸系统疾病－代谢； 甲状腺功能疾病－代谢（低下－代谢慢、亢进－代谢快）

第56页：四、药物的排泄

• 四、药物的排泄（Excretion,Elimination）定义；药物及其代谢物从体内被清除的过程。排泄器官：肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺等肾排泄和胆汁排泄是两个主要途径。

第57页：（一）肾排泄

（一）肾排泄肾脏：人体排泄药物及代谢物的重要器官。药物从肾脏的排泄取决于：1.药物本身的理化性质2.药物与血浆蛋白结合的程度3.肾脏的生理状况

第58页：药物的肾排泄率公式

药物的肾排泄率＝肾小球滤过率＋肾小管分泌率－肾小管重吸收率

第59页：（二）胆汁排泄

（二）胆汁排泄药物消除的另一重要途径药物原型物随胆汁直接排出（次要途径）药物代谢物随胆汁排出（重要途径）C血浆＝C胆汁——被动转运C血浆＜C胆汁——主动转运

第60页：肝肠循环

肝肠循环（entero-hepatic cycle）：1.药物通过胃肠道吸收，胆汁分泌泄入小肠，而后再被小肠重吸收的过程；2.药物在肝内生物转化为代谢物，代谢物被分泌入胆汁，然后在小肠又转化为药物而被吸收的过程。造成药物的延迟排泄，在药代动力学曲线上表现为双吸收峰特征。如苯巴比妥、洋地黄毒苷等。

第61页：（三）其他排泄途径

（三）其他排泄途径 经呼吸道排泄（挥发性或醇类） 经外分泌腺排泄（乳汁）

第62页：第二节血药浓度与临床疗效的关系

第二节血药浓度与临床疗效的关系

第63页：一、药物临床效应的个体差异

• 一、药物临床效应的个体差异性（一）药效学及其与血药浓度的关系药效学：研究药物对机体作用的性质、强度与起效作用时间及药物作用“量”的规律的科学。药物疗效→受体周围药物的“量”（强度、作用时间）→药物体内血药浓度

第64页：时效曲线

• 1.时效曲线单剂量给药后，于不同时间点测定药物的临床效应，以时间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图，即得时效曲线。

第65页：单剂量给药后的时－效曲线

单剂量给药后的时－效曲线

第66页：血药浓度－时间曲线

• 2.血药浓度－时间曲线单剂量给药后，于不同时间点测定药物的血药浓度，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标作图，即得血药浓度－时间曲线。

第67页：疗效－时间曲线与药－时曲线的关系

• 3.疗效－时间曲线与血药浓度－时间曲线的关系

疗效－时间曲线多数情况下可反映药物效应随时间的变化趋势； 血药浓度－时间曲线可反映血中药物浓度随时间的变化趋势 药时曲线和时效曲线可互相参考，但不能相互替代，在制度临床给药方案时需综合评价。

第68页：药物蓄积

• 4.药物蓄积、作用蓄积和中毒反应

药物蓄积：在前次给药的体内药物尚未完全消除时第二次给药； 作用蓄积：在前次给药的“作用残留时间”内第二次给药； 中毒反应：体内蓄积达到过量的程度就可产生蓄积中毒反应。制定连续给药方案，应考虑连续用药的药代动力学参数。

第69页：（二）药物临床效应个体差异因素

（二）造成药物临床效应个体差异因素凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素均直接影响药物临床效应，主要三方面因素：1.药物方面的因素：药物的剂量、剂型、制剂工艺、复方制剂

第70页：机体方面的因素

• 2.机体方面的因素：年龄、性别、营养状态、精神因素、疾病状态（疾病对药物体内过程的影响；疾病影响机体对药物的反应性）和遗传因素3.环境条件方面的因素：给药途径、时辰药理学、连续用药产生耐药性、联合用药的药物相互作用、吸烟、嗜酒与环境污染。

