05 第五章 物质的跨模运输与信号传递.ppt

第1页：第五章 物质的跨膜运输与信号传递

第五章 物质的跨膜运输与信号传递

本页为第五章 物质的跨膜运输与信号传递的章节封面，标示本章主题与内容安排。

第2页：五、胞内膜泡运输

五、胞内膜泡运输

• 物质的跨膜运输部分
• 第一节、被动运输
• 一、简单扩散
• 二、协助扩散
• 第二节主动运输
• 一、钠钾泵
• 二、钙离子泵
• 三、质子泵四、ABC 转运器五、协同运输第三节、膜泡运输的基本概念一、吞噬作用二、胞饮作用三、外排作用四、穿胞运输

第3页：胞内膜泡运输（续）

• 据估计细胞膜上与物质转运有关的蛋白占核基因编码蛋白的15~30%，细胞用在物质转运方面的能量达细胞总消耗能量的2/3。
• 细胞膜上存在两类主要的转运蛋白，即：载体蛋白（carrierprotein）和通道蛋白（channelprotein）。
  • 载体蛋白又称做载体（carrier）、通透酶（permease）和转运器（transporter），有的需要能量驱动，如：各类APT驱动的离子泵；有的则不需要能量，如：缬氨酶素。
  • 通道蛋白能形成亲水的通道，允许特定的溶质通过，所有通道蛋白均以自由扩散的方式运输溶质。

第4页：膜蛋白质转运过程示意图

膜蛋白质转运过程示意图。本页为课件原图，图注为「Membrane Transport Proteins」，对应物质的跨膜运输与信号传递部分的内容。

第5页：第一节 被动运输

第一节 被动运输

第6页：一、简单扩散

一、简单扩散

• 也叫自由扩散（freediffusion）特点：
  • ①沿浓度梯度（或电化学梯度）扩散；
  • ②不需要提供能量；
  • ③没有膜蛋白的协助。
• 某种物质对膜的通透性（P）可以根据它在油和水中的分配系数（K）及其扩散系数（D）来计算：
• P=KD/t
• t为膜的厚度。

第7页：

第8页：人工膜对各类物质的通透率

人工膜对各类物质的通透率

• 人工膜对各类物质的通透率：
• 脂溶性越高通透性越大，水溶性越高通透性越小；
• 非极性分子比极性容易透过，极性不带电荷小分子，如H2O、O2等可以透过人工脂双层，但速度较慢；
• 小分子比大分子容易透过；分子量略大一点的葡萄糖、蔗糖则很难透过；
• 人工膜对带电荷的物质，如各类离子是高度不通透的。

第9页：二、协助扩散

二、协助扩散

• 也称促进扩散（facilitated diffusion）。
• 特点：①比自由扩散转运速率高；②运输速率同物质浓度成非线性关系；③特异性；饱和性。
• 载体：离子载体和通道蛋白两种类型。

第10页：（一）离子载体

（一）离子载体

• 是疏水性的小分子，可溶于双脂层，多为微生物合成，是微生物防御或与其它物种竞争的武器。
• 分为两类：
  • 可动离子载体（mobileioncarrier）：如缬氨霉素（valinomycin）是一种由三个重复部分构成的环形分子，能顺浓度梯度转运K+。DNP和FCCP可转运H+。
  • 通道离子载体（channelformer）：如短杆菌肽A（granmicidin），是由15个疏水氨基酸构成的短肽，2分子形成一个跨膜通道，有选择的使单价阳离子如H+、Na+、K+按化学梯度通过膜。

第11页：缬氨霉素示意图

缬氨霉素示意图。本页为课件原图，图注为「Valinomycin」，对应被动运输部分的内容。

第12页：短杆菌肽示意图

短杆菌肽示意图。本页为课件原图，图注为「Gramicidin Aan antibiotic that acts as an ion pore.」，对应被动运输部分的内容。

