页数：48页文件大小：1.25 MB来源： 卫生毒理学ppt课件
本课件把影响毒性作用的因素分为化学物、机体、环境与联合作用四类：化学物侧重点明取代基、异构体、同系物碳数与分子饱和度的作用，以及溶解度、分散度与挥发性如何改变实际毒性；机体侧覆盖物种与个体遗传差异、修复功能与受体敏感性；环境侧讨论温度、气湿与昼夜季节节律；最后给出相加、独立、协同、加强和拮抗五种联合作用的定义与图示。
毒性作用是毒物与生物（人或动物）机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响：
一、化学结构：化合物的化学结构决定其理化性质、化学活性与生物活性。
例1 取代基的影响：苯环氢被 CH3 取代，对比其在麻醉作用与抑制造血机能上的毒性差异。
例2 取代基的影响：苯环氢被 NH2 取代，除麻醉作用与抑制造血机能外，具有形成高铁血红蛋白的作用。
例3 取代基的影响：烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多毒性愈强。
2、异构体和立体构型：异构体的生物活性有差异，典型例子是六六六，有七种同分异构体，常用的有 α、β、γ 和 δ 等，其中 γ 和 δ-六六六急性毒性强。
3、同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。但碳原子数超过一定限度时（一般为 7～9 个碳原子），毒性反而下降，如戊烷毒性＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低。
4、分子饱和度：碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性＜乙烯的毒性＜乙炔的毒性。
5、与营养物和内源性物质的相似性：某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统进入机体。
二、理化性质：
1、溶解度：
2、分散度：粉尘、烟、雾等状态物质的毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强；分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
3、挥发性：有些有机溶剂的 LD50 值相似即绝对毒性相当，但由于各自挥发度不同，实际毒性可相差较大。如苯与苯乙烯的 LC50 值均为 45 mg／L，绝对毒性相同；但苯很易挥发，苯乙烯的挥发度仅及苯的 1／11，形成空气中高浓度较困难，实际危害性比苯低。慢性毒性试验用喂饲法染毒时应注意毒物加入饲料后可因挥发而减低剂量。
4、比重；5、电离度和荷电性：均为影响外源化学物毒性的理化性质因素。
三、不纯物和化学物的稳定性：在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高。
例：除草剂 2,4,5-三氯苯氧乙酸（2,4,5-T）
四、毒物进入机体的途径：实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同；在相同化合物剂量下，接触途径决定毒性表现。
一、物种间遗传学差异——解剖、生理的差异：不同物种、种属、品系的动物在解剖、生理、遗传学和代谢过程上均有差异。例如肝脏分叶，狗为 7 叶，兔为 5 叶。
代谢的差异：包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性不同。
二、个体间遗传学差异——代谢酶的多态性：
修复功能的个体差异：机体所有大分子在损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成新的部分予以填补，使原有结构和功能得以恢复；这些过程由不同功能的酶参与。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显的个体差异。
受体与毒作用的敏感性：蛋白质对于各种外源化学物（包括毒物）的辨认、结合具有高度特异性与敏感性，会影响其生物活性。高等生物体内的受体蛋白是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同受体；受体本身可产生变异，其在细胞表面分布的数量在不同个体、不同生理状态下均可有差异。对这些变化对毒作用敏感性所产生的影响，目前的认识仍处于起步阶段。
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性的影响：
年龄影响：代谢后毒性减弱或增强随幼年、成年、老年的酶活性而变化。
（六）动物笼养形式：动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。
第三节 环境因素：
一、气象条件——（一）温度：58 种化合物在不同环境温度（8℃、26℃ 和 36℃）下对大鼠 LD50 的影响：
（二）气湿：高气湿可造成冬季易散热、夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷；高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤散热受阻而加重危害。
二、季节或昼夜节律：
| 种属 | 试剂 | 给药时间 | 毒作用表现 |
|---|---|---|---|
| 小鼠 | 苯巴比妥 | 2:00 PM | 睡眠时间最长 |
| 小鼠 | 苯巴比妥 | 2:00 AM | 睡眠时间最短 |
| 人 | 水杨酸 | 8:00 AM | 排出速度慢，体内停留时间长 |
| 人 | 水杨酸 | 8:00 PM | 排出速度快，体内停留时间短 |
| 大鼠 | 苯巴比妥钠 | 春季 | 睡眠时间最长 |
| 大鼠 | 苯巴比妥钠 | 秋季 | 睡眠时间最短 |
例：甲拌磷与乙酰甲胺磷；谷硫磷与苯硫磷；谷硫磷与敌百虫。
相加作用示意：化学物 A（效应 B）与化学物 B（效应 A）作用于同一靶器官，效应相加。
独立作用示意：化学物 A 作用于靶 B、化学物 B 作用于靶 A，各自产生效应而互不影响。
协同作用示意：化学物 A、化学物 B、化学物 C 共同作用于同一靶器官，效应超过各自效应之和。
加强作用示意：本身无毒性或效应为 C 的化学物 A 与化学物 B 同时作用，使靶器官上效应 B 增强。
拮抗作用示意：化学物 A 与化学物 B 作用于同一靶器官，最终效应 C 低于两者单独效应之和。
由于目前的认识水平和研究方法的限制，对于联合作用机制的了解尚不够充分，目前只有一些学说。
参考：http://antioxy.fmmu.edu.cn/chapter4.htm
一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响化学物的毒性。例如，温度在 30℃ 以上时可改变化学物的毒性表现。
谢谢大家！
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