07 第七章 典型化学制药工艺1.ppt

第1页：第七章典型化学制药工艺

第七章典型化学制药工艺

第七章典型化学制药工艺第七章典型化学制药工艺

第2页：7.1氯霉素的生产工艺目录

7.1氯霉素的生产工艺目录

• 氯霉素简介
• 氯霉素生产工艺
• 思考题制药工艺学氯霉素

第3页：7.1.1氯霉素简介

• 7.1.1氯霉素简介
• 药理性质
• 理化性质

第4页：氯霉素的结构

氯霉素的结构名称化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide

第5页：药理性质

• 药理性质(1)
• 抗菌谱：1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；2）对多种厌氧菌感染有效；3）亦可用于立克次体感染

第6页：药理性质

• 药理性质(2)
• 不良反应：1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，2）长期应用可引起二重感染。3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症

第7页：氯霉素理化性质

• 氯霉素理化性质
• 白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末
• 熔点149~153℃
• 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶
• 比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)

第8页：7.1.2氯霉素生产工艺

7.1.2氯霉素生产工艺：7.1.2氯霉素生产工艺1对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程2对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程3氯霉素的生产工艺原理及其过程

本页源文件为图示与关键词的并列提取，未保留换行结构，建议对照原课件图片核对工序顺序。

第9页：对硝基苯乙酮的生产工艺

• 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
• 1）对硝基乙苯的制备
• 2）对硝基苯乙酮的制备

第10页：对硝基乙苯的制备

对硝基乙苯的制备乙苯邻硝基乙苯对硝基乙苯间硝基乙苯

第11页：混酸的制备

• 混酸的制备
• 先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃

第12页：对硝基乙苯

• 对硝基乙苯
• 先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至40℃~45℃，继续保温1h，使反应完全
• 然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液
• 连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体

第13页：对硝基苯乙酮的制备

对硝基苯乙酮的制备对硝基苯乙酮对硝基乙苯对硝基苯甲酸

第14页：艺1）将对硝基乙苯加入氧化塔

艺1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。2）根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮

第15页：对硝基-α-乙酰氨基-β-羟

• 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程
• 1）对硝基-α-溴代苯乙酮的制备
• 2）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
• 3）对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备
• 4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备

第16页：对硝基-α-溴代苯乙酮的制备

对硝基-α-溴代苯乙酮的制备：）对硝基-α-溴代苯乙酮的制备原理对硝基苯乙酮对硝基-α-溴代苯乙酮

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第17页：反应历程烯醇化

反应历程烯醇化：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第18页：艺将

艺将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应

第19页：对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸

对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸：）对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备原理对硝基-α-溴代苯乙酮对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐六次甲基四胺对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐

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第20页：1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内

1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐

第21页：对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮

对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮：）对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备原理对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮

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第22页：1）加入母液

• 1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在18℃~22℃反应1h测定反应终点
• 2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7

第23页：4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯

4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯：4）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备原理对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮

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第24页：1）将甲醇加入反应罐内

• 1）将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点
• 2）反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤，干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮

第25页：氯霉素的生产工艺原理及其过程

• 氯霉素的生产工艺原理及其过程
• 1）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备
• 2）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分
• 3）氯霉素的制备

第26页：DL-苏型

DL-苏型：）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备原理

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第27页：①异丙醇铝的制备

• ①异丙醇铝的制备
• ②缩合反应，形成六元环过度态
• ③还原反应，把羰基还原成仲醇基
• ④水解，把乙酰基除去
• ⑤氨基游离

第28页：DL-苏型

DL-苏型：）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分原理右旋“氨基醇”“氨基醇”消旋体左旋“氨基醇”

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第29页：1）将水

• 1）将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至50℃~55℃，加入活性炭脱色，过滤。投入“氨基醇”消旋体，在压力2.1×104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为左旋
• 2）将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上

第30页：氯霉素的制备

氯霉素的制备原理右旋“氨基醇”氯霉素

第31页：将甲醇置于干燥的反应罐内

将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品

第32页：氯霉素思考题

思考题

1. 第七章思考题7.1.3思考题 1氯霉素有几个手性中心，哪种有药理活性？
2. 2氯霉素有几种合成路线？