03 第三章 常规检查.ppt

第1页：常规检查的定义与意义

第三章中药制剂的常规检查技术(Routine Check)概述

• 常规检查的定义：常规检查是以各种剂型的基本属性（通性）为指标，对药品的有效性、稳定性进行控制和评价的一项检验工作。
• 常规检查的意义：剂型的基本属性是保证药品质量的重要因素，亦是评价药品质量的重要指标，如果某一制剂连其所属剂型的基本属性都不具备，那就很难说它是一个合格的药品。常规检查大多使用经典的检测方法，简便易行，能够在一定程度上客观地反映药品的内在质量，是评价药品质量的重要方法之一，对于缺乏内在质量标准的中药制剂，则显得尤为重要。

第2页：常规检查的项目

三、常规检查的项目主要包括：水分、重量差异、崩解（溶散）时限、pH值、相对密度、乙醇量、可见异物检查等十几项。在药典附录制剂通则中，对各种制剂的检查项目做出了相应的规定。不同的剂型其检查项目亦不尽相同。

第3页：水分测定的定义与意义

第一节水分测定法（Moisture Test）

• 定义水分测定：系指固体制剂中含水量的测定。
• 意义：固体制剂中含水量的多少，对其理化性质、稳定性以及医疗作用等均有影响，是控制制剂质量的一项重要指标。《中国药典》收载了四种水分测定法，即第一法（烘干法）、第二法（甲苯法）、第三法（减压干燥法）和第四法（气相色谱法）。

第4页：水分测定预处理

• 三、测定方法
• 预处理测定：时，一般先将制剂供试品破碎成直径不超过3mm的颗粒或碎片。减压干燥法测定时，需将供试品过二号筛。

第5页：烘干法测定水分

• （二）第一法（烘干法）本法适用于不含或少含挥发性成分的药品，例如板蓝根颗粒、地奥心血康胶囊、二至丸等。
• 测定原理：供试品在100℃~105℃下连续干燥，挥尽其中的水分，根据减失的重量，即可计算出供试品中的含水量（%）。
• 操作方法：取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称定，打开瓶盖在100℃~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度下干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量。

第6页：烘干法计算与结果判断

• 注意事项：干燥至恒重是指连续两次干燥后的重量差异在0.3mg以下。
• 计算：水分含量（%）=(m1-.m2)/ms×100%ml为测试前供试品和称量瓶重量，gm2为干燥后供试品和称量瓶重量，gms为供试品重量，g5.结果判断将计算结果与药品标准的含水量限度比较，若低于或等于限度则符合规定，若高于限度则不符合规定。

第7页：板蓝根颗粒水分测定实例

6.应用实例板蓝根颗粒(无糖型)的水分测定本品为不含挥发性成分的制剂,故选用第一法(烘干法)测定其水分含量。

第8页：甲苯法测定水分

• （三）第二法（甲苯法）本法适用于蜜丸类（大蜜丸、小蜜丸）制剂和含挥发性成分的药品，例二陈丸、六味地黄丸等。本法消除了挥发性成分的干扰，准确度较高。但样品的消耗量大，且用过的样品不能回收利用，不适合贵重药材的水分测定。
• 测定原理：将供试品和与甲苯（相对密度0.866）混合蒸馏，水分、挥发性成分可随同甲苯一同馏出。水与甲苯不相混溶，收集于水分测定管下层，而挥发性成分溶于甲苯，并与其一同收集于水分测定管上层，水与挥发性成分完全分离。因为水的相对密度为1.000，故可直接测出（读取）供试品水的重量（g），并计算出制剂中的含水量（%）。

第9页：甲苯法操作与计算

2.操作方法（P86）3.注意事项（P87）4.计算水分含量（%）=mw/ms100%mwB管中水的重量，gms供试品重量，g5.结果判断（P87）

第10页：减压干燥法测定水分

• （四）第三法（减压干燥法）本法适用于含有挥发性成分的贵重药品。例如，麝香保心丸、灵宝护心丹等。且样品消耗量少，用过的样品可以回收再利用。
• 测定原理：在室温减压条件下，供试品所含水分被新鲜五氧化二磷（P2O5）干燥剂吸收，根据减失的重量，计算含水量（%）。

第11页：减压干燥法操作步骤

2.操作方法取供试品2～4g，混合均匀，分取约0.5～1g，置已在供试品同样条件下干燥并称重的称量瓶中，精密称定(m1)，求出供试品重量(ms),打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至2.67kPa(20mmHg)以下持续半小时，室温放置24小时。

