08 第七章 典型化学制药工艺2.ppt

第1页：第七章典型化学制药工艺

第七章典型化学制药工艺

第七章典型化学制药工艺第七章制药工艺学

第2页：7.2头孢氨苄的生产工艺目录

7.2头孢氨苄的生产工艺目录

• 头孢氨苄简介
• 头孢氨苄生产工艺
• 思考题第七章制药工艺学

第3页：7.2.1头孢氨苄简介

• 7.2.1头孢氨苄简介
• 发展过程
• 药理性质
• 理化性质

第4页：发展过程美国

发展过程美国：发展过程美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司日本盐野义制药和鸟居药品公司1970年10月销售胶囊剂

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第5页：发展过程一代头孢菌素青霉素头

发展过程一代头孢菌素青霉素头：发展过程一代头孢菌素青霉素头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素

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第6页：菌素

菌素C7-氨基头孢烷酸(7-ACA)头孢氨苄发展过程

第7页：菌素

菌素：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第8页：7-氨基头孢烷酸

7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构β-内酰胺氢化噻嗪环7-氨基杂环中的S3-位的取代基

第9页：氨苄的结构

氨苄的结构名称又称先锋Ⅳ头孢力新（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物

第10页：质(

• 质(1)
• 抗菌谱：对G+菌效果较好对G-菌效果较差

第11页：质(

• 质(2)
• 临床用途：呼吸道泌尿道皮肤和软组织生殖器官

第12页：质(

• 质(3)
• 不良反应：过敏反应胃肠功能紊乱

第13页：剂型胶囊剂片剂糖浆剂颗粒剂复

剂型胶囊剂片剂糖浆剂颗粒剂复粒胶囊剂

第14页：氨苄理化性质

• 氨苄理化性质
• 白色或乳黄色结晶性粉末，微臭
• 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶
• 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解
• pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳定，但在pH9以上则迅速被破坏

第15页：7.2.2头孢氨苄生产工艺

7.2.2头孢氨苄生产工艺：7.2.2头孢氨苄生产工艺1微生物酶酰化法2苯甘氨酸无水酰化法3苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)缩合法

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第16页：1微生物酶酰化法

1微生物酶酰化法：1微生物酶酰化法DEAE-纤维素无色杆菌细胞7-ADCA0.5%D-苯甘氨酸甲酯

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第17页：2苯甘氨酸无水酰化法

• 2苯甘氨酸无水酰化法
• 原理:
• 1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化
• 2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应
• 1）+ 2）

第18页：苯甘氨酸

苯甘氨酸苯甘氨酸的钠盐缩合产物二缩合物2苯甘氨酸无水酰化法

第19页：二硅烷基化物

二硅烷基化物：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第20页：苯甘氨酰氯与

• 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法原理:
• 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA），再与D-（-）-苯甘氨酰氯缩合

第21页：苯甘氨酰氯与

苯甘氨酰氯与：苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法反应全过程酯化氧化醚化水解氯化重排扩环酰化水解成盐

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第22页：内容

内容：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第23页：1）酯化青霉素

1）酯化青霉素G钾三氯乙醇三氯氧磷青霉烷酸三氯乙酯

第24页：丙酮第七章生产工艺青霉素

丙酮第七章生产工艺青霉素：丙酮第七章生产工艺青霉素G钾吡啶三氯乙醇反应罐10℃, 1h酯化液工艺三氯氧磷

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第25页：2）氧化青霉烷酸三氯乙酯

2）氧化青霉烷酸三氯乙酯S-氧化物MeCOOOH H2O2

第26页：过氧乙酸和双氧水反应罐酯化液

过氧乙酸和双氧水反应罐酯化液：过氧乙酸和双氧水反应罐酯化液0℃滴加20℃, 2hS-氧化物工艺

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第27页：开环重排“

开环重排“S-C”断键次磺酸衍生物分子内亲核加成

第28页：开环重排苯乙酰

开环重排苯乙酰：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第29页：乙酸丁酯

乙酸丁酯S-氧化物吡啶磷酸反应罐回流搅拌3h减压浓缩冷却黄色结晶重排物mp：125～127℃过滤洗涤干燥工艺

第30页：4）氯化苯乙酰

4）氯化苯乙酰7-ADCA酯氯亚胺物

第31页：艺将重排物溶入二氯乙烷

艺将重排物溶入二氯乙烷，冷却至-10℃，加入吡啶和五氯化磷，于-5℃反应2h

第32页：5）醚化水解氯亚胺物亚胺醚

5）醚化水解氯亚胺物亚胺醚：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第33页：艺氯化产物

艺氯化产物：艺氯化产物-15℃甲醇-10℃，1.5h室温,30min水4%氢氧化钠pH6.5～7.0分取有机层浓缩

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第34页：6）成盐对甲苯磺酸

6）成盐对甲苯磺酸：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第35页：艺水解产物

艺水解产物PTS结晶过滤洗涤干燥7-ADCA酯PTS盐

第36页：7）酰化头孢酯酰化物

7）酰化头孢酯酰化物7-ADCA酯PTS盐

第37页：艺二氯乙烷盐饱和碳酸氢钠液有

艺二氯乙烷盐饱和碳酸氢钠液有：艺二氯乙烷盐饱和碳酸氢钠液有机层反应罐0℃,1h碳酸氢钠苯甘氨酰氯盐酸盐15～20℃2h有机层浓缩乙醚酰化物

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第38页：8）水解头孢酯酰化物

8）水解头孢酯酰化物：本页源文件仅提取到标题或导航文字，未获得正文内容，详细要点建议对照原课件图片补充。

第39页：艺酰化物甲酸反应罐锌粉

艺酰化物甲酸反应罐锌粉：艺酰化物甲酸反应罐锌粉30min低于50℃冷却过滤浓缩加水氨水乙腈结晶乙醇精制

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第40页：生产工艺流程

生产工艺流程：生产工艺流程酯化氧化醚化水解氯化重排扩环酰化水解成盐原料结晶过滤干燥S-氧化物结晶过滤干燥重排物萃取分层浓缩氯亚胺物亚胺醚结晶过滤干燥7-ADCA酯PTS盐浓缩过滤干燥7-ADCA酯过滤结晶离心

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第41页：头孢氨苄思考题

思考题

1. 第七章思考题7.2.3思考题 1如何从头孢菌素C制备7-氨基头孢烷酸?
2. 2苯甘氨酸无水酰化法与苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法的不同点?