10 第九章 代谢的调节与控制.ppt

第1页：第九章 代谢的调节与控制

第九章代谢的调节与控制

第2页：第一节 概述ν微生物

第一节概述ν微生物：细胞调节ν高等动物和人类：细胞调节、激素调节、神经调节

第3页：细胞调节

• 细胞调节的三种调节机制ν以膜结构和膜功能为基础的细胞结构效应；
• 以代谢途径和酶分子结构为基础的酶活调节：酶的激活和反馈抑制；
• 以酶的合成系统为基础的酶量调节：（1）底物对酶合成系统的诱导作用；
• （2）产物对酶合成系统的阻遏作用；

第4页：细胞调节

细胞调节的三种调节机制ν酶的变构激活:代谢物作用于本来无活性或低活性状态的酶分子发生结构改变，成为有活性或高活性状态的酶分子；•反馈抑制：终产物在细胞内积累，浓度达到一定水平时，会反作用于代谢途径的限速酶，使酶分子结构改变，活性降低，从而简慢代谢速度；

第5页：糖代谢为蛋白质的合成

糖代谢为蛋白质的合成提供碳源和能源：如糖分解过程中可产生丙酮酸，丙酮酸经TCA循环产生α—酮戊二酸和草酰乙酸，它们均可经加氨基或氨基移换作用形成相应的氨基酸。另外，糖分解过程中产生的能量可供氨基酸和蛋白质的合成之用。蛋白质分解产生的氨基酸，在体内可以转变为糖。如：多数氨基酸在脱氨后转变为丙酮酸，经糖原异生作用可生成糖，这类氨基酸称为生糖氨基酸。糖代谢与蛋白质代谢的关系

第6页：脂类分解过程中产生较多的能量

脂类分解过程中产生较多的能量，可作为体内贮藏能量的物质。脂类与蛋白质之间可以相互转化：脂类分子中的甘油→丙酮酸脂肪酸草酰乙酸α—酮戊二酸氨基酸蛋白质脂类代谢与蛋白质代谢的关系乙酰辅酶Aβ—氧化TCA循环草酰乙酸α—酮戊二酸苹果酸氨基酸琥珀酸乙醛酸循环甘油生酮氨基酸生糖氨基酸乙酰乙酸脂肪酸丙酮酸乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶A脂肪

第7页：糖与脂类物质也能相互转变

糖与脂类物质也能相互转变：糖磷酸二羟丙酮丙酮酸甘油乙酰辅酶A脂肪酸脂类甘油α—甘油磷酸磷酸二羟丙酮糖脂肪酸乙酰辅酶A琥珀酸草酰乙酸丙酮酸β—氧化乙醛酸循环TCACO2+H2O糖尿病：脂肪酮体（乙酰乙酸、丙酮、β-羟丁酸）在血液中产生酸中毒或到达肌肉中提供能源在饥饿时也产生与糖尿病类似的情况糖代谢与脂类代谢的关系

第8页：核酸核苷酸

核酸核苷酸ATPUTPCTPGTP能量和磷酸基团的供应单糖的转变和多糖的合成参与卵磷脂的合成给蛋白质合成提供能量AMP辅酶、组氨酸等Gly、Asp、Gln嘌呤、嘧啶蛋白酶核苷酸、核酸的合成蛋白因子核苷酸、核酸的合成核酸代谢与糖、脂肪及蛋白质代谢的关系：

第9页：第二节 酶活性的调节

第二节酶活性的调节ν酶的变构调节ν酶原激活ν酶的共价修饰和级联系统ν反馈与前馈作用ν能荷的调节底物水平的调节酶水平的调节辅助因子的调节酶活性的调节酶含量的调节酶的定位调节产物调节A BEX

第10页：酶原激活

• 一、酶原激活1.酶原：酶的无活性前体。
• 2.酶原激活（不可逆的共价修饰）：某些酶先以无活性的酶原形式合成或分泌，然后在到达作用部位时由其它酶作用，使其失去部分肽段从而形成或暴露活性中心、形成有活性酶分子的过程。
• 3.酶原激活的实例4.酶原激活的生理意义

第11页：胰凝乳蛋白酶原

胰凝乳蛋白酶原的激活胰凝乳蛋白酶原胰蛋白酶（245AA残基）A 链+ B 链（1-15）（16-245）C 链+ D 链+ E 链（1-13）（16-146 ）（149-245）胰凝乳蛋白酶π-胰凝乳蛋白酶Ser14-Arg15Thr147-Asn148水解芳香族AA羧基形成的肽键