在减压干燥器出口连接新鲜无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，盖上瓶盖，取出称量瓶迅速精密称定重量（m2），计算供试品中的含水量（%）。减压干燥器取直径12cm左右的培养血，加入新鲜五氧化二磷干燥剂适量，使铺成0.5～1cm的厚度，放入直径30cm的减压干燥器中。

第12页：气相色谱法测定水分

• （五）第四法（气相色谱法）本法简便，快速、灵敏、准确，且不受样其它组分的干扰，不受环境湿度的影响。被广泛用于各类中药制剂水分的测定。
• 测试原理：首先利用气相色谱高分辨性能，将样品中的水分与其他组分完全分离，再以纯化水作为对照品，采用外标法分别测量纯化水和供试品中水的峰面积（峰高），计算出样品中的含水量。

第13页：水分测定的色谱条件

• 2.操作方法
• .色谱条件与系统适用性试验：用二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为载体,柱温为140~150℃,热导检测器检测。注入无水乙醇测定，应符合下列要求：
• 用水峰计算的理论板数：应大于1000；用乙醇峰计算的理论板数应大于150。
• ②水和乙醇两峰的分离度应大于2。
• ③将无水乙醇进样5次，水峰面积的相对标准偏差不得大于5.0%。

第14页：对照液与供试液的制备

• 对照溶液的制备取纯化：水(外标物)约0.2g,精密称定,置25ml量瓶中,加无水乙醇（稀释溶剂）至刻度,摇匀,即得.3.供试品溶液的制备取供试品适量(含水量约0.2g),剪碎或研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入无水乙醇（提取溶剂）50ml,混匀,超声处理20分钟,放置12小时,再超声处理20分钟,待澄清后倾取上清液,即得。
• 测定法：取无水乙醇、对照溶液及供试品溶液各1~5μl注入气相色谱仪，计算，即得。

第15页：无水乙醇含水量扣除

（三）注意事项无水乙醇含水量约0.3%，对照溶液与供试品溶液的配制需用同一批号的无水乙醇,其中的含水量应扣除（图4-2）。含水量的计算采用外标法。但无水乙醇作为溶剂，其含水量扣除方法如下：对照溶液中实际加入水的峰面积=标准溶液中总水峰面积－K×对照溶液中乙醇峰面积供试品中水的峰面积=供试品溶液中总水峰面积－K×供试品溶液中乙醇峰面积K=无水乙醇中水峰面积/无水乙醇中乙醇峰面积

第16页：水峰扣除含水量图示

图4-2 水峰中应扣除的含水量（阴影部分）A.无水乙醇色谱图B.标准溶液色谱图C.供试品溶液色谱图1.水峰2.乙醇峰其它注意事项见P91

第17页：水分测定的记录与计算

• 记录与计算：1.记录供试品称定重量和纯化水称定重量。
• 分别记录：无水乙醇、对照溶液、供试品溶液中的水和乙醇的峰面积。
• 根据注意事项：下的规定，分别计算对照溶液中实际加入的水的峰面积和供试品中水的峰面积。
• 供试品中水分含量按下式计算：含水量（%）=×100%式中Cr为对照品（纯化水）的浓度（g/ml）Ax为供试品中水的峰面积Ar为对照品（纯化水）的峰面积Vr为对照品的溶液体积（50.0ml）W为供试品的重量(g)
• (五)结果判断（P91)

第18页：麝香保心丸水分测定实例

（七）应用实例麝香保心丸含水量测定精密称定本品细粉2.505g,照上述操作方法中供试液制备项下，自“置具塞锥形瓶中”起,依法制备供试品溶液。取无水乙醇,对照溶液及供试品溶液,各1μl 注入气相色谱仪，绘制相关的色谱图。

已知Ax／Ar＝0.4889,Cr=0.0082g/ml.求算供试品水分含量(%)并判断其是否符合规定(≤9.0%)。将已知数值代入含水量计算公式计算,即得。含水量(%)= ×100%=8.0%

第19页：崩解时限的定义

第二节崩解（溶散）时限检查法（Disintegration Test）

• 概述1.崩解（溶散）的定义：系指某些固体制剂于规定条件和时间内崩解（溶散）成碎粒，并全部通过筛网（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。，
• 2.崩解（溶散）时限系指《中国药典》所规定的允许该制剂崩解或溶散的最长时间。

