页数：55页文件大小：502.9 KB来源： 食品毒理学ppt课件
本课件分析影响毒作用的四类因素：毒物的化学结构、理化性质与不纯物含量，环境中的气象与季节昼夜节律，年龄、性别、遗传与病理等机体因素，以及化学物联合作用的相加、独立、协同、加强与拮抗五种类型。
第六章 影响毒作用的因素
外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响，其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估十分重要。
影响毒作用的主要四类因素：
了解影响毒作用因素的意义
1 毒物因素
毒物因素
1.1 化学结构
毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性。多环芳烃致癌性与结构：
研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义：
经过大量研究，目前已找到一些有限的化学结构与毒性大小之间的规律。
1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度
CH3―CH3 < CH2＝CH2 < CH≡CH
1.1.2 取代基的影响
苯具有麻醉和抑制造血功能，当苯环中的氢被甲基取代后（甲苯或二甲苯），抑制造血不明显，但麻醉作用和皮肤刺激作用大于苯，使得易察觉和治疗。
示意图标注了苯环上氢被甲基（CH3）取代前后的麻醉作用与抑制造血机能变化。
取代基的影响：氨基取代
苯环上的氢被氨基取代后为苯胺，具有血液系统毒性：与二价铁结合，氧化成三价铁，形成高铁血红蛋白的作用，失去携氧能力。
取代基的影响：硝基与卤素取代
苯环上的氢被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝肾毒性，可导致中毒性白内障，一般来说毒性更大。
卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。
如氯化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4 ＞ CHCl3 ＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl ＞ CH4；麻醉作用的强弱顺序为 CHCl3 ＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl ＞ CH4。
1.1.3 氨基
胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应，易与酶发生作用。胺类化合物活性强弱依次为伯胺（RNH2）＞仲胺（RNHR'）＞叔胺（RNR'R''）。
1.1.4 酸基和酯基
酸基一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO3H），引入分子中时，水溶性和电离度增大，脂溶性降低，难以吸收和转运，毒性降低。如苯甲酸的毒性较苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。
酸基经酯化后，电离度降低，脂溶性增高，使吸收率增加，毒性增大。
1.1.5 构型
机体内的酶对化学物质的构型有高度特异性，当化合物为不对称分子时，酶只能作用于一种构型。
1.2 理化性质
化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物理性质包括：
1.2.1 脂／水分配系数
脂／水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时的平衡常数，直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢与排泄过程，故与毒性大小密切相关。一般脂溶性高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒性大。
1.2.2 电离度
电离度及化合物的pKa：对于弱酸或弱碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下，其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸收而难以经肾脏排泄，毒性作用越强；反之越难以吸收而易于排泄，毒性越小。
1.2.3 挥发度和蒸汽压
液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。如汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过空气对机体引起损害。
有些毒物的绝对LD50相同，但因其挥发度不同，实际毒性相差较大。如苯乙烯的LD50与苯相同，但其挥发性较苯小，因此实际危害（相对毒性）比苯小得多。
案例：1995年3月20日日本东京地铁毒气事件
奥姆真理教的麻原柞幌使用有机磷类的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重伤，3794人受轻伤。
致死量：
案例：2002年10月26日莫斯科轴承厂文化宫剧场人质事件
俄罗斯特种安全部队攻入剧场，解救人质的行动中，750多名人质获救，90名人质丧生；50名恐怖分子被击毙，其中男性32人，女性18人；另有3名恐怖分子被抓获。参加解救人质行动的特种部队官兵中有人受伤，但无人牺牲。
俄罗斯卫生部长舍甫琴科说，俄罗斯特种部队在解救剧院人质时使用的气体是芬太奴（Fentanyl）。
1.2.4 分散度
粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小、分散度越大，越易进入呼吸道深部，生物活性越强。粒径大于10微米的空气颗粒在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗粒才能进入呼吸道深部。
经口摄入的固态化合物，其分散度也影响其被消化吸收的速度和吸收率，从而影响其毒性，分散度越大越易消化吸收。
1.3 不纯物含量与化学物的稳定性
工业化学品种往往混有溶剂、剩余的原料、原料中的杂质、合成副产物等；成品中往往含有赋形剂和添加剂等。这些杂质也可能影响化合物的毒性，包括影响其强弱和毒性性质。有些化学原料或成品中的杂质的毒性比有效成分的毒性还要大。
案例：越南橙剂受害者