第13页：（二）通道蛋白

（二）通道蛋白

• 是跨膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过，故又称离子通道。
• 有些通道蛋白长期开放，如钾泄漏通道；
• 有些通道蛋白平时处于关闭状态，仅在特定刺激下才打开，又称为门通道（gated channel）。主要有4类：电位门通道、配体门通道、环核苷酸门通道、机械门通道。

第14页：离子通道示意图

离子通道示意图。本页为课件原图，图注为「Ion Channels----or----」，对应被动运输部分的内容。

第15页：1、配体门通道

1、配体门通道

• 特点：受体与细胞外的配体结合，引起门通道蛋白发生构象变化，“门”打开。又称离子通道型受体。
• 可分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺受体，和阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸受体。
• Ach受体是由4种不同的亚单位组成的5聚体蛋白质，形成一个结构为α2βγδ的梅花状通道样结构，其中的两个α亚单位是同两分子Ach相结合的部位。

第16页：乙酰胆碱受体结构图

乙酰胆碱受体结构图。本页为课件原图，图注为「Nicotinic acetylcholine receptor」，对应被动运输部分的内容。

第17页：乙酰胆碱受体构象图

乙酰胆碱受体构象图。本页为课件原图，图注为「Three conformation of the acetylcholine receptor」，对应被动运输部分的内容。

第18页：2、电位门通道

2、电位门通道

• 特点：细胞内或细胞外特异离子浓度或电位发生变化时，致使其构象变化，“门”打开。
• K+电位门有四个亚单位，每个亚基有6个跨膜α螺旋(S1-S6) ，N和C端均位于胞质面。连接S5-S6段的发夹样β折叠(P区或H5区)，构成通道的内衬，大小可允许K+通过。
• K+通道具有三种状态：开启、关闭和失活。目前认为S4段是电压感受器。
• Na+、K+、Ca2+三种电压门通道结构相似，在进化上是由同一个远祖基因演化而来。

第19页：通道示意图

通道示意图。本页为课件原图，图注为「Voltage gated K+channel」，对应被动运输部分的内容。

第20页：通道示意图

通道示意图。本页为课件原图，图注为「K+channel4th subunit not shown」，对应被动运输部分的内容。

第21页：电位门通道（续）

• Ion-channel linked receptors in neurotransmission神经肌肉接点由Ach门控通道开放而出现终板电位时，可使肌细胞膜中的电位门Na+通道和K+通道相继激活，出现动作电位；引起肌质网Ca2+通道打开，Ca2+进入细胞质，引发肌肉收缩。

第22页：3、环核苷酸门通道

3、环核苷酸门通道

• CNG通道与电压门钾通道结构相似，也有6个跨膜片段。细胞内的C末端较长，上面有环核苷酸的结合位点。
• CNG通道分布于化学感受器和光感受器中，与膜外信号的转换有关。
  • 如气味分子与化学感受器中的G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。

第23页：4、机械门通道

4、机械门通道

• 感受摩擦力、压力、牵拉力、重力、剪切力等。细胞将机械刺激的信号转化为电化学信号，引起细胞反应的过程称为机械信号转导（mechanotransduction ）。
• 目前比较明确的有两类机械门通道，其一是牵拉活化或失活的离子通道，另一类是剪切力敏感的离子通道，前者几乎存在于所有的细胞膜（如：血管内皮细胞、心肌细胞、内耳毛细胞），后者仅发现于内皮细胞和心肌细胞。
• 牵拉敏感的离子通道的特点：对离子的无选择性、无方向性、非线性以及无潜伏期。为2价或1价的阳离子通道，有Na+、K+、Ca2+，以Ca2+为主。

第24页：5、水通道

5、水通道

• 水扩散通过人工膜的速率很低，人们推测膜上有水通道。
• 1991年Agre发现第一个水通道蛋白CHIP28 （28 KD ），他将CHIP28的mRNA注入非洲爪蟾的卵母细胞中，在低渗溶液中，卵母细胞迅速膨胀，5 分钟内破裂。细胞的这种吸水膨胀现象会被Hg2+抑制。
• 2003年Agre与离子通道的研究者MacKinnon同获诺贝尔化学奖。
• 目前在人类细胞中已发现的此类蛋白至少有11种，被命名为水通道蛋白（Aquaporin，AQP）。