第71页：二、游离型药物浓度与药效的关系

• 二、游离型药物浓度与药效的关系药效作用强弱≌受体部位的药物浓度≌血液中药物浓度。因此，血药浓度可作为间接反映受体部位药物浓度的指标。但此处血液中药物浓度指的是未与蛋白结合的游离型药物浓度，因为只有游离型药物才能跨模转运到达受体部位，所以游离药物浓度才真正与药物的药理效应乃至毒副反应关系密切。

第72页：血药浓度监测测定的总浓度

目前血药浓度监测测定的大都是药物的总浓度（包括游离药物浓度和结合药物浓度）。一般药物总浓度能反映出药理作用的强弱及持续时间的长短，但在下列特殊情况下，总浓度的变化与游离药物的变化不平行：

第73页：与血浆蛋白具有高度亲和力的药物

• 1.与血浆蛋白具有高度亲和力的药物；2.疾病－肝肾疾病时血浆蛋白浓度降低，而使药物与血浆蛋白结合率降低，游离药物浓度增加；3.血浆蛋白结合率存在个体差异药物如奎尼丁血浆蛋白结合率范围为50～90％，测得药物总浓度相同，由于血浆蛋白结合率差异大，使蛋白结合率高的疗效不明显，蛋白结合率低的却引起中毒反应。在上述因素下监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实反映与药理效应的相关性。

第74页：三、活性代谢物与药效的关系

• 三、活性代谢物与药效的关系活性代谢物：药物在体内形成具有药理活性的代谢物如：心得舒口服生物利用度高（在吸收过程中形成4－羟基心得舒）测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应的变异性。

第75页：四、有效血药浓度范围

• 四、有效血药浓度范围多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应具有良好的相关性，如苯妥英钠：＜10ug/ml－无药理效应10～20ug/ml－具有抗癫痫与抗心率失常作用20～30ug/ml－出现眼球震颤30～40ug/ml－出现运动失常＞40ug/ml－出现精神异常临床上提出“有效血药浓度范围”的概念：最低有效浓度与最低毒性浓度之间的血药浓度。

第76页：第三节血药浓度与合理用药

第三节血药浓度与合理用药

第77页：一、血药浓度的临床意义

• 一、血药浓度的临床意义（一）血药浓度与药理作用强度近代药理学研究证明，大多数药物药理作用是体内药物与特异性受体相互作用的结果。R + D → RD → ER：药物受体RD：药物－受体复合物D：药物E：药理作用

第78页：影响药物－受体复合物形成的因素

影响RD形成的因素：1.药物在受体部位的浓度2.单位容积内受体的数量3.药物与受体间亲和力的强弱

第79页：血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度

血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度。例：保泰松的抗炎有效剂量在兔和人中分别为300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血药浓度都在10～20ug/ml之间。

第80页：（二）血药浓度研究的应用

（二）血药浓度研究的应用生物利用度（Bio-availability）：研究生物体对药物的利益程度药物代谢动力学（Pharmacokinetics）：研究药物体内过程对药理作用强度的影响治疗药物监测（Therapeutic DrugMonitoring ,TDM）：关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系药效动力学（Pharmacodynamics）：研究受体对药理作用强度的影响

第81页：（三）与血药浓度相关的药动学参数

（三）与血药浓度相关的药动学参数1.药－时曲线（Drug concentration-timecurve）以时间为横坐标，药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标绘制的曲线。

第82页：药－时曲线下面积

• 2.药－时曲线下面积（Area underconcentration-time curve, AUC）代表单次给药后机体对药物的吸收总量，反映药物的吸收程度。可通过统计矩积分法（梯形法）或药代动力学参数公式法求算；试验药品AUC值与参比药品的AUC值相比可求出试验药品的生物利用度。

第83页：峰值血药浓度

• 3.峰值血药浓度（Maximum of drugconcentration, Cmax）血管外给药后血浆最高药物浓度，阐述血药浓度与毒性反应之间的关系。4.达峰时间（Time of drug concentration,Tmax）血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间，判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢。

