第1页：第十三章 细胞衰老与凋亡
第十三章 细胞衰老与凋亡
本页为第十三章 细胞衰老与凋亡的章节封面，标示本章主题与内容安排。
第2页：第一节 细胞的衰老
第一节 细胞的衰老
- 又称老化，指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。
- 衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。
第3页：1.更新组织
1.更新组织
第4页：二、细胞衰老的特征
二、细胞衰老的特征
第5页：（二）分子水平的变化
（二）分子水平的变化
- 1.DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。
- 2.RNA：含量降低。
- 3.蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。
- 4.酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。
- 5.脂类：不饱和脂肪酸被氧化。
第6页：（一）差错学派
（一）差错学派
- 1、代谢废物积累
- 如：脂褐质
- 3、自由基攻击
- 导致DNA、蛋白质变异，正常细胞内存在清除自由基的防御系统：–酶系统：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)；–非酶系统：维生素E，醌类等电子受体。三、细胞衰老的分子机理
第7页：1、细胞有限分裂学说
1、细胞有限分裂学说
- 2、重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。（二）遗传论学派
第8页：3、衰老基因学说
3、衰老基因学说
- 子女的寿命与双亲的寿命有关；
- 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命；
- 成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生命结束；
- 婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，12~18岁生命结束，
- 早衰症患者体内解旋酶发生突变。
- Caenrhabditiselegans的平均寿命仅3.5天，该虫age-1单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%。
第9页：Werner's syndrome
本页为课件原图，图注为「Werner's syndrome」，对应细胞的衰老部分的内容。
第10页：Hutchinson-Gilford…
本页为课件原图，图注为「Hutchinson-Gilford syndrome」，对应细胞的衰老部分的内容。
第11页：第二节 细胞凋亡
第二节 细胞凋亡
- 死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。
第12页：一、细胞死亡的方式
一、细胞死亡的方式
- （一）、细胞坏死
- 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。
- 早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。
- 继而溶酶体破裂,细胞内容物流出,引起炎症。
第13页：细胞死亡的方式（续）
- （二）、细胞凋亡cell apoptosis
- Kerr（1972）最先提出，与细胞坏死的区别是：
- ①细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；
- ②凋亡小体内有结构完整的细胞器；
- ③不引起炎症；
- ④线粒体无变化，溶酶体活性不增加；
- ⑤内切酶活化，DNA有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状；
- ⑥凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。
第14页：
第15页：胸腺细胞正常凋亡
胸腺细胞正常凋亡
第16页：胸腺细胞正常凋亡
胸腺细胞正常凋亡
第17页：胸腺细胞正常凋亡（续）
- 细胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）是一种基因指导的细胞自我消亡方式。
- PCD和细胞凋亡的区别在以下方面：
- PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念。
- PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。
- PCD存在于胚胎发育过程中。（三）、细胞程序性死亡
第18页：胸腺细胞正常凋亡（续2）
- 线虫Caenorhabditiselegans是研究个体发育和细胞程序性死亡的理想材料（生命周期短，细胞数量少）。
- 线虫神经系统由302个细胞组成。这些细胞来自于407个前体细胞。也就是说105个细胞发生了程序性死亡。
- 控制线虫细胞凋亡的基因主要有3个Ced-3、Ced-4和Ced-9
- Ced-3和Ced-4的作用是诱发凋亡；
- Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。
第19页：胸腺细胞正常凋亡（续3）
- 2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。Sydney BrennerH. Robert HorvitzJohn E. Sulston
第20页：（一）细胞凋亡相关基因
（一）细胞凋亡相关基因
- 与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基都参于对细胞凋亡的凋控。其中研究较多的有bcl-2c-myc、p53、Ice、Fas/APO-1等。
- 1、myc
- c-myc对增殖和凋亡的调节是一样的。当生长因子存在，bcl-2基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。
第21页：细胞凋亡相关基因（续）
- 2、bcl-2
- 细胞凋亡抑制基因，名称来源于B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。
- bcl-2能够编码bcl-2α（26KD）和bcl-2β（22KD）两种蛋白质，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。
- bcl-2的功能相当于线虫中的ced9。
第22页：细胞凋亡相关基因（续2）
- 3、fas
- fas又称作APO-1，属TNF受体和NGF受体家族。
- 1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。
- fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白。
- Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合导致靶细胞走向凋亡。
第23页：细胞凋亡相关基因（续3）
- 4、ICE蛋白酶家族
- ICE蛋白酶参与Fas诱导的细胞凋亡，与线虫细胞凋亡基因ced-3同源。
- ICE又称为Caspase，能选择性降解蛋白质。
- ced-4在哺乳动物中的同源体为Apaf-1(apoptoticproteaseactivatingfactor-1)，能激活Caspase3，这一过程需要细胞色素c(Apaf-2)和Apaf-3的参与。
第24页：细胞凋亡相关基因（续4）
- （二）、Fas诱导的细胞凋亡
- Fas与配体（如TNF）结合发生三聚化，使胞内的DD区（Deathdomain）与接头蛋白FADD的DD区结合。
- FADDN端通过DED区（deatheffectordomain）与Caspase-8前体蛋白和CAP3结合，激活Caspase-8。
第25页：细胞凋亡相关基因（续5）
- Caspase-8自剪切活化，激活Caspase-3，Caspase-7
- Caspase-3激活Caspase-6。
- Caspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。
- Caspase还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降解DNA。
- CAD为caspase-activatedDnase，存在于胞质中。
第26页：细胞凋亡相关基因（续6）
- 线粒体在CD95诱导的凋亡中的作用：
- Caspase引起线粒体PT（Permeabilitytransition）孔打开，导致线粒体的跨膜电位下降；
- 细胞色素C被释放到胞质中、激活Caspase-9，后者再激活Caspase-3。
- Bcl-2，Bcl-xl均作用于线粒体。