第25页：水通道（续）

• 2003年，美国科学家彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农，分别因对细胞膜水通道，离子通道结构和机理研究而获诺贝尔化学奖。Peter AgreRoderick MacKinnon

第26页：第二节 主动运输

第二节 主动运输

• 主动运输的特点是：
  • ①逆浓度梯度（逆化学梯度）运输；
  • ②需要能量；
  • ③都有载体蛋白。
• 主动运输所需的能量来源主要有：
  • ①协同运输中的离子梯度动力；
  • ②ATP驱动的泵通过水解ATP获得能量；
  • ③光驱动的泵利用光能运输物质，见于细菌。

第27页：一、钠钾泵

一、钠钾泵

构成

由2个大亚基、2个小亚基组成的4聚体，实际上就是Na+-K+ATP酶，分布于动物细胞的质膜。

工作原理

–Na+-K+ATP酶通过磷酸化和去磷酸化过程发生构象的变化，导致与Na+、K+的亲和力发生变化。在膜内侧Na+与酶结合，激活ATP酶活性，使ATP分解，酶被磷酸化，构象发生变化，于是与Na+结合的部位转向膜外侧；这种磷酸化的酶对Na+的亲和力低，对K+的亲和力高，因而在膜外侧释放Na+、而与K+结合。K+与磷酸化酶结合后促使酶去磷酸化，酶的构象恢复原状，于是与K+结合的部位转向膜内侧，K+与酶的亲和力降低，使K+在膜内被释放，而又与Na+结合。其总的结果是每一循环消耗一个ATP；转运出三个Na+，转进两个K+。

第28页：泵ATP示意图

泵ATP示意图。本页为课件原图，图注为「Na+-K+ATP PUMP」，对应主动运输部分的内容。

第29页：泵ATP示意图

泵ATP示意图。本页为课件原图，图注为「Na+-K+ATP pump can catalyze the formation of ATP under laboratory condition」，对应主动运输部分的内容。

第30页：钠钾泵（续）

• 钠钾泵对离子的转运循环依赖自磷酸化过程（ATP上的一个磷酸基团转移到钠钾泵的一个天冬氨酸残基上，导致构象变化），所以这类离子泵叫做P-type。
• Na+-K+泵的作用：
• ①维持细胞的渗透性，保持细胞的体积；
• ②维持低Na+高K+的细胞内环境；
• ③维持细胞的静息电位。
• 地高辛、乌本苷等强心剂抑制其活性；Mg2+和少量膜脂有助提高于其活性。

第31页：二、钙离子泵

二、钙离子泵

作用

维持细胞内较低的钙离子浓度（细胞内钙离子浓度10-7M，细胞外10-3M）。

位置

质膜和内质网膜。

类型

–P型离子泵，其原理与钠钾泵相似，每分解一个ATP分子，泵出2个Ca2+。位于肌质网上的钙离子泵占肌质网膜蛋白质的90%。–钠钙交换器（Na+-Ca2+exchanger），属于反向协同运输体系，通过钠钙交换来转运钙离子。

第32页：胞质膜ATP酶模型图

胞质膜ATP酶模型图。本页为课件原图，图注为「Ca++ATPaseMaintains low cytosolic [Ca++]Present In Plasma and ER membranes Model for mode of action for Ca++ATPaseConformation change」，对应主动运输部分的内容。