第20页：崩解时限检查意义与原理

• 检查意义：某些药品口服后需经崩解（溶解），才能进一步被机体吸收而达到治疗目的。因此，崩解（溶散）时限在一定程度上可以间接反映药品的生物利用度。
• 检查原理：将供试品放入崩解仪内，人工模拟胃肠道蠕动，检查供试品在规定溶剂、规定的时限内能否崩解或溶散并全部通过筛网。▲《中国药典》规定做崩解（溶散）时限检查的剂型有丸剂（蜜丸除外）、片剂、滴丸剂、胶囊剂等。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限（栓剂、阴道片等）的制剂，不再进行崩解时限检查。

第21页：升降式崩解仪

二、升降式崩解仪主要由能升降的金属支架、镶有筛网的吊篮、档板和烧杯等构成。

第22页：吊篮法操作方法

• 操作方法：吊篮法大多数被检剂型都采用此法。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处。除另有规定外，取供试品6片（粒），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查。【注】
• ①肠溶衣片和肠溶胶囊：先用盐酸溶液（9→1000），后用磷酸盐缓冲液（pH6.8）
• ②明胶滴丸：用水或人工胃液
• ③薄膜衣片：用盐酸溶液（9→1000）
• ④剂型不同，对筛网孔径要求亦不同

第23页：重量差异检查的定义

第三节重（装）量差异检查(Uniformity of Weight)一、重（装）量差异检查的定义系指以药品的标示重量或平均重量为基准，对重（装）量的偏差程度进行考查，从而评价药品质量的均一性。

第24页：重量差异检查的意义

二、检查的意义药品的重（装）量在一定限度内允许存在偏差，但若超限，则难以保证临床用药的准确剂量。剂量过小时，可能达不到预期的疗效；剂量过大时，则可能引起严重的不良反应，甚至中毒事故。

因此，该项检查对于保证临床用药的安全性和有效性是十分必要的。

第25页：丸剂重量差异检查

• 丸剂包糖衣丸剂应在包衣前检查：丸芯的重量差异，其他包衣丸应在包衣后检查重量差异并符合规定。装量差异检查主要针对单剂量包装的丸剂，以重量标示的多剂量包装丸剂，应检查最低装量并符合规定。
• 操作方法1.重量差异检查：除另有规定外，丸剂按丸数服用的照第一法检查，按丸重服用的照第二法检查。大蜜丸等大多照第一法检查，小蜜丸、水蜜丸和浓缩丸等大多照第二法检查。

第26页：丸剂重量差异第一二法

第一法以一次服用量最高丸数为1份（丸重1.5g及1.5g以上的丸剂以1丸为1份；丸重0.015g以上的丸剂一次服用量最高丸数超过10丸的，或丸重0.015g及0.015g以下的丸剂一次服用量最高丸数不足10丸的，以10丸为1份）。

取供试品10份，分别置已称定重量的称量瓶中，称定总重量，求出每1份供试品重量。必要时，求出每份平均重量。第二法以供试品10丸为1份，取10份，分别置已称定重量的称量瓶中，称定总重量，求出每份重量。

必要时，再求出每份平均重量。

第27页：装量差异检查

2.装量差异检查水丸、糊丸等大多做装量差异检查。取供试品10袋（瓶），分别将其中内容物倾至称量瓶（已称定重量）中，称定重量，求出内容物的重量（即装量）。

第28页：重量差异检查注意事项

• 注意事项：（P96）1.称量前后，均应仔细查对药丸数量。试验过程中，应使用镊子夹持供试品，不得徒手操作。
• 2.称量瓶应预先洗净并干燥。

第29页：重量差异的记录与计算

• 记录与计算：1.记录每次称量数据。
• 2.标示总量=称量丸数×每丸标示重量。
• 3.每份供试品重量之和除以10，得每份供试品平均重量，保留三位有效数字。
• 4.重差第一法按表4-4（P97）规定，求出允许重量范围。标示总量（标示重量、平均重量）±标示总量（标示重量、平均重量）×重量差异限度5.重差第二法按表4-5（P97）规定，求出允许重量范围。标示重量（平均重量）±标示重量（平均重量）×重量差异限度6.装差按表4—6（见下表）规定，求出允许重量范围。

第30页：重量差异结果与判定

• 结果与判定：1.每份供试品重量与标示重量、平均重量或标示总量比较，均不超过重量差异限度（允许重量范围）；或超过重量限度的不多于2份，且均不能超出限度的1倍；均判为符合标准。
• 2.每份供试品重量与标示重量、平均重量或标示总量比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2份，但其中1份超过限度的1倍，均判为不符合标准。

