17 第十七章 局部用药的毒性研究.pptx

第1页：第十七章局部用药的毒性研究

第十七章局部用药的毒性研究

第2页：常用局部用药制剂

局部用药的毒性试验是根据局部用药部位的解剖和生理特点设计的。涂剂、擦剂皮肤用药膏剂、凝胶剂其他透皮吸收制剂常用局部用药制剂滴眼剂、滴鼻剂喷雾剂、肌内注射直肠和阴道制剂

第3页：皮肤组织结构

第一节皮肤用药（制剂）的毒性研究一、皮肤组织结构表皮真皮皮下组织

第4页：皮肤的厚度与结构

皮肤覆盖全身。表皮较薄，厚为0.1-0.2mm。角质层表皮颗粒层生发层真皮依附于皮下组织，厚约2mm。胶原真皮弹性硬蛋白纤维母细胞

第5页：皮肤毒性作用的类型

二、化学物质对皮肤毒性作用的类型皮肤具有一定的保护作用，药物及其他化学物质对皮肤产生的损害损害主要为：一）皮肤原发性刺激原发性刺激—--药物直接作用于皮肤引起的病理性反应。红斑、水肿原发性刺激的表现水疱疮溃疡

第6页：原发性刺激的机理

强碱脂溶性溶剂原发性刺激机理镉酸盐银、汞、砷等金属盐特征有明确的毒理学量-效关系。首次接触即可产生某种特征

第7页：皮肤致敏

二）皮肤致敏皮肤致敏为变态反应，包括药物致敏和光敏反应。作用机制药物与蛋白以共价键结合，具用免疫原性。药物在光的作用下，形成半抗原性物质。特征没有明确的毒理学量-效关系。再次接触该药物才能激发特定症状

第8页：皮肤致癌

三）皮肤致癌有机大分子化合物----多环芳烃类金属盐----无机砷盐

第9页：皮肤用药急性毒性试验

三、皮肤用药（制剂）毒性研究一）皮肤用药急性毒性试验1、试验目的-观察完整与非完整皮肤短期内接触受试物所产生的毒性反应。2、实验材料1）动物-家兔、豚鼠、大鼠2）受试药物-膏剂、液体或粉末3、试验方法1）剂量选择-3个剂量组2）给受试物方法和观察-涂敷固定4、结果判断

第10页：皮肤用药长期毒性试验

二）皮肤用药长期毒性试验1、试验目的-观察动物皮肤长期接触受试物，对机体产生的异常毒性反应。2、实验材料1）动物-家兔、豚鼠或大鼠2）受试药物-膏剂、液体几粉末3、试验方法1）剂量选择-3个剂量计对照组2）给受试物方法及时间-涂敷固定、每日一次至少6小时，按临床用药时间的3倍时间

第11页：长期毒性的检测项目

• 3）检测项目-每日观察皮肤临床症状、皮肤病力学检查
• 一般症状、血液学、血液生化指标及病理学检查。4、结果判断进行统计学计算，并应写明安全剂量、中毒剂量、中毒的靶器官以及中毒的可逆性

第12页：皮肤刺激性试验

三）皮肤刺激性试验1、试验目的-观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激反应情况。2、实验材料1）动物-家兔、豚鼠2）受试药物-膏剂、液体或粉末3、试验方法-1g或1ml涂敷固定、于去除受试物后1、24、48和72小时观察涂敷部位红肿、红斑以及上述变化的恢复情况和时间

第13页：皮肤刺激反应评分

红斑与水肿两项的最高总分合计为8分。

第14页：皮肤刺激性评价标准

第15页：皮肤过敏试验

四）皮肤过敏试验1、试验目的-通过动物皮肤重复接触受试物，观察机体免疫系统反映在皮肤上的表现。2、实验材料1）动物-豚鼠2）受试药物-膏剂、液体不稀释直接涂敷3）阳性致敏物-2,4-而硝基氯代苯1%-致敏浓度0.1%-激发浓度

第16页：皮肤过敏试验方法

3、试验方法1）试验分组随机分成三组，给药组、赋形剂组、阳性对照组2）致敏接触0.1-0.2ml(g)涂于脱毛区，接触6小时，第七天和14天亦同样方法重复。3）激发接触末次给药后第14天，激发给药，6、24、48和72小时观察皮肤过敏情况

第17页：皮肤过敏反应评分标准

源文件注明最高总分值为7分。

第18页：致敏率分类

第19页：皮肤涂抹致癌试验

皮肤涂抹致癌试验1、试验目的2、实验材料1）动物-敏感品系鼠2）受试物3）阳性对照药-苯比、巴豆油3、试验方法1）试验分组-阴性、阳性、实验组2）给药量-每周1-2次