第33页：三、质子泵

三、质子泵

1、P-type

利用ATP自磷酸化发生构象的改变来转移质子，如植物细胞膜上的H+泵、动物胃表皮细胞的H+-K+泵（分泌胃酸）。

2、V-type

存在于各类小泡(vacuole)膜上，由许多亚基构成，水解ATP产生能量，但不发生自磷酸化，位于溶酶体膜、内体、植物液泡膜上。

3、F-type

是由许多亚基构成的管状结构，利用质子动力势合成ATP，也叫ATP合酶，位于细菌质膜，线粒体内膜和叶绿体的类囊体膜上。

第34页：ATP示意图

ATP示意图。本页为课件原图，图注为「Four types of ATP-powered pumps」，对应主动运输部分的内容。

第35页：质子泵（续）

• 四、ABC 转运器
• ABC转运器（ABCtransporter）最早发现于细菌，属于一个庞大的蛋白家族，每个成员都有两个高度保守的ATP结合区（ATPbindingcassette），故名ABC转运器。
• 每一种ABC转运器只转运一种或一类底物，不同的转运器可转运离子、氨基酸、核苷酸、多糖、多肽、甚至蛋白质。ABC转运器还可催化脂双层的脂类在两层之间翻转，在膜的发生和功能维护上具有重要的意义。

第36页：质子泵（续2）

• Mammalian MDR1 protein第一个被发现的真核细胞的ABC转运器是多药抗性蛋白（multidrugresistanceprotein,MDR），约40%患者的癌细胞内该基因过度表达。ABC转运器还与病原体对药物的抗性有关。

第37页：五、协同运输

五、协同运输

• 是一类靠间接提供能量完成的主动运输方式。
• 物质跨膜运动所需要的能量来自膜两侧离子的电化学浓度梯度，而维持这种电化学势的是钠钾泵或质子泵。
  • 动物细胞中常常利用膜两侧Na+浓度梯度来驱动。
  • 植物细胞和细菌常利用H+浓度梯度来驱动。
• 根据物质运输方向与离子沿浓度梯度的转移方向，协同运输又可分为：同向协同（symport）与反向协同（antiport）。

第38页：1、同向协同

1、同向协同

• 物质运输方向与离子转移方向相同。如小肠细胞对葡萄糖的吸收伴随着Na+的进入。在某些细菌中，乳糖的吸收伴随着H+的进入。
• 2、反向协同（antiport）
• 物质跨膜运动的方向与离子转移的方向相反，如动物细胞常通过Na+/H+反向协同运输的方式来转运H+，以调节细胞内的PH值。还有一种机制是Na+驱动的Cl--HCO3-交换，即Na+与HCO3-的进入伴随着Cl-和H+的外流，如存在于红细胞膜上的带3蛋白。

第39页：协同运输示意图

协同运输示意图。本页为课件原图，图注为「Glucose is absorbed bysymport」，对应主动运输部分的内容。

第40页：第三节 膜泡运输的基本概念

第三节 膜泡运输的基本概念

• 真核细胞通过内吞作用（endocytosis）和外排作用（exocytosis）完成大分子与颗粒性物质的跨膜运输。在转运过程中，质膜内陷，形成包围细胞外物质的囊泡，因此又称膜泡运输。细胞的内吞和外排活动总称为吞排作用（cytosis）。

第41页：一、吞噬作用

一、吞噬作用

• 细胞内吞较大的固体颗粒物质，如细菌、细胞碎片等，称为吞噬作用。

第42页：二、胞饮作用

二、胞饮作用

• 二、胞饮作用

第43页：三、外排作用

三、外排作用

• 包含大分子物质的小囊泡从细胞内部移至细胞表面，与质膜融，将物质排出细胞之外。

第44页：四、穿胞运输

四、穿胞运输

• 在细胞的一侧形成胞饮小泡穿越细胞质，另一侧使小泡中的物质释放出去。如：
  • 肝细胞从血窦中吸收免疫球蛋白A（IgA），通过穿胞运输输送到胆微管；
  • 大鼠中，母鼠血液中的抗体经穿胞运输进入乳汁。
• 五、胞内膜泡运输
• 细胞内膜系统各个部分之间的物质传递也通过膜泡运输方式进行。如从内质网到高尔基体；高尔基体到溶酶体等。

第45页：信号通讯部分示意图

信号通讯部分示意图。本页为课件原图，图注为「信号通讯部分CELL COMMUNICATION」，对应膜泡运输的基本概念部分的内容。

第46页：第一节 基本概念

第一节 基本概念

• 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化。

第47页：转录基因分化过程图

转录基因分化过程图。本页为课件原图，图注为「Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responsesFUNCTIONS OF CELL COMMUNICATION」，对应基本概念部分的内容。