第12页：胰凝乳蛋白酶原（续）

Chymotrypsinogen5对二硫键Chymotrypsin5对二硫键

第13页：胰蛋白酶原

胰蛋白酶原的激活及其功能胰蛋白酶原六肽肠激酶胰蛋白酶胰凝乳蛋白酶原胰凝乳蛋白酶弹性蛋白酶原弹性蛋白酶羧肽酶原羧肽酶水解Arg Lys羧基形成的肽键

第14页：胰蛋白酶原（续）

trypsinogentrypsin

第15页：酶原激活

一、酶原激活1.酶原2.酶原激活（不可逆的共价修饰）3.酶原激活的实例4.酶原激活的生理意义

第16页：酶的共价修饰和级联系统

• 二、酶的共价修饰和级联系统1. 共价修饰（covalent modification）：指在专一性酶的催化下，某些小分子基团共价地结合到被修饰的酶分子上，使被修饰酶的活性发生改变，从而调节酶活性。
• （1）共价修饰调节酶：即通过共价修饰调节活性的酶叫共价修饰调节酶。
• （2）共价修饰的类型：磷酸化/去磷酸化（主要存在于高等动、植物细胞中）腺苷酰化/去腺苷酰化；（主要存在细菌中）乙酰化/去乙酰化；尿苷酰化/去尿苷酰化；甲基化/去甲基化；S-S/SH蛋白质的化学修饰：是指在较温和的条件下，以可控制的方式使蛋白质与某种试剂（称化学修饰剂）起特异反应，以引起蛋白质中个别氨基酸侧链或功能团发生共价化学改变。

第17页：糖原磷酸化

糖原磷酸化酶和糖原合成酶活性的调节糖原的合成糖原合成酶a(脱磷酸化，有活性)糖原磷酸化酶b(脱磷酸化，无活性)ATP ADPPi H2O糖原合成酶b（磷酸化，无活性)糖原磷酸化酶a（磷酸化，有活性）ATP ADPPi H2O糖原的分解

第18页：糖原磷酸化（续）

2.级联系统（cascade system）：连锁代谢反应中一个酶被激活后，连续地发生其它酶被激活，导致原始信号的放大。这样的连锁代谢反应系统叫级联系统。实例：肾上腺素作用于膜受体，引起效应器活化，进而引发一系列的胞内连锁反应。P430依赖于cAMP的蛋白激酶叫蛋白激酶A—protein kinase A（PKA）

第19页：蛋白质的合成是一个高耗能过程

•蛋白质的合成是一个高耗能过程AA活化2个高能磷酸键（ATP）肽链起始1个（70S复合物形成，GTP）进位1个（GTP）移位1个（GTP）第一个氨基酸掺入需消耗3个高能磷酸键（活化2+起始1 ），以后每掺入一个AA需要消耗4个（活化2 +进位1个+移位1个）高能磷酸键。肽链合成的方向从N→C。第一个肽键的形成需要消耗5个ATP（GTP），或7个高能磷酸键，而其它肽键的形成需要消耗3个ATP或4个高能磷酸键。

第20页：肾上腺素的级联放大作用

肾上腺素的级联放大作用（介绍级联反应的意义）（1）使信号（激素信号）放大:（肾上腺素浓度10-8-10-10 mol/L，可引起强烈的胞内效应——产生葡萄糖5mmol/L）（2）提供了更多的调控位点，使代谢过程能对细胞内外多种因素的变动作出调整（3）使关键的调节酶能够更灵敏和更灵活地控制代谢反应，在不同情况下对各种代谢物和终产物有不同的应答反应。肾上腺素-cAMP的信号转导途径受体G蛋白（一类GTP结合蛋白）

第21页：肾上腺素主要是调节糖代谢

肾上腺素主要是调节糖代谢, 它能够促进肝糖原和肌糖原的分解，增加血糖和血中的乳酸含量。（和胰岛素的作用不同）依赖于cAMP的蛋白激酶称为蛋白激酶A（protein kinase A,PKA）

第22页：肾上腺素主要是调节糖代谢（续）

三、反馈与前馈作用S0 S1 SnE0E1En-1前馈+或-反馈+或-正作用：凡反应物能使代谢过程速度加快者称为正作用。负作用：凡反应物能使代谢过程速度变慢者称为负作用。