第31页：重量差异检查实例

（五）实例（P97～98）1.六味地黄丸的重量检查2.加味逍遥丸的装量差异检查3.万氏牛黄清心丸的重量差异检查4.木瓜丸（丸芯）的重量差异检查5.六味地黄丸（小蜜丸）的重量差异检查

第32页：片剂重量差异检查

• 四、片剂糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异。
• 操作方法：每片为1份，取供试品20份（片），置称量瓶中，精密称定，求算供试品的总重量，再除以20，得平均片重。从已称定总量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。

第33页：片剂重量差异注意事项

• 注意事项：称量前后，均应仔细查对药片数。试验过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原装容器内。
• 记录与计算：记录每份称量数据。求出平均片重，保留3位有效数字。按表4-7规定的重量差异限度，求出允许重量范围。

第34页：片剂重量差异结果判定

• 结果与判定：1.每片重量与标示量相比较（无标示片重的与平均片重比较），均未超过重量差异限度；或超过重量差异限度的不多于2片，且均未超过限度1倍，均判为符合规定。
• 2.每片重量与标示（平均）片重比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2片，但其中1片超过限度的1倍,均判为不符合规定。

第35页：片剂重量差异实例

（五）实例（P100）1.小儿金丹片（有标示量）的重量差异检查2.消渴灵片（无标示量）的重量差异检查

第36页：相对密度的定义

第四节相对密度的测定（Determination of Relative Density）一、定义相对密度系指在相同的温度下，某物质的密度与水的密度之比。除另有规定外，均指20℃时的比值，即d2020。

第37页：相对密度测定的意义

二、意义某些液体药品具有一定的相对密度，当其含药量改变，则其相对密度的测定值会随着含药量的变化而改变。因此，测定药品的相对密度，可以控制浓缩液（物）的浓度，考查药品的含药量，从而保证药品的质量。

▲《中国药典》要求测定相对密度的剂型有糖浆剂（如急支糖浆应不低于1.17）、合剂（如银黄口服液不低于1.05）、煎膏剂（如益母草膏应为1.10~1.12）以及部分清膏（如精制冠心片的清膏应为1.35~1.40）。

第38页：比重瓶法测定原理

• 三、比重瓶法
• 测定原理：在相同温度、压力条件下选用同一比重瓶，依次装满供试品和水，分别称定供试品和水的重量，供试品与水的重量之比即为供试品的相对密度。因为ρ供=m供/v供，ρ水=m水/v水，v供=v水所以d供=ρ供/ρ水=m供/m水

第39页：比重瓶法操作方法

• 操作方法：1.比重瓶重量的称定将比重瓶洗净、干燥、精密称定重量，准确至mg数。
• 供试品重量的测定：取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品（温度应低于20℃或各品种项下规定的温度）后，插入中心有毛细孔的瓶塞，用滤纸将从塞孔溢出的液体擦干，置20℃（或各品种项下规定的温度）恒温水浴中，放置若干分钟，随着供试液温度的上升，过多的液体将不断从塞孔溢出，随时用滤纸将瓶塞顶端擦干，待液体不再由塞孔溢出，迅即将比重瓶自水浴中取出，再用滤纸将比重瓶的外面擦净，迅速称定重量准确至mg数，减去比重瓶的重量，求得供试品的重量。

第40页：水重量的测定

3.水重量的测定求得供试品的重量后，将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新沸过的冷水，再照供试品重量的测定法测得同一温度时水的重量。根据供试品和水的重量，可计算出供试品的相对密度。

第41页：比重瓶法注意事项与实例

• 注意事项：1.操作顺序：空比重瓶称重→装供试液称重→装水称重。
• 2.比重瓶的清洗与干燥（详见P115）。
• 3.应持比重瓶颈，不得拿瓶肚。
• 4.使环境温度略低于规定的测试温度。
• 结果判断：（P115）
• 实例：1.银黄口服液相对密度的测定（P115）2.益母草膏相对密度的测定（P116）

第42页：乙醇量测定的定义

第五节乙醇量测定法（Qantitative Determination of Alcohol）一、定义乙醇量测定系指用一定方法测定制剂在20℃时含有乙醇的容量百分数（V/V%）。

第43页：乙醇量测定的意义

二、意义不同浓度的乙醇对药材中成分的溶解能力不同，制剂中乙醇量的高低对于其中有效成分的含量、杂质的存在状态以及制剂的稳定性等都有影响，故乙醇量检查是酒剂、酊剂、流浸膏等制剂的一项重要质控指标，尤其对于那些尚无适当含量测定方法的制剂，则显得更为重要。