第48页：一、几个容易混淆的概念

一、几个容易混淆的概念

• 细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。
• 细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。
• 细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引起细胞反应的现象。
• 信号转导（signal transduction）：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。

第49页：二、细胞信号分子

二、细胞信号分子

• 种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。
• 特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。
• 脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。

第50页：细胞信号分子（续）

• 水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primarymessenger）。
• 第二信使（secondarymessenger）主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。
• 第二信使的作用：信号转换、信号放大。

第51页：三、受体

三、受体

• 能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。
• 受体的特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。
• 分为：细胞内受体（intracellularreceptor）、细胞表面受体（cellsurfacereceptor）。

第52页：受体（续）

• 细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。
  • 有时相同的信号可产生不同的效应，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。
  • 有时不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。

第53页：

第54页：四、蛋白激酶

四、蛋白激酶

• 是一类磷酸转移酶，能将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
• 作用：
  • 通过磷酸化调节蛋白质的活性；
  • 通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。

第55页：蛋白质激酶示意图

蛋白质激酶示意图。本页为课件原图，图注为「Protein kinases」，对应基本概念部分的内容。

第56页：五、胞间通信的主要类型

五、胞间通信的主要类型

• 三种主要方式：细胞间隙连接、膜表面分子接触通讯、化学通讯。
• （一）细胞间隙连接
• 两个相邻的细胞以连接子（connexon）相联系。连接子中央为直径1.5nm的亲水性孔道。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象（电紧张突触）。

第57页：connexon

本页为课件原图，图注为「connexon」，对应基本概念部分的内容。

第58页：（二）膜表面分子接触通讯

（二）膜表面分子接触通讯

• 即细胞识别（cellrecognition）。如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。

第59页：（三）化学通讯

（三）化学通讯

• 细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。

第60页：化学通讯（续）

• 内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度10-8-10-12M，②全身性，③长时效。
• 旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子（如表皮生长因子）；②气体信号分子（如：NO）。
• 突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。
• 自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。

第61页：

第62页：第二节 膜表面受体介导的信号转导

第二节 膜表面受体介导的信号转导

• 膜表面受体主要有三类：
  • ①离子通道型受体（ion-channel-linkedreceptor）；
  • ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptor）；
  • ③酶耦联的受体（enzyme-linkedreceptor）。
• 第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（kinasecascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。

第63页：受体结构图

受体结构图。本页为课件原图，图注为「Cell surface receptors」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第64页：一、离子通道型受体

一、离子通道型受体

• 受体本身为离子通道，即配体门通道（ligand-gatedchannel）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。
• 分为：
• 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；
• 阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体。

第65页：Chemical synapse

本页为课件原图，图注为「Chemical synapse」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第66页：乙酰胆碱受体结构图

乙酰胆碱受体结构图。本页为课件原图，图注为「Acetylcholine receptor」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第67页：乙酰胆碱受体构象图

乙酰胆碱受体构象图。本页为课件原图，图注为「Three conformation of the acetylcholine receptor」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第68页：神经传递通道受体结构图

神经传递通道受体结构图。本页为课件原图，图注为「Ion-channel linked receptors in neurotransmission」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第69页：二、G蛋白耦联型受体

二、G蛋白耦联型受体

G蛋白

即：trimericGTP-bindingregulatoryprotein。

组成

αβγ三个亚基，α和γ亚基属于脂锚定蛋白。

作用

分子开关，α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。

第70页：G蛋白耦联型受体（续）

G蛋白耦联型受体

7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。

类型

①多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。

相关信号途径

cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。

第71页：GTP结合蛋白质示意图

GTP结合蛋白质示意图。本页为课件原图，图注为「GTP-binding regulatory protein」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第72页：G蛋白耦联型受体（续2）

• （一）cAMP信号途径
• 通过调节cAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。
• 主要组分：
• ①激活型受体（Rs）或抑制型受体（Ri）；
• ②活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；G-protein linked receptor