第23页：前馈作用

1.前馈作用(feedforward)：在代谢途径中前面的底物对其后某一催化反应的调节酶有作用。(1)前馈激活（feedforward activation）G 6--G 6--F 1.6-二-F PEP 丙酮酸(2)前馈抑制(feedforward inhibition)乙酰CoA + CO2+H2O + ATP 丙二酸单酰CoA + ADP+PiPP丙酮酸激酶P前馈激活乙酰CoA羧化酶前馈抑制

第24页：反馈作用

2.反馈作用（feedback）代谢产物对前面的某一酶有作用(1）反馈激活（feedback activation）(2) 反馈抑制（feedback inhibition）A 一价或单价反馈抑制（monovalent feedback inhibition ）A B C D PE1E2E3E4反馈抑制

第25页：反馈作用（续）

B 二价或多价反馈抑制（divalent or multivalent feedback inhibition）B1 同工酶调节A B C DE1E1’E2E3XY在Lys Met Ile合成时的反馈抑制

第26页：反馈作用（续）

B2 顺序反馈抑制A B C DE1E4E5XY存在芳香族氨基酸合成的过程中

第27页：反馈作用（续）

B3 协同反馈抑制A B C DE4E5E1XY存在于Lys Thr的合成中

第28页：B4 累积反馈抑制

B4 累积反馈抑制A BEDEF谷氨酰胺合成酶受到各种终产物的累积反馈抑制

第29页：B4 累积反馈抑制（续）

四、能荷的调节能荷=ATP + 0.5ADPATP+ADP+AMP高能荷时，抑制分解代谢过程，降低ATP的合成速度；低能荷时，促进分解代谢过程，提高ATP的合成速度。例子EMP：磷酸果糖激酶丙酮酸激酶TCA：柠檬酸合成酶异柠檬酸脱氢酶α-酮戊二酸脱氢酶氧化磷酸化过程：

第30页：第三节 酶含量的调节

第三节酶含量的调节（基因表达的调节）A BEX底物水平的调节酶水平的调节酶活性的调节酶含量的调节酶的定位调节辅助因子的调节生长发育的不同时期外界环境变化酶合成与分解速度的变化（基因表达调控）产物调节

第31页：原核生物基因表达的调节

• 一、原核生物基因表达的调节（转录水平）本世纪三十年代，H.Karstrom在对糖代谢过程中的某些酶的合成进行研究时提出：诱导酶与组成酶酶合成诱导的现象—Jacob and Monod的工作：已知分解利用乳糖的酶有：β-半乳糖苷酶；β-半乳糖苷透过酶；硫代半乳糖苷转乙酰酶。实验：1.大肠杆菌生长在葡萄糖培养基上时，细胞内无上述三种酶合成；
• 2.大肠杆菌生长在唯一碳源乳糖培养基上时，细胞内有上述三种酶合成；当换成葡萄糖培养基时，三种酶基本消失；
• 3.表明菌体生物合成的经济原则：需要时才合成。某些代谢物可以诱导某些酶的合成，是通过促进为该酶编码的基因的表达而进行的，这种现象叫做酶合成的诱导。能诱导酶合成的物质叫诱导物。被诱导合成的酶叫诱导酶。

第32页：原核生物基因表达的调节（续）

• 酶合成阻遏的现象—Jacob and Monod的工作：实验：1.大肠杆菌生长在无机盐和葡萄糖的培养基上时，检测到细胞内有色氨酸合成酶的存在；
• 2.在上述培养基中加入色氨酸，检测发现细胞内色氨酸合成酶的活性降低，直至消失。
• 3.表明色氨酸的存在阻止了色氨酸合成酶的合成，体现了菌生长的经济原则：不需要就不合成。酶合成的阻遏：某些代谢物可以阻止某些酶的合成，是通过阻止为该酶编码的基因的表达而进行的，这种现象叫做酶合成的阻遏。能阻遏酶合成的物质叫辅阻遏物。被辅阻遏物作用而停止合成的酶叫阻遏酶。

第33页：酶合成的诱导与阻遏的操纵子模型

2.酶合成的诱导与阻遏的操纵子模型（1）酶的诱导调节基因操纵基因结构基因阻遏蛋白阻遏蛋白阻挡操纵基因，结构基因不表达。调节基因操纵基因结构基因阻遏蛋白诱导物mRNA酶蛋白诱导物与阻遏蛋白结合，使阻遏蛋白不能阻挡操纵基因，结构基因表达。（一）Jacob and Monod的操纵子模型（1961）1.操纵子：是基因表达的协调单位，由启动子、操纵基因及其所控制的一组功能上相关的结构基因所组成。操纵基因受调节基因产物的控制。

