第1页：第三章药物对血液系统的毒性作用
第三章药物对血液系统的毒性作用
第2页：血液的组成与功能
- 血液的组成：血浆和血细胞
- 血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）缓冲功能3）参与生理性止血功能和机体防御功能一、血细胞的生成
第3页：血细胞的生成
- 血细胞的生成1.造血器官
- 骨髓2.造血过程（图3-1、图3-2）
第4页：血细胞生成模式图
图3-1血细胞生成模式图
第5页：血液形成示意（1）
淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（200×109/L~ 400×109/L）红细胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）网织红细胞白细胞（5.4×109/L~ 9.1×109/L）从骨髓中释放图3-2血液形成（1）
第6页：血液形成示意（2）
白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞（4.3×109/L）嗜酸性粒细胞（0.2×109/L）嗜碱性粒细胞（0.07×109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）图3-2血液形成（2）
第7页：血液毒性
- 血液毒性（hematotoxicity)1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容
- 对红细胞的毒性作用
- 对白细胞的毒性作用
- 对血小板的毒性作用
- 骨髓抑制
第8页：血液毒性典型例子
3.典型例子肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制
第9页：对红细胞的直接毒性作用
- 二、对红细胞的直接毒性作用
- 基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血
第10页：红细胞毒性作用
- 红细胞毒性作用
- 一氧化碳中毒
- 氰化物和硫化氢中毒
- 铅中毒
- 高铁血红蛋白血症
- 氧化溶血
第11页：一氧化碳中毒
一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合
第12页：氰化物和硫化物中毒机制
- 氰化物和硫化物中毒机制
- 氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生
第13页：铅中毒机制
- 铅中毒机制
- 铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶δ-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等
第14页：高铁血红蛋白血症
- 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成
- Fe2+代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。Fe3+
第15页：氧化溶血的原因
- 氧化溶血原因
- 1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等
第16页：G6PD缺乏致氧化溶血
- 机制
- 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies）
第17页：伯氨喹诱发氧化溶血机制
- 的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）
- 6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH伯氨喹
第18页：口服抗凝药的血液毒性
- 华法林等口服抗凝药通过抑制维生素K环氧化物的还原，干扰维生素K的代谢，导致还原性维生素K的功能缺乏常用于动静脉血栓的防治
- 但其治疗范围相对狭小，且个体差异大中毒解救：维生素K附：口服抗凝药的血液毒性
第19页：骨髓抑制
- 三、骨髓抑制骨髓抑制（bone marrow suppression）临床症状：血小板计数降低所致的出血
- 由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高
第20页：血小板减少症
- 血小板减少症1）血小板生成减少
- 骨髓抑制——肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导——青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂再生障碍性贫血最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的
第21页：粒细胞减少症
- 粒细胞减少症1）对增殖的影响
- 烷化剂、氯霉素、保泰松2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素
第22页：药源性白血病
- 白血病引起的主要白血病
- AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等
第23页：本章小结
一、血细胞的生成二、对红细胞的直接毒性作用高铁血红蛋白血症氧化溶血三、骨髓抑制血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血白血病（AML和MDS）小结