第73页：腺苷酸环化酶

腺苷酸环化酶

• ③腺苷酸环化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylate cyclase

第74页：G蛋白耦联型受体（续3）

• ④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。

第75页：G蛋白耦联型受体（续4）

• ⑤环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。Degredation of cAMP

第76页：G蛋白耦联型受体（续5）

• Gs调节模型:
• 激素与Rs结合，Rs构象改变，与Gs结合，Gs的α亚基排斥GDP，结合GTP而活化，Gs解离出α和βγ。
  • α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。
  • βγ亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。
• 霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。

第77页：

第78页：G蛋白耦联型受体（续6）

• cAMP信号途径可表示为：
  • 激素→ G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP
  • →依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白磷酸化→基因转录。
• 不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：
  • 在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。
  • 在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。

第79页：糖原分解过程图

糖原分解过程图。本页为课件原图，图注为「Glycogen breakdown in skeletal muscle」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第80页：转录磷酸化蛋白质示意图

转录磷酸化蛋白质示意图。本页为课件原图，图注为「cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第81页：G蛋白耦联型受体（续7）

• Gi调节模型
• ①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；
• ②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。
• 百日咳毒素抑制Gi的活性。

第82页：（二）磷脂酰肌醇途径

（二）磷脂酰肌醇途径

• 胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）。
  • DG激活蛋白激酶C（PKC）：
  • IP3开启胞内IP3门控钙通道，Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白。

第83页：磷脂离子霉素肌醇信号通路图

磷脂离子霉素肌醇信号通路图。本页为课件原图，图注为「Inositol phospholipid signalingMimicked byionomycin」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第84页：PIP2Hydrolysis

本页为课件原图，图注为「PIP2Hydrolysis」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第85页：磷脂酰肌醇途径（续）

• 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。
• 蛋白激酶C位于细胞质，Ca2+浓度升高时，PKC转位到质膜内表面，被DG活化，PKC属蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
• IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。
• DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。

第86页：

第87页：胞质钙离子调控示意图

胞质钙离子调控示意图。本页为课件原图，图注为「Controls on Cytosolic Calcium」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第88页：（三）其它

（三）其它

• 1．化学感受器中的G蛋白
• 存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞具有不同的受体，感受不同的气味。
• 气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。

第89页：2．视觉感受器

2．视觉感受器中的

• 黑暗条件下视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控钠离子通道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。
• 有光时cGMP浓度下降的负效应起传递光刺激的作用。
  • 光信号→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应。
  • 视紫红质（rhodopsin, Rh）为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。

第90页：光感受cGMP作用示意图

光感受cGMP作用示意图。本页为课件原图，图注为「Role of cGMP in Photoreception」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第91页：视觉感受器中的（续）

• G蛋白偶联型受体的钝化
• 细胞通过受体钝化适应持续刺激：
  • ①受体失活（receptor inactivation）；
  • ②受体隐蔽（receptor sequestration）；
  • ③受体下行调节（receptor down-regulation）。

第92页：（四）小G蛋白

• 小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20~30KD而得名，同样具有GTP酶活性，起分子开关作用。
• 类型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白β亚基。
• 特点：结合GTP活化、GTP水解成为GDP时（自身为GTP酶）则回复到非活化状态。其功能与Gα类似。
• 调节因子：鸟苷酸交换因子（GEF）、鸟苷酸解离抑制因子（GDI）、GTP酶活化蛋白（GAP）等。

第93页：分为两种情况

分为两种情况

分为两种情况

–本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体；–本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。

已知六类

①受体酪氨酸激酶、②受体丝氨酸/苏氨酸激酶、③受体酪氨酸磷脂酶、④酪氨酸激酶连接的受体、⑤受体鸟苷酸环化酶、⑥组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。三、酶耦联型受体enzyme linked receptor

第94页：酶偶联型受体的共同点

酶偶联型受体的共同点

• 酶偶联型受体的共同点：
• ①单次跨膜蛋白；
• ②接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。