第84页：生物利用度

• 5.生物利用度（Bioavalilability）药物吸收速度与程度的一种量度：不同药物制剂或相同的药物制剂通过比较两种制剂的药－时曲线，并对其AUC、Cmax和Tmax进行统计学分析，判断两种制剂是否生物等效。

第85页：表观分布容积

• 6.表观分布容积（Apparent volume ofdistribution,Vd）是T时体内药物总量与血药浓度的比值Vd= Dt/ Ct推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量。

第86页：半衰期

• 7.半衰期（Half-life,t1/2）药物在体内消除一半所需的时间。t1/2= 0.693 / kt1/2是判断药物在体内残留量的重要药动学参数。当体内药物经过3.32、6.64和9.96个生物半衰期时，药物在体内消除分别为总量的90％、99％和99.9％。

第87页：稳态血药浓度

• 8.稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration,Css）以一定的时间间隔，用相同的剂量多次给药，当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时，血药浓度可维持在一定水平内上下波动，该波动范围定义为稳态血药浓度。稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测的采血时间以及毒副反应和疗效。

第88页：多剂量给药达稳态血药浓度的药－时曲线

图2-10多剂量给药达到稳态血药浓度时的药－时曲线静脉注射口服

第89页：二、血药浓度的临床应用

• 二、血药浓度的临床应用
• 1.根据血药浓度选择适当的药物
• 2.根据血药浓度选择适当的给药途径
• 3.根据血药浓度指导选择药物剂量
• 4.根据血药浓度的半衰期确定给药次数。

第90页：第四节治疗药物监测

第四节治疗药物监测

第91页：治疗药物监测（TDM）的概念

治疗药物监测（TDM）是近20年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。

第92页：TDM与临床药代动力学监测

同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokinetic monitoring, CPM）。

第93页：治疗药物监测的目的

治疗药物监测的目的：1.核心目的是实现合理的给药方案个体化2.协助诊断和处理药物过量中毒及进行临床药理学研究3.了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性。

第94页：临床给药方案个体化

临床给药方案个体化：根据不同患者的生理、病理状况，调整适合剂量及给药间隔使临床用药更安全、有效、合理。结合血药浓度监测、临床药效学、毒副作用等来制定。1.药学指标：华法林－临床测定凝血酶原时间；水杨酸－临床出现耳鸣、恶心；降压药－临床测定血压；降血糖药－临床测定血糖2.血药浓度：地高辛－肾毒性

第95页：治疗药物监测的特点

治疗药物监测的特点： 一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度； 监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求。

第96页：治疗药物监测的原则

治疗药物监测的原则：1.药物有效血药浓度范围狭窄（地高辛、奎尼丁）；2.药物剂量小、毒性大（利多卡因、地高辛等）；3.药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学特性，难以通过剂量控制估计血药浓度（苯妥英钠、茶碱、水杨酸等）。

第97页：处于某些疾病状态下服药

• 4.处于某些疾病状态下服药（胃、肝、肾）5.合并用药有互相作用而影响疗效或有中毒时；6.某些药物的毒副作用表现与某些疾病本身的症状相似（如高地辛、速尿等）；7.长期用药的患者，依从性差或产生耐药性；8.常规剂量下出现严重毒性反应：诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供法律依据。

第98页：需进行TDM的药物：治疗指数低

需进行临床药物监测的药物包括1.治疗指数低、安全范围窄、毒付作用强的药物。如：地高辛（安全有效血清浓度范围0.8~2.0ng/ml）2.非线性代谢，消除速率与剂量有关的药物。如：苯妥英钠（安全有效血清浓度范围10~20mg/L）3.心、肝、肾、肠道疾病引起ADME显著变化者。如：肝、肾功能损伤者，器官移植受者等。

