第1页：第十二章 细胞分化
第十二章 细胞分化
本页为第十二章 细胞分化的章节封面，标示本章主题与内容安排。
第2页：第一节 细胞分化
第一节 细胞分化
- 细胞后代在形态、结构和功能上发生差异的过程。
- 每个人的一生中都在进行着细胞分化。
- 细胞分裂的不对称性和细胞间的相互作用是细胞分化的两个基本机制。
第3页：一、细胞全能性
一、细胞全能性
- 全能性：一个细胞可分化为机体的所有细胞，如受精卵、植物细胞。
- 成熟动物细胞不具备全能性。
- 60年代的爪蟾和80年代小鼠的核移殖，90年代末多利羊的诞生都证明了分化细胞具有完整的DNA。
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第6页：（一）细胞分裂的不对称性
（一）细胞分裂的不对称性
- 卵细胞具有极性，细胞核靠近北极。
- 北极或动物极：极体释放的部位；
- 南极或植物极：相对北极而言，母体物质主要储存在于植物极。二、细胞分化的机理
第7页：细胞分裂的不对称性（续）
- 动物卵细胞中贮存有大量mRNA，呈非均匀分布；
- 用转录抑制剂放线菌素D处理海胆受精卵，胚胎发育仍能进行至囊胚期
- 用蛋白质翻译抑制剂嘌呤霉素处理受精卵，受精卵停止发育。
- 卵裂后的细胞质的特性决定了子细胞核的分化命运。
- 昆虫以表面卵裂的方式形成胚层细胞的。迁入卵的后端极质部的细胞发育为原始生殖细胞，用紫外线照射这一区域，破坏极质，卵将发育为无生殖细胞的不育个体。
第8页：1、胚胎诱导
1、胚胎诱导
- 诱导者(inductor)：对其它细胞起诱导作用的细胞：
- 脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管；
- 视胞可诱导其外面的外胚层形成晶体，而晶体又可诱导外胚层形成角膜。（二）细胞间的相互作用
第9页：2、分化抑制
2、分化抑制
- 3、细胞数量效应
- 小鼠胚胎胰腺原基在体外进行组织培养时，可发育成具有功能的胰腺组织，但如果把胰原基切成8小块分别培养，则都不能形成胰腺组织，如果再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。
第10页：4、细胞外基质的影响
4、细胞外基质的影响
第11页：1、染色体结构的变化
1、染色体结构的变化
- 1）基因删除：原生动物、昆虫、甲壳动物。
- 2）基因扩增：果蝇多线染色体。
- 3）基因重排：免疫球蛋白基因（106~108种抗体）。
- 4）DNA的甲基化与异染色质化：胞嘧啶的甲基化使基因失活。（三）细胞核与细胞分化
第12页：2、基因与细胞分化
2、基因与细胞分化
- 无论是母体mRNA的作用还是细胞间的相互作用，其结果是启动特定基因的表达。
- 根据对果蝇、家蚕等实验动物的研究表明：
- 卵受精后，首先表达的是母体基因；母体基因的产物是转录因子，沿胚的前后轴形成一个浓度梯度，决定了胚的前后位置和头尾区域；控制其它基因的表达：
- 母体基因→间隙基因→成对基因→体节极性基因→同源异形基因（homeoticgene，Hox）
第13页：基因示意图
基因示意图。本页为课件原图，图注为「Gene and Development」，对应细胞分化部分的内容。
第14页：HOX…
本页为课件原图，图注为「HOX mutantAntenna—leg」，对应细胞分化部分的内容。
第15页：Bithorax mutant
本页为课件原图，图注为「Bithorax mutant」，对应细胞分化部分的内容。
第16页：三、成体中的细胞分化
三、成体中的细胞分化
- ①已存在的细胞功能由弱、强、减退到丧失。经历了新生→成熟→衰老→死亡的过程。
- ②已有的分化细胞通过分裂产生两个功能相同的细胞，如血管内皮细胞。
- ③干细胞的分裂与分化，如多能造血干细胞。
第17页：四、再生
四、再生
- 指生物的器官损伤后，剩余的部分长出与原来形态功能相同的结构的现象，广义来看再生是生命的普遍现象，从分子、细胞到组织器官都具有再生现象。
- 1.生理性再生：即细胞更新，如人的红细胞。
- 2.修复性再生：壁虎的尾、蝾螈的断肢、螃蟹的肢。
- 3.无性繁殖
第18页：再生（续）
- 肿瘤（tumor）在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生。
- 良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。
- 恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、具有迁移性。
- 据2001年卫生事业发展情况统计公报，恶性肿瘤为城市地区居民死因第一位。
- 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。
第19页：第二节 癌细胞的主要特征
第二节 癌细胞的主要特征
第20页：一、癌细胞的形态特征
一、癌细胞的形态特征
- 核质比显著高于正常细胞，可达1:1；
- 出现巨核、双核或多核。染色体呈aneuploidy；
- 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生；
- 细胞骨架紊乱；
- 细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体（tumor associated antigen）。
第21页：二、生理特征
二、生理特征
- 细胞周期失控
- 具有迁移性
- 接触抑制丧失
- 定着依赖性丧失
- 去分化现象
- 对生长因子需要量降低
- 代谢旺盛
- 线粒体功能障碍
- 可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。
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第23页：转移示意图
转移示意图。本页为课件原图，图注为「Metastasis.」，对应癌细胞的主要特征部分的内容。
第24页：第三节 肿瘤形成的内因
第三节 肿瘤形成的内因
第25页：肿瘤形成的内因（续）
- 是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。
- 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
- 原癌基因的产物主要包括：
- ①生长因子，如sis；
- ②生长因子受体，如fms、erbB；
- ③信号转导组分，如src、ras、raf；
- ④细胞周期蛋白，如cyclin D；
- ⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2；
- ⑥转录因子，如myc、fos、jun。一、原癌基因(oncogene)
第26页：6.转录因子
6.转录因子
- 原癌基因产物：1.生长因子2.生长因子受体3.信号转导组分4.细胞周期蛋白5.细胞凋亡调节蛋白
第27页：转录因子（续）
- 补充
- 1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rous’s sarcoma virus, RSV，获诺贝尔奖。
- 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。
- 1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。
- c-onc：正常细胞中的癌基因；存在内含子。
- v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。
第28页：原癌基因的类型
原癌基因的类型
第29页：二、抑癌基因
二、抑癌基因
- 抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。
- 抑癌基因的突变是隐性的。
- 抑癌基因的产物主要包括：
- ①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子：如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21；④rasGTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN；⑦细胞粘附分子：如DCC。
第30页：抑癌基因的类型
抑癌基因的类型
第31页：转录E2F结合示意图
转录E2F结合示意图。本页为课件原图，图注为「Rb bind with E2F transcription factor」，对应肿瘤形成的内因部分的内容。
第32页：基因示意图
基因示意图。本页为课件原图，图注为「RB gene」，对应肿瘤形成的内因部分的内容。
第33页：基因p53示意图
基因p53示意图。本页为课件原图，图注为「p53 gene」，对应肿瘤形成的内因部分的内容。
第34页：三、原癌基因的激活
三、原癌基因的激活
- 1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。
- 2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增8~32倍。
- 三、原癌基因的激活
第35页：原癌基因的激活（续）
- 3、DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。
- 染色体易位与脆性位点有关。
- 4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。
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第38页：第三节 肿瘤形成的外因
第三节 肿瘤形成的外因
- 根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类
- 根据它们在致癌过程中的作用，可分为；
- 启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。
- 促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。
- 完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。
第39页：一、化学致癌物
一、化学致癌物
- ①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；
- ②多环芳香烃类，如苯并芘。
- ③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；
- ④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；
- ⑤氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；
- ⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；
- ⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。
- ⑧元素，如铬、镍、砷。
第40页：化学致癌物的作用机理
化学致癌物的作用机理
- 化学致癌物的作用机理：
- 可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。
- 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。
第41页：二、生物性致癌因素
二、生物性致癌因素
- （一）、肿瘤病毒
- ①逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒；
- ②乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。
- ③人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。
- ④Epstein－Bars病毒（EBV）；与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。
- 后三类都是DNA病毒。
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第43页：生物性致癌因素（续）
- 目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。
- 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。
- 黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。（二）、霉菌
第44页：三、物理因素
三、物理因素
- （一）、电离辐射
- 辐射致癌的机制：①染色体或基因的突变；②基因表达改变；③激活潜伏的致癌病毒。
- （二）、紫外线
- 可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。
