09 第七章 典型化学制药工艺3.ppt

第1页：7.3氢化可的松的生产工艺

7.3氢化可的松的生产工艺

7.3氢化可的松的生产工艺典型化学制药工艺氢化可的松

第2页：典型化学制药工艺氢化可的松

典型化学制药工艺氢化可的松：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第3页：化学名

化学名：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11β，17α，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）典型化学制药工艺氢化可的松

第4页：性质

氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212～222℃，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）典型化学制药工艺氢化可的松

第5页：药理性质

• 药理性质
• 糖皮质激素药物，临床上用作抗炎药，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染

第6页：制备

• 环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成可的松需要经30多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生所价值
• 从天然产物中获取具有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得

第7页：生产工艺路线

• 生产工艺路线
• 以薯芋皂素为起始原料经双烯醇酮醋酸酯、16α-17α-环氧黄酮、17α-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制取氢化可的松

第8页：生产工艺路线

• 生产工艺路线
• 1. Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备
• 2. 16α-17α-环氧黄体酮的制备
• 3. 17α-羟基黄体酮的制备
• 4. Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮的制备
• 5.氢化可的松的制备典型化学制药工艺氢化可的松

第9页：典型化学制药工艺

典型化学制药工艺氢化可的松薯芋皂素双烯醇酮醋酸酯

第10页：将薯芋皂素

将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195～200℃，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在60～70℃保温反应20min，加热到90～95℃，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。典型化学制药工艺氢化可的松

第11页：典型化学制药工艺

典型化学制药工艺氢化可的松双烯醇酮醋酸酯环氧化物

第12页：典型化学制药工艺

典型化学制药工艺氢化可的松环氧黄体酮

第13页：加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应

加入双烯醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，通氮气，搅拌下滴加20%氢氧化钠液，30℃反应，降温到22±2℃，慢慢加入过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，反应8h，当环氧化物熔点在184℃以上时，即为反应终点，静置、析出。用焦亚硫酸中和反应液到pH 7～8，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，用乙醇精制，甩滤、将滤饼过筛、粉碎、干燥得环氧黄体酮。典型化学制药工艺氢化可的松

第14页：典型化学制药工艺

典型化学制药工艺：典型化学制药工艺氢化可的松环氧黄体酮16β-溴-17α羟基黄体酮17α-羟基黄体酮

本页源文件为图示与关键词的并列提取，未保留换行结构，建议对照原课件图片核对工序顺序。

第15页：将氢溴酸预冷到

将氢溴酸预冷到：将氢溴酸预冷到15℃，加入环氧黄体酮，温度不超过24～26℃，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置过滤，得16β-溴-17α羟基黄体酮，使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及镍，通入氢气，于34～36℃滴加醋酸铵-吡啶溶液，继续反应直到除尽溴，停止通氢气，加热到65～68℃保温15min，过滤，冷却，加水稀释，析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α-羟基黄体酮

本页源文件为图示与关键词的并列提取，未保留换行结构，建议对照原课件图片核对工序顺序。

第16页：典型化学制药工艺氢化可的松

典型化学制药工艺氢化可的松：典型化学制药工艺氢化可的松17α-羟基黄体酮17α-羟基-21-碘黄体酮醋酸化合物S

本页源文件为图示与关键词的并列提取，未保留换行结构，建议对照原课件图片核对工序顺序。

第17页：加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的

加入氯仿和氯化钙-甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17α-羟基黄体酮，全溶后加入氯化钙，搅拌至0℃。将碘溶于其余2/3的氯化钙-甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐，保持0±2℃，完毕，继续保温搅拌反应1.5h。加入预冷至-10℃氯化铵溶液，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α-羟基-21-碘黄体酮。加入DMF总量的3/4，使其溶解，降温到10℃，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到90℃，再保温反应0.5h，冷却到-10℃，过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物S

第18页：典型化学制药工艺

典型化学制药工艺氢化可的松氢化可的松醋酸化合物S

第19页：1）将梨头霉菌在无菌条件下培养

• 1）将梨头霉菌在无菌条件下培养
• 2）将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐，搅拌，用氢氧化钠调pH到5.7～6.3，加入0.3%的豆油。在120℃灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到27～28℃，典型化学制药工艺氢化可的松

第20页：3）通入梨头霉菌孢子混悬液

3）通入梨头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵28～32 h。用氢氧化钠调pH到5.5～6.0，投入醋酸化合物S乙醇液，调整好通氢量，氧化8～14h，再投入醋酸化合物S乙醇液，氧化40 h，到达终点后，滤除菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至0～10℃，过滤、干燥得氢化可的松粗品

第21页：4）将粗品加入

4）将粗品加入：4）将粗品加入16～18倍8%的甲醇-二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至0～5℃，过滤、干燥得氢化可的松

本页源文件为图示与关键词的并列提取，未保留换行结构，建议对照原课件图片核对工序顺序。

第22页：表氢可的松典型化学制药工艺

表氢可的松典型化学制药工艺氢化可的松

第23页：氢化可的松思考题

思考题

1. 1.表氢可的松和氢化可的松结构的区别以及药理活性的区别?
2. 典型化学制药工艺思考题2.氢化可的松有几种生产路线?