第99页：长期用药产生耐药性者

• 4.长期用药产生耐药性及血药浓度可能发生异常变化者如：丙戊酸（安全有效血清浓度范围50~100 mg/L）5.合并用药量，因药物相互作用引起ADME改变者。如：合用肝药酶诱导/抑制剂（鲁米那/氯霉素）6.常规剂量下出现严重毒性反应；诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供依据时，需要监测血药浓度。

第100页：如何开展治疗药物监测

• 1.建立TDM实验室（人员、仪器、试剂等）2.建立体液浓度分析方法学（FPIA、HPLC、MEIA、GC等）3.建立TDM内部和外部质控（双盲等）4.建立TDM报告系统（结果的解释等）5. TDM工作的临床应用（参加临床会诊及用药讨论等）如何开展治疗药物监测

第101页：血药浓度监测实现给药方案个体化

如何通过血药浓度监测实现给药方案个体化1)方法的特异性，灵敏度和准确度要达到规定的水平2)及时出报告,使有关血药浓度信息具有最大利用价值;3)掌握正确的采样时间和采样方法:多剂服药达稳态(超过5个半衰期以上)后采血口服给药消除相取样,血浆浓度可反映作用部位药物浓度评价疗效测谷值血药浓度评价毒性测峰值血药浓度

第102页：①为什么要达到稳态血药浓度后取样

• ①为什么要达到稳态血药浓度后取样？当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时（既达到稳态血药浓度），观察血药浓度是否落在治疗窗范围内才有临床指导意义（过早增加或减少剂量都会造成不良影响）。②为什么达到稳态血药浓度后还需间隔一定时间取样？峰值：观察波动范围是否超过TC；谷值：观察波动范围是否低于MEC（更能反映治疗效果）.③为什么要给予负荷剂量后测定峰值？负荷剂量的给予可使浓度尽快落入治疗窗（适合于急症），测定峰值是防止浓度过高。

第103页：治疗药物监测的发展与展望

治疗药物监测的发展与展望 分析方法更加灵敏、简便、快速、可靠 药物活性代谢物的监测 游离药物浓度的监测 手性药物血药浓度监测 群体药代动力学的研究进展（联合用药）

第104页：第五节 血药浓度测定种类

第五节血药浓度测定种类一、游离型和结合型药物总浓度的测定二、游离型药物浓度的测定三、药物活性代谢物的测定四、对映体药物的测定五、内源性活性化合物的测定

第105页：一、游离型和结合型药物总浓度的测定

• 一、游离型和结合型药物总浓度的测定

血药浓度－血清或血浆中原型药物浓度（游离型＋结合型） TDM的首要工作是测定血液、唾液、尿液或其它体液中的原型药物浓度

第106页：二、游离型药物浓度的测定

• 二、游离型药物浓度的测定游离型血药浓度与药理作用强度直接相关。游离型血药浓度测定方法：1.平衡透析法（equilibrium dialysis）2.超滤法（ultrafiltration）

第107页：平衡透析法

• 1.平衡透析法（equilibrium dialysis）测定法：（1）将含药血浆与透析液分置半透膜的两侧，半透膜具有一定的分子截留量，能阻挡血浆蛋白以及与之结合的药物；（2）在一定时间后，血中游离药物通过半透膜并达到平衡；（3）选择适当的分析方法测定透析液中及血浆中的药物浓度。

第108页：平衡透析法的特点

特点：优点：设备简单、可测定处于平衡状态下游离血药浓度；缺点：测得的游离血药浓度受稀释作用的影响（透析液中水分透过半透膜使血浆稀释）；透析时间长（十几至几十小时）。应用：不适于游离血药浓度常规监测，而常用于药物的血浆蛋白结合率的测定。

第109页：超滤法

• 2.超滤法（ultrafiltration）测定法（半透膜原理）（1）将含药血浆加入具有半透膜的样品管放于专用离心机，调节离心力的大小与离心时间，使游离药物随血浆中的水分及其它小分子物质按比例通过半透膜，而血浆蛋白及与之结合的药物被截留；（2）选择适当的分析方法测定超滤液中及血浆中的药物浓度。

