页数：41页文件大小：402.8 KB来源： 食品毒理学ppt课件
本课件讲解外源化学物的生物转化，说明其毒理学意义与代谢解毒、代谢活化两种结果，展开Ⅰ相反应中的氧化、还原、水解与细胞色素P-450酶系，再介绍Ⅱ相反应的葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化与谷胱甘肽结合。
第四章 化学毒物的生物转化
第一节 生物转化概述
2. 生物转化的毒理学意义
生物转化的毒理学意义（续）
3. 生物转化的结果
经代谢活化生成的活性代谢产物可以分为4类：
4. 生物转化酶的基本特征：
5. 重要的生物转化器官
6. 生物转化的类型
外源化学物经生物转化后排出体外，可分为两个相：
| 反应相 | 反应类型 | 水溶性变化 |
|---|---|---|
| 第一相反应 | 氧化、还原、水解 | 水溶性少量增加 |
| 第二相反应 | 结合 | 水溶性显著的增加 |
第二节 Ⅰ相反应
Ⅰ相反应（phase Ⅰ biotransformation）：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性少量增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。
1. 氧化作用
氧化反应类型：脂肪族羟化、芳香族羟化、环氧化反应、S-氧化反应、O-脱烷基反应、S-脱烷基反应、N-羟化反应、金属脱烷基反应、氧化脱卤反应、N-脱烷基反应、脱硫反应。
1.1 细胞色素P-450酶系
在催化酶类中，最主要的是细胞色素P-450酶系（也简称为CYP），亦称为细胞色素P-450混合功能氧化酶，或细胞色素P-450依赖性单加氧酶。细胞色素P-450是一种含亚铁的卟啉蛋白，即血红素蛋白。
主要功能：催化体内许多内源和外源化学物在生物转化过程中的氧化反应。
P-450组成
三部分组成：
P-450催化机制
细胞色素P-450酶系通过血红素铁与分子氧结合，在NADPH提供电子的条件下将一个氧原子掺入底物、另一个氧原子还原成水，完成单加氧反应。
P-450催化的氧化反应的化学方程简式
RH ＋ NADPH ＋ O2 ＋ H+ ＝ R-OH ＋ NADP+ ＋ H2O
其中RH为毒物（底物），ROH为氧化产物，反应由混合功能氧化酶系催化。
P-450催化的反应类型
（1）脂肪族和芳香族的羟化：如苯胺氧化成对氨基酚，八甲磷经N-羟甲基化生成N-羟甲基八甲磷。
P-450催化的反应类型（续）
1.2 醇脱氢酶（ADH）
醇脱氢酶是一种含锌酶，位于胞浆，主要分布于肝脏、肾脏、肺脏和胃粘膜。分为四类，Ⅰ型ADH能催化乙醇的氧化，产物为乙醛，吡唑可抑制酶的活性。
属非微粒体混合功能氧化酶。
1.3 乙醛脱氢酶（ALDH）
乙醛脱氢酶以NAD+为辅助因子将乙醛氧化成羧酸。
乙醇在人体内的代谢主要靠乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶：乙醇脱氢酶能把乙醇分子中的两个氢原子脱掉，使乙醇分解变成乙醛；而乙醛脱氢酶则能把乙醛中的两个氢原子脱掉，使乙醛被分解为二氧化碳和水。
2. 还原作用
在哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在肠道菌群内还原酶的活性较高。
3. 水解作用
第三节 Ⅱ相反应
毒物原有的功能基团或由Ⅰ相反应引入（暴露）的功能基团与内源性辅因子反应。绝大多数外源化学物在第一相反应中无论发生氧化、还原或水解反应，最后必须进行结合反应排出体外。
结合反应首先通过提供极性基团的结合剂或提供能量ATP而被活化，然后由不同种类的转移酶进行催化，将具有极性功能基团的结合剂转移到外源化学物或将外源化学物转移到结合剂形成结合产物。结合物一般将随同尿液或胆汁由体内排泄。
结合反应类型
根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：
1. 葡萄糖醛酸化
葡萄糖醛酸结合反应在结合反应中占有重要的地位，在许多外源化学物都可进行，如醇类、酚类、羧酸类、硫醇类和胺类等。葡萄糖醛酸为葡萄糖的中间代谢产物，先活化成尿苷二磷酸α-葡萄糖醛酸（UDPGA），然后经各种转移酶催化，将葡萄糖醛酸基转移到外源化学物分子。结合物具有高度水溶性，易从尿和胆汁排泄。
2. 硫酸化
系外源化学物与硫酸根结合反应。外源化学物经第一相生物转化后，分子结构中形成羟基，可与内源性硫酸结合。有些外源化学物如本身已含有羟基、氨基或羰基以及环氧基，即可直接进入第二相反应，发生硫酸结合。
硫酸化（续）
硫酸的来源主要是含硫氨基酸的代谢物。在大多数外源化学物的结合反应中，硫酸结合往往与葡萄糖醛酸结合反应同时存在：如机体接触的外源物较少，则首先进行硫酸结合；随着剂量增多，硫酸结合减少，而与葡萄糖醛酸的结合增多。
3. 乙酰化
系外源化学物与乙酰基结合的反应，多发生在芳香族伯胺类、磺胺类、肼类化合物的氨基（-NH2）或羟氨基。乙酰基由乙酰辅酶A提供，反应由乙酰转移酶催化。
4. 氨基酸化
是带有羧酸基（羧酸和芳香羟胺）的外源化学物与一种α-氨基酸结合的反应，多发生在芳香羧酸，例如芳基乙酸。
5. 谷胱甘肽化
是外源化学物在一系列酶催化下与还原型谷胱甘肽结合形成硫醚氨酸的反应。适用于卤化物（如烷基卤化物、硝基卤化物、芳基卤化物）、各种酯类化合物如磷酸酯类杀虫剂，以及苯、萘、苯胺等芳烃类及芳胺类化合物和环氧化物等。
催化谷胱甘肽结合反应的酶类主要有谷胱甘肽S-转移酶。另外，值得注意的是有些外源化学物与谷胱甘肽形成的结合物可与生物大分子结合，诱发突变以及癌变，例如氯甲烷和二溴乙烷。
6. 甲基化
在甲基转移酶催化下，将内源性来源的甲基结合于外源化学物分子结构内的反应。水溶性没有明显的增强，有的反而下降；生物学作用并未减弱，有的反而增强。
能进行甲基结合反应的外源化学物主要有含羟基、巯基或氨基的酚类、硫醇类和各种胺类，还有吡啶、喹啉等含氮杂环化合物。
7. 磷酸化
系在ATP和Mg2+存在下，由磷酸转移酶催化ATP的磷酸基转移到相应的外源化学物的反应。在结合反应中不太普遍，常见于1-萘酚和对硝基酚的反应。
8. 硫氰酸盐化
硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程。硫氰酸盐形成反应并不是典型的结合反应，因为反应中没有结合剂，但具有代谢解毒的作用。
生物转化的结果与结合反应类型总览
两大结果：代谢解毒、代谢活化。
结合反应类型：葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用、硫氰酸盐化、磷酸化、谷胱甘肽结合、氨基酸结合。
第四节 毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏
影响外源化学物生物转化的因素，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。
1. 外源化学物代谢酶的诱导
诱导（induction）指有些外源化学物可使某些毒物代谢酶系的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂（inducer）。诱导可引起化学物质毒性增强或减弱。
2. 外源化学物代谢酶的抑制
抑制作用可以分为几种类型：
代谢酶的抑制（续）
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