第20页：致癌试验方法与结果

3）给药方法4）给药后观察4、结果判断与评价1）皮肤损伤程度2）组织病理学检查3）皮肤肿瘤发生率计发生率与时间的关系，评定皮肤致癌的效应

第21页：整体皮肤吸收LDV法

五）皮肤吸收试验1、整体皮肤吸收试验化合物经皮渗透的量同皮肤微灌流量直接相关，通过测量与皮肤灌流量相关的电压，测算出化学经皮吸收速率。1）LDV法用643.8nm氦-氖激光，照射血管中流动中的红细胞，测量用药前后变化，测定出皮肤吸收速度

第22页：整体皮肤吸收PPG法

2）PPG法LED射出的800-940nm红外线照射，收集反射光转变成电压波谱，通过电压波谱变化，计算皮肤吸收量的大小

第23页：离体皮肤吸收试验

2、离体皮肤吸收试验1）静态渗透装置上室防药剂，下室接受液，下室中间方皮肤并密封，药剂放于皮肤之上，每隔一定时间后，测定接受液，计算皮肤渗透率。2）流动渗透装置上述方法的改进，接受液为血浆或白蛋白，以5ml/小时的速度灌流，测定不同时间灌流液的药量。以次测定皮肤的透过率

第24页：皮肤光敏试验

六）皮肤光敏试验1、试验目的-观察受试物接触皮肤后遇光照是否有光敏反应2、试验方法1）光敏反应试验评价标准2）光毒性试验评价标准

第25页：眼睛用药刺激性试验

第二节眼睛用药刺激性试验眼睛的结构

第26页：角膜结膜炎

角膜结膜炎炎症角膜表面水肿上皮脱落刺激作用结膜充血、水肿灼痛、流泪、畏光慢性结膜炎、睑腺炎、分泌物增多

第27页：眼刺激试验的内容

试验目的角膜浑浊刺激性试验试验方法虹膜结果与评价结膜水肿分泌物

第28页：眼刺激试验方法

一）试验目的-观察动物眼睛接触受试物所产生的刺激反应二）试验方法家兔，原液（原膏）加入眼睛肿0.1ml(0.1g)，闭合5-10分钟。6、24、48和72小时至7天眼刺激情况。三）结果与评价

第29页：眼刺激反应评分

第30页：眼刺激性评价标准

第31页：肌内注射局部刺激性试验

第三节肌内注射用药局部刺激性试验试验目的-肌内注射后药物对肌肉的刺激性反应情况。试验方法家兔6只，一侧骨四头肌注射供试物，另一侧注射生理盐水1-2ml作为对照，48小时处死动物，取骨四头肌纵向剖开，肉眼观察，观察注射部位刺激情况，必要时作组织病理学检查

第32页：家兔股四头肌肌肉组织

家兔股四头肌肌肉组织

第33页：肌内注射刺激反应评分

源文件注明：反应级数超过2认为不符合规定，不可进行肌内注射。

第34页：静脉给药局部刺激性试验

四节静脉给药局部刺激性试验见第十七章

全身用药毒性试验中-血管刺激性试验

第35页：滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验

第五节滴鼻剂和吸入剂的毒性试验一、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验1、试验目的–观察受试物一次滴入或吸入后对动物产生的毒性反应或死亡情况。2、试验方法3个剂量组，组距0.65-0.85,滴入或吸入4小时后即可以及7-14天观察动物。3、结果评价

第36页：滴鼻剂和吸入剂刺激性试验

二、滴鼻剂和吸入剂刺激性试验1、试验目的-观察受试物一次滴入或吸入后对动物产生的刺激反应。2、试验方法将受试物滴入或喷雾与动物，24小时后处死动物，观察油污充血、红肿等。3、结果评价

第37页：直肠阴道用药急性毒性试验

第六节应用于直肠、阴道制剂的毒性试验一、直肠、阴道用药急性毒性试验1、试验目的-受试物对动物直肠或阴道产生的毒性反应或死亡情况。2、试验方法栓剂、膏剂或液体等，将受试物轻置入直肠或阴道内。至少接触4小时，观察纪珂以及7-14天的情况。3、结果评价

第38页：直肠阴道用药长期毒性试验

二、直肠、阴道用药长期毒性试验1、试验目的2、试验方法3、结果评价

第39页：直肠阴道用药刺激性试验

三、直肠、阴道用药刺激性试验1、试验目的2、试验方法3、结果评价四、有关问题1、给药量与给药浓度2、给药途径3、多次给药问题4、对照组的建立

第40页：本章小结

第十九章

局部用药的毒性研究第一节皮肤用药的毒性研究一、皮肤组织结果二、化学物质对皮肤毒性作用的类型1、皮肤原发性刺激2、皮肤致敏3、皮肤致癌三、皮肤用药毒性试验1、皮肤用药急性毒性试验2、皮肤用药长期毒性试验3、皮肤刺激性试验4、皮肤过敏试验皮肤涂抹致癌试验5、皮肤吸收试验6、皮肤光敏试验第二节眼睛用药刺激性试验第三节肌内注射用药局部刺激性试验第四节静脉给药局部刺激性第五节滴鼻剂和吸入剂的毒性试验第六节应用于直肠、阴道制剂的毒性试验