第110页：超滤法的特点

特点：优点：设备简单，离心时间短、收集滤液多；缺点：在非平衡状态下测定游离血药浓度，与体内真实的游离药物浓度的吻合度常常受到影响应用：色谱法直接进样测定，是切实可行的常规监测手段。

第111页：三、药物活性代谢物的测定

• 三、药物活性代谢物的测定1.一般原型药物的活性代谢产物浓度较低，其临床疗效显得并不重要。当活性代谢物浓度较高，活性较强或肾功能有障碍时，对其监测应引起足够的重视。

第112页：监测活性代谢物的临床意义

• 2.监测活性代谢物的临床意义：有利于深入指导临床合理用药；有助于解释原型药物血药浓度与药效间的不平行现象；解释药物预防、治疗期间出现的非原型药物所具有的不良反应。3.选择测定活性代谢物方法时要充分考虑原型药物和活性代谢物同时存在的专属性。

第113页：四、对映体药物的测定

• 四、对映体药物的测定立体异构体药物的药代动力学特性和药效学存在差异，因此未来体内药物分析的研究对象将侧重于对映体药物的测定。

第114页：（一）对映体药物体内过程的立体选择性

（一）对映体药物体内过程的立体选择性立体异构体药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄都存在立体选择性

第115页：吸收过程的立体选择性

• 1.吸收过程－主动转运过程存在立体选择性，对映体在吸收特性上存在显著差异：抗肿瘤药物甲胺喋呤在小肠对L-甲胺喋呤的吸收为主动转运过程，而对D-甲胺喋呤却是被打扩散过程。2.分布过程－对映体药物与蛋白的结合存在立体选择性：苯巴比妥的对映体在血中游离浓度的比率（S-对映体：R－对映体）为26.5：36.6。

第116页：代谢与排泄过程的立体选择性

• 3.代谢与排泄过程－对映体药物II相代谢产物和肾清除存在立体选择性－如沙丁胺醇II相反应为磺酸结合代谢，有活性的（－）－沙丁胺醇与无药理活性的（＋）－沙丁胺醇在体内的清除率相差11倍之多；老年病人体内酮洛芬葡萄糖醛酸结合物中R－异构体的排泄优于S－异构体

第117页：（二）对映体药物监测的测定方法

（二）对映体药物监测的测定方法1. HPLC－化学键合手性固定相，流动相中含手性复合试剂、手性试剂衍生化，目前应用最广，技术也最成熟2.放射免疫测定法－采用化学立体选择性的抗血清和高度光学纯的放射性配体组成试剂盒3.毛细管电泳（HPCE）－发展中的新技术，目前已有用该法研究氯胺酮对映体血药浓度测定的报道。

第118页：五、内源性活性化合物的测定

• 五、内源性活性化合物的测定内源性活性化合物往往参与机体重要的生理活动，其浓度的异常变化也与某些疾病的发病机理密切相关－为疾病的诊断和治疗提供依据。叶酸、B12－贫血血清多胺－II型糖尿病5－羟多胺－抑郁症

第119页：内源性活性化合物的测定方法

• 1.色谱法－特异性强、准确度高、具有分离和定量双重功能2. LC-MS、GC-MS联用－特异性强、灵敏度高3.免疫分析法－特异性强、灵敏度高、简便快速，适宜批量自动化检测

第120页：本章小结

本章小结掌握与本学科相关的基础理论知识1.药物的体内药动学过程（吸收、分布、代谢、排泄）及其影响因素，代谢的反应类型2.药物在体内的不同形式（游离型、结合型、代谢物）与药效的关系3.血药浓度测定的临床意义及测定的种类（游离型、游离型和结合型药物总浓度、活性代谢物、对映体药物、内源性物质）4.与血药浓度相关的药动学参数5.治疗药物监测