第95页：（一）受体酪氨酸激酶

（一）受体酪氨酸激酶

• 1、酪氨酸激酶
• ①胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；
• ②核内酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；
• ③受体酪氨酸激酶（RPTKs）：为单次跨膜蛋白，配体（如EGF）与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。

第96页：酪氨酸激酶受体结构图

酪氨酸激酶受体结构图。本页为课件原图，图注为「Receptor tyrosine kinases」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第97页：酪氨酸激酶受体结构图

酪氨酸激酶受体结构图。本页为课件原图，图注为「Receptor tyrosine kinases」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第98页：2、信号分子间的识别结构域

2、信号分子间的识别结构域

• 受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RAS途径、PI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。

第99页：3、RAS信号途径

• RPTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的RPTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK），活化的MAPK进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1激活，促进c-fos，c-jun的表达。

第100页：信号分子间的识别结构域（续）

• RPTK-Ras信号途径可概括如下：
• 配体→RPTK→adaptor→GEF
• →Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK
• →MAPK→进入细胞核→转录因子→基因表达。
• Ras释放GDP需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与；Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接。
• Ras的GTP酶活性不强，需要GAP的参与。

第101页：Ras通路图

Ras通路图。本页为课件原图，图注为「Ras-GEFRaf is a PK that triggers MAP-K pathwayc-fos, c-junCell proliferationRPTK-Ras Pathway」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第102页：MAPK蛋白质信号通路图

MAPK蛋白质信号通路图。本页为课件原图，图注为「•MEK Homo sapiensMAP kinase kinase •Mitogen-activated protein kinases （MAPK）include three subgroups, extracellular-signal-regulated kinase （ERK）, c-Jun aminoter」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第103页：

第104页：

第105页：

第106页：

第107页：通路图

通路图。本页为课件原图，图注为「PI3K PATHWAY」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第108页：肌醇激酶示意图

肌醇激酶示意图。本页为课件原图，图注为「PDK is phosphoinositol dependent kinaseAkt is PKB, influence cellsurvival」，对应膜表面受体介导的信号转导部分的内容。

第109页：信号分子间的识别结构域（续2）

• 配体是转化生长因子-βs。（transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。）家族成员。包括TGF-β1-5。
• 依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。（二）受体丝氨酸/苏氨酸激酶

第110页：（三）受体酪氨酸磷酯酶

（三）受体酪氨酸磷酯酶

• 可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。
• 与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。
• 白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。
• 和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。

第111页：（四）受体鸟苷酸环化酶

（四）受体鸟苷酸环化酶

• 分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）或BNP。
• 当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。
• 信号途径为：
• 配体→受体鸟苷酸环化酶→cGMP→依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）→靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。

第112页：（五）细胞因子受体超家族

（五）细胞因子受体超家族

• 包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途径为JAK－STAT或RAS途径。
• JAK（januskinase）属非受体酪氨酸激酶家族。
• JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）。

第113页：细胞因子受体超家族（续）

• JAK/STATPathway配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。

第114页：第三节 胞内受体介导的信号传导

第三节 胞内受体介导的信号传导

• 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。
• 细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。
• 受体结合的DNA序列是受体依赖的转录增强子。

第115页：一、甾类激素

一、甾类激素

• 甾类激素分子相对质量为300Da左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。
• 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：
• ①直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。
• ②初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。
• 个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。

第116页：甾类激素受体结构图

甾类激素受体结构图。本页为课件原图，图注为「Intracellular receptors （Steroid hormone receptors）」，对应胞内受体介导的信号传导部分的内容。

第117页：二、NO

• NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。
• 血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以NADPH作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。
• NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。

第118页：甾类激素（续）

• NO的作用机理：
• 乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。
• 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。

第119页：Guanylate cyclase

本页为课件原图，图注为「Guanylate cyclase」，对应胞内受体介导的信号传导部分的内容。

第120页：NO与cGMP调控示意图

NO与cGMP调控示意图。本页为课件原图，图注为「Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMP」，对应胞内受体介导的信号传导部分的内容。

第121页：甾类激素（续2）

• 1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。Robert F. FurchgottLouis J. IgnarroFerid Murad