例如：舒筋活络酒的乙醇量应为50%~57%，国公酒的乙醇量应为55%~60%，远志酊的乙醇量应为50%~58%，颠茄流浸膏的乙醇量应为52%~66%。

第44页：乙醇量气相色谱测定原理

• 三、气相色谱法
• 测定原理：利用乙醇较强的挥发性，以正丙醇为内标物，使用氢火焰离子化检测器，采用内标－校正因子法测定各种制剂在20℃时含有乙醇的容量百分数。供试品不需预处理，操作方便，结果准确，重现性好。
• 仪器：和试剂色谱柱（不锈钢柱：柱长2m；柱填料：直径0.18～0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球）、对照品无水乙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含正丙醇）、内标物正丙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含乙醇）。

第45页：乙醇量测定的标准液制备

• 操作方法1.标准溶液的制备：精密量取恒温至20℃的无水乙醇4、
• 5、6ml，置100ml容量瓶中，分别精密加入恒温至20℃的正丙醇各5m1，加水稀释成100ml时，摇匀即得。
• 供试品溶液的制备：精密量取恒温至20℃的供试品适量(约相当于乙醇5ml)和正丙醇5ml，加水稀释成100ml,摇匀即得。标准溶液和供试品溶液必要时可进一步稀释。

第46页：乙醇量测定的色谱条件

• 色谱条件与系统适用性试验：柱温为120~150℃，检测器、进样温度为170℃，恒温，待色谱基线稳定后，照气相色谱内标法，取上述三份标准溶液各进样最少二次，测定，记录色谱图应符合下列要求：
• 用正丙醇峰计算的理论板数：应大于700；
• ②乙醇和正丙醇两峰的分离度应大于2；
• ③上述三份标准溶液各进样5次，所得15个校正因子的相对标准偏差（RSD）不得大于2.0%。

第47页：校正因子计算

校正因子计算校正因子（f）=(As/Cs)/(AR/CR)式中As为内标物质的峰面积或峰高AR为对照品的峰面积或峰高Cs为内标物质的浓度CR为对照品的浓度

第48页：供试品乙醇量测定

4.供试品溶液的测定取标准溶液（上述三份标准溶液中与供试品溶液乙醇浓度最相近的）和供试品溶液适量（相当于乙醇约5ml），分别连续注样三次，并计算出校正因子和供试品中的乙醇含量，取三次计算的平均值作为结果。

第49页：含乙醇量计算公式

供试品含乙醇量的计算含乙醇量（V/V%）=f×Ax/As×Vs/Vx×100%式中f为校正因子Ax为供试品中乙醇的峰面积（峰高）As为供试品中正丙醇的面积（峰高）Vs为供试品溶液配制时所取内标溶液体积Vx为供试品溶液配制时所取样品溶液体积

第50页：乙醇量测定注意事项与实例

• 注意事项：（P122）
• 结果判断根据3次测定：结果的平均值是否在药品标准所规定的范围内，判定是否符合规定。
• 实例颠茄酊中乙醇量的检查：（P123）

第51页：可见异物的定义

第六节可见异物检查法（原澄明度检查法）（Test of Visible Foreign Matter）一、定义可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。

可见异物包括：金属屑、玻璃屑、纤维、白点（块）、色点（块）及其他外来异物等。

第52页：可见异物检查的意义

二、意义若上述制剂含有的不溶物、析出物或外来异物达到一定数量，注入体内或滴入眼睛会引起不良反应，影响用药的安全。故此项检查对于保证用药的安全性是十分必要的。2005年版《中国药典》首次将其收载。

本项检查有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，灯检法不适用的品种（用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种）应选用光散射法。在此仅介绍灯检法。

第53页：灯检仪器与人员条件

• 仪器与检查：人员条件1.伞棚灯以具遮光板的日光灯为光源，光照度可在1000~4000lx范围内调节。
• 2.人员条件远距离和近距离视力测验，均为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）；应无色盲。

第54页：灯检法操作方法

四、操作方法灯检法应在暗室中进行。除另有规定外，取供试品20支（瓶），除去标签，擦净容器外壁，轻轻旋转或翻转容器使药液中的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡），必要时将药液转移至洁净透明的专用玻璃容器中。

置供试品于遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视，均不少于5秒钟。

第55页：可见异物结果判断

• 结果判断：1.溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的不超过1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。
• 2.混悬型注射液或混悬型滴眼剂20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。
• 3.溶液型非静脉用注射液、注射用无菌粉末和供注射用无菌原料药按国务院药品监督管理部门的有关规定执行。