第34页：酶的阻遏调节

（2）酶的阻遏调节基因操纵基因结构基因mRNA酶蛋白阻遏蛋白不能与操纵基因结合，结构基因表达调节基因操纵基因结构基因辅阻遏物代谢产物与阻遏蛋白结合，使之构象发生变化与操纵基因结合，结构基因不能表达

第35页：酶的阻遏调节（续）

（二）Jacob and Monod的乳糖操纵子（大肠杆菌的乳糖操纵子是第一个被发现的操纵子）实验：细菌在含有葡萄糖和乳糖的培养基上生长，优先利用葡萄糖。待葡萄糖耗尽时，在乳糖的诱导下，作用于乳糖的酶才产生，细菌开始利用乳糖。研究表明，上述现象由于葡萄糖降解物引起的，称为降解物阻遏。进一步研究发现，此调节基因的产物是环腺苷酸受体蛋白——亦称降解物基因活化蛋白（CAP）

第36页：细菌乳糖操纵子的作用机制

细菌乳糖操纵子的作用机制(降解物阻遏)调节基因启动子操纵基因lacZlacYlacACAPcAMPCAP-cAMP复合物mRNA当葡萄糖作唯一碳源时，葡萄糖的降解物对腺苷酸环化酶有抑制作用，则cAMP的浓度降低，CAP-cAMP复合物减少，不能与启动子结合，故转录不得进行。+β-半乳糖苷酶β-半乳糖苷透过酶β-半乳糖苷乙酰基转移酶酶过去称葡萄糖效应

第37页：受到降解物阻遏的酶类还包括代谢

•受到降解物阻遏的酶类还包括代谢半乳糖、阿拉伯糖、麦芽糖等的操纵子。受一种调节蛋白控制的几个操纵子构成的调节系统称为调节子。CAP与cAMP构成的复合物对各种不同糖分解代谢的调节即属于一种调节子。

第38页：色氨酸操纵子

（三）色氨酸操纵子（酶的阻遏）——阻遏物和操纵基因的调节调节基因操纵基因结构基因mRNA酶蛋白阻遏蛋白不能与操纵基因结合，结构基因表达调节基因操纵基因结构基因辅阻遏物trp代谢产物与阻遏蛋白结合，使之构象发生变化与操纵基因结合，结构基因不能表达

第39页：终止和减弱转录

大肠杆菌色氨酸操纵子的调节机制-衰减子模型：衰减子：在转录水平上调节基因表达的衰减作用，用于终止和减弱转录，这种调节的作用部位叫衰减子——是一种位于结构基因上游前导区的终止子。

第40页：大肠杆菌色氨酸操纵子的调节

大肠杆菌色氨酸操纵子的调节机制-衰减子模型

第41页：大肠杆菌色氨酸操纵子衰减的可能机制

大肠杆菌色氨酸操纵子衰减的可能机制低浓度色氨酸高浓度色氨酸不能形成终止信号转录得以进行形成终止信号转录终止

第42页：衰减子模型

衰减子模型能够较好地说明某些氨基酸的生物合成的调节机制ν阻遏和衰减机制虽然都是在转录水平上进行调节，但是它们的作用机制完全不同。•阻遏控制转录的起始，而衰减控制转录起始后是否能继续下去。

第43页：生长速度的调节

• （四）生长速度的调节（五）基因表达的时序控制（六）翻译水平的调节翻译水平的调节的类型：不同mRNA翻译能力的差异；翻译阻遏作用；反义RNA的作用。
• 1. 翻译阻遏（trans-lational repression）当有过量核糖体蛋白质存在时，可引起它自身以及有关蛋白质合成的阻遏。这种在翻译水平上的阻遏作用叫翻译阻遏。
• 2.反义RNA（意义）反义RNA指具有互补序列的RNA。亦称为干扰m RNA的互补RNA。（调节基因表达；抑制有害基因的表达）

第44页：真核生物基因表达的调节

二、真核生物基因表达的调节（1）转录前水平的调节（2）转录活性的调节（3）转录后水平的调节（4）翻译水平的调节（5）翻译后水平的调节