页数：22页文件大小：486.5 KB来源： 卫生毒理学ppt课件
本课件先界定发育毒性及其四类表现，区分畸形、畸胎、致畸物、胚胎毒性与母体毒性及两者的五种关系；随后说明器官发生期最敏感、剂量反应曲线陡峭等致畸作用特点与种属差异，介绍 Wilson 九种致畸机制与八条分子途径；最后详细给出传统常规致畸试验的动物选择、剂量分组、交配处理、胎仔与畸形检查、结果评定指标及发育毒性替代试验。
第二节 发育毒性及其评定
母体毒性作用与致畸作用关系：
致畸作用的毒理学特点：
致畸作用机理：Wilson（1977）提出了畸形发生的 9 种机制，包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用。
近年来分子水平研究有很大进展：虽然胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但是否产生畸形依赖于致病过程中每个步骤在损伤和修复之间的平衡。
致畸作用机理的主要途径：
外源化学物发育毒性的评价——传统常规致畸试验：
动物选择：致畸试验的动物选择除参照毒性试验中选择动物的一般原则（食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉）外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。
剂量分组：一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。最少设 3 个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组可引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过 10％；最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组可允许母体出现某些极轻微中毒症状，其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。一般最高剂量不超过 LD50 的 1／5～1／3，低剂量可为 1／100～1／30。
动物交配处理：每组动物大鼠或小鼠为 12～20 只，家兔 8～12 只，狗等大动物 3～4 只。将性成熟雌雄动物按雌雄 1:1 或 2:1 比例同笼交配，每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现阴栓或精子之日即为受孕 0 日，也有人作为第 1 日。由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接触受试物的时间，必须在器官发生期。
胎仔检查：自然分娩前 1～2 日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第 19～20 天，小鼠第 18～19 天，家兔在第 29 天。
畸形检查从下列几方面进行（只限活产胎仔）：
结果评定：
确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点：
发育毒性的替代试验：
问题：
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