2004年8月6日，在越南阿宣省，20岁的女孩阮诗华坐在一辆轮椅上。受越战期间美军化学武器"橙剂"的影响，阮诗华出生时畸形，至今体重只有四公斤。据统计，目前越南有15万名受到美军化学武器"橙剂"影响的畸形儿童。
橙剂的成分是2种有机氯（2,4-D和2,4,5-T）的混合物，含有10ppm的二噁英类杂质。
2 环境因素
环境因素可影响机体的机能状态而影响机体对毒物的反应，也可影响毒物的理化性质，因而可影响毒物的毒性。主要环境因素有：
2.1.1 温度
2.1.2 湿度
2.1.3 气压和光线
光线的影响
光线的照射，可使化合物发生化学反应，而出现毒性变化。如某些氮氧化物和醛类，在光照下可转化为毒性更强的光化学烟雾。
2.2 季节和昼夜节律
生物节律即生物钟是生命进化过程中长期历史形成的基本特征，包括季节和昼夜节律。研究证明化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。
| 试剂 | 种属 | 毒作用表现 | 给药时间 |
|---|---|---|---|
| 苯巴比妥 | 小鼠 | 睡眠时间最长 | 2:00 pm |
| 苯巴比妥 | 小鼠 | 睡眠时间最短 | 2:00 am |
| 水杨酸 | 人 | 排出速度慢，体内停留时间长 | 8:00 am |
| 水杨酸 | 人 | 排出速度快，体内停留时间短 | 8:00 pm |
| 苯巴比妥钠 | 大鼠 | 睡眠时间最长 | 春季 |
| 苯巴比妥钠 | 大鼠 | 睡眠时间最短 | 秋季 |
2.3 动物笼养形式
2.4.1 毒物进入机体的途径
接触化学毒物的途径不同，则吸收、分布不同，其生物转化、毒性的性质和程度也不同。
一般毒物接触途径与吸收快慢的顺序为：静脉注射＞呼吸道吸入＞腹腔注射＞肌肉注射＞口服＞皮肤接触。
值得注意的是口服时具有首过消除效应，它不仅可影响毒性反应的快慢和程度，也可能影响其性质。
2.4.2 毒物的剂型
毒物进入机体，首先需与其吸收面接触，其接触的速度和量与毒物的分散度及在吸收面的体液中的溶解度密切相关。不同剂型的毒物，因其分散度和固体毒物的崩解、溶出及溶解度不同，而影响其毒物吸收的量和速度，进一步影响其毒性。一般气体型毒物吸收快，其次是真溶液型，固体型吸收较慢。
2.4.3 溶剂
有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。如DDT的油溶液的毒性比水溶液要大得多；敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液比吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧基可与该两种毒物的甲氧基发生置换而生成毒性更强的产物。
因此，在产品生产时一般应尽可能选用无毒、与活性成分不发生反应的溶剂或助溶剂。
2.4.4 毒物的浓度与容积
一般在等同剂量下，溶液浓度较高的急性毒性作用强，溶液浓度较低的慢性毒性强。
原因可能是，浓度高时吸收速度快，短时间内毒物吸收的量大，血内浓度升高较快，峰浓度高；而浓度低时吸收充分，即吸收率较高，故慢性蓄积的可能性越大。
3 机体因素
3.1 生理方面的因素
3.1.1 年龄
年龄与毒作用
不同年龄阶段酶活性不同，代谢后毒性可表现为减弱或增强。幼年与老年阶段代谢能力较弱，毒物表现为较强的毒性；成年阶段代谢能力完善，部分毒物代谢后毒性减弱。
3.1.2 性别
性别对毒物的影响主要见于性成熟机体，主要原因是性激素的不同和生殖器官的差异。
3.1.3 身体比重与精神因素
3.1.4 生理周期变化
不同季节和同一天的不同时间，机体生理机能状态不同，对毒物的毒性也有影响。一般下午至午夜机体机能状态较弱，毒物表现较强的毒性，尤其是影响内分泌的毒物，如甾体激素对肾上腺皮质的抑制作用以午夜时最强。
3.1.5 遗传差异
3.2 病理方面的因素
机体在患病时对毒物的耐受力及毒物在机体的过程存在较大差异，因而影响毒物的毒性。其影响因素包括：
营养条件
营养不良并不总是引起代谢活性的抑制：
限量饮食（dietary restriction, DR）：
4 化学物的联合作用
两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。有五种类型：
源文件将协同作用标注为"0+1＞1"、加强作用标注为"1+1＞2"，与毒理学通用定义相反，本页按通用定义列出，建议对照原课件图片确认。
相加作用
指化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶（器官、组织、细胞、位点），引起的毒效应强度等于各单独产生的毒性强度之和。
这种交互作用在各化学物即使低于无作用水平时也可能产生毒性作用。如大部分刺激性气体对呼吸道的刺激作用。
相加作用（1+1＝2）
化学物A与化学物B作用于同一靶器官，效应A与效应B相加。
例：甲拌磷与乙酰甲胺磷；谷硫磷与苯硫磷；谷硫磷与敌百虫。
独立作用
是各种化学物互相不影响彼此的毒性（包括强度和性质），各化学物表现各自的毒效应。这些效应的相加是对混合物中各化合物的反应总和决定的相加效应，造成对机体单独作用时更严重的毒性。这种交互作用在各化学物即使低于无作用水平时不产生毒性作用。
独立作用（1+1＝1+1）
化学物A作用于靶A产生效应A，化学物B作用于靶B产生效应B，两者互不干扰。
协同作用
是外源化学物对机体产生的毒性效应大于各化学物单独对机体的毒性效应之和。
如苯硫磷与马拉硫磷联用的毒性增加，原因可能是除两者毒性机制相同和毒性相加外，苯硫磷还抑制分解马拉硫磷的酯酶。
协同作用（1+1＞2）
化学物A与化学物B共同作用于靶器官，除效应A、效应B外，还产生额外的效应C。
加强作用（0+1＞1）
是一种化学物对某器官或系统并无毒，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其作用增强而表现出毒性效应。
示意：化学物A本身效应为0，与化学物B共同作用后，靶器官出现的效应超过B单独作用时的效应。
拮抗作用（1+1＜2）
是化学物所产生的联合毒性较单独暴露时的毒性效应减弱，该种作用常用于毒物中毒的解毒。
当2个以上化学物同时存在，或当靶更复杂时，可能同时发生非交互作用和（或）交互作用。一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时，可影响化学物的毒性：
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