第1页：第八章药物对神经系统的毒性
- 第八章药物对神经系统的毒性第一节概述
- 神经系统的功能：1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应
- 2、协调机体的神经行为活动
- 3、调节其他器官系统的活动
- 神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一
第2页：神经系统的组成
神经系统的组成中枢神经系统外周神经系统脑脊髓脑神经脊髓神经传入神经传出神经交感神经副交感神经运动神经系统（支配骨骼肌）植物神经系统（支配平滑肌、心脏、腺体）靶组织靶器官
第3页：神经系统的细胞组成
- 神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）
- 神经细胞体
- 神经突起（轴突和树突）神经胶质细胞
- 星型胶质细胞
- 少突胶质细胞
- 小胶质细胞
- 雪旺氏细胞靶部位
第4页：神经元与胶质细胞形态
神经元星型胶质细胞少突胶质细胞
第5页：神经系统的信息传导机制
·突触·神经递质·受体·细胞内信号传递靶分子神经系统的信息传导机制
第6页：神经毒性与神经毒理学
- 神经毒性
- 外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力一、神经毒性及神经毒理学铅饮酒甲基汞海洛因神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制
第7页：神经损害出现早的表现
- 二、神经损害的特点1、受损表现出现早临床表现有：·综合功能紊乱：精神活动和行为异常
- ·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调、异常姿态、异常动作
第8页：发育中神经系统的敏感性
- 2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感
- ·神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段
- ·对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来
第9页：神经系统的直接与间接损害
- 3、直接和间接损害·神经系统新陈代谢快
- 重量占体重的2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损
第10页：神经毒作用的靶部位
4、基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位·递质的前体、·合成酶、·储存囊泡、·摄取及释放递质的相关因子、·受体、·递质的灭活和降解酶、·递质分解产物
第11页：神经元再生能力差
- 5、神经元再生能力差·一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂
- ·功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接
第12页：轴突的再生能力
- ·CNS中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差
- ·外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全。6、轴突的再生能力
第13页：长神经干的修复
7、长神经干的再生需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间
第14页：神经毒性的其他特点
- ·阈值
- ·非线性剂量反应关系：·年龄因素的影响：其他特点
第15页：影响神经系统的药物分类
- 三、神经毒物（药物）影响神经系统的药物，主要的有：（1）麻醉药：乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因
- （2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁
- （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定
第16页：其他神经毒性药物
- （4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮
- （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂
- （6）镇痛药：吗啡、哌替啶
- （7）致幻药：（8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔（9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸、等
第17页：天然动物毒素
- 天然毒素常见的有
- （1）动物毒素眼镜蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂银环蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰胆碱受体阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin):钠通道阻断剂石房蛤毒素(saxitoxin):钠通道阻断剂蛙毒素(batrachotoxin):钠通道阻断剂
第18页：植物毒素与真蕈毒素
- （2）植物毒素:曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、木薯、苦杏仁、箭毒
- （3）真蕈毒素：毒伞、白毒伞、毒蝇伞、
第19页：细菌毒素的神经毒性
（4）细菌毒素肉毒杆菌毒素（botulism toxin）：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素（tetanus toxin）：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质
第20页：第二节神经毒性作用机制
第二节神经毒性作用机制
第21页：突触的传递过程
- 突触的传递过程（1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质
- （2）递质与突触后膜受体结合
- （3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程（突触后过程）。突触是神经毒作用的靶位点
- 受损伤后有代偿（受体数目和酶活性），同时也是神经毒作用机制的一部分
第22页：脑内的主要神经递质
一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质
第23页：神经递质代谢的改变
- （一）神经递质代谢的改变
- 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲肾上腺素
第24页：干扰神经递质的储存与释放
- （二）干扰神经递质的储存和/或释放
- 利血平：干扰储存→递质耗竭
- 麻黄碱：促进释放
- 肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱
- 破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质
第25页：中枢神经递质的受体类型
- 二、受体与神经毒性中枢神经递质的受体有四种：（1）G蛋白介导的受体
- （2）离子通道偶连的门控受体
- （3）别构位点电压门控受体
- （4）细胞内甾体受体
第26页：G蛋白介导的受体通路
- 1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道
- 乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道
- GABAB受体→G蛋白→钾离子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：
- 去甲肾上腺素β受体→Gs蛋白→cAMP
- 阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP
- 受体→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/钙离子G蛋白介导的受体
第27页：受体-G蛋白-离子通道直捷通路
- 碱M受体→G蛋白→钾离子通道直捷通路
- 受体→G蛋白→离子通道
第28页：G蛋白活化酶第二信使通路
受体→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/钙离子G蛋白活化酶第二信使通路去甲肾上腺素β受体→Gs蛋白→cAMP
第29页：离子通道偶连的门控受体
- 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）：Ach受体
- 谷氨酸受体（阳离子）：AMPA型、NMDA型、海人藻酸型
- GABAA受体（阴离子）:巴比妥、安定、乙醇、GABA
- 甘氨酸受体（阴离子）:离子通道偶连的门控受体
第30页：烟碱性乙酰胆碱受体
- 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）
- Ach受体
第31页：
第32页：中枢神经受体与离子通道总览
中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体GABAA受体甘氨酸受体G蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受体→G蛋白→离子通道受体离子通道
第33页：作为受体配基的外源化合物
（一）作为受体配基的外源化合物吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。（二）毒物受体鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基
第34页：外源物与受体的作用类型
- （三）与受体间的作用类型。直接作用：毒性作用的机制1、模拟内源性配基，起激动剂样作用
- 2、结合但不激活，起阻断作用
- 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加
- 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少
第35页：细胞内钙与神经毒性
- 信号传导与神经毒性（一）钙与神经毒性
- 1、细胞内钙浓度：静息状态：10-7mol/L（0.1μM）兴奋状态：10-3mol/L（1mM），差：一万倍。Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导
第36页：细胞内钙浓度增加的途径
- 2、细胞内钙浓度增加的途径：
- 经膜钙离子通道内流
- 受体激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→内质网内钙释放
- 3、钙介导的生物效应：Ca2+/钙调蛋白复合物→激活靶酶→生物效应
第37页：cAMP和cGMP与神经毒性
- （二）cAMP和cGMP与神经毒性
- 受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/cGMP生物效应磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱降解PKA/PKG
第38页：神经胶质细胞的保护作用
- 四、神经交质细胞在神经毒性发生的作用（一）保护作用：
- 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细胞的损害
- 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖作用
第39页：神经胶质细胞的损伤促进作用
- （二）损伤促进作用：
- 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用。星状胶质细胞肿胀脑创伤、缺氧、高碳酸血症、肝性脑病、细胞外液谷氨酸增高
第40页：神经胶质细胞与免疫系统的联系
- （三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：神经系统免疫系统内分泌系统三大调节系统星形胶质细胞(1)分泌IL-1,活化T细胞
- (2)是抗原呈递细胞
- (3)分泌干扰素
第41页：第八章论述题
第八章药物对神经系统的毒性作用一、论述题1.试述神经毒性损伤的特点。2．试述神经毒性作用的机制。3．试述影响神经毒性作用的因素。4．举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制
第42页：第八章简述题
- 二、简述题简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:1.可卡因
- 2．利血平
- 3．吗啡
- 4．异烟肼
- 5．氨基苷类抗生素
- 6．肉毒毒素
第43页：药物分子构型与理化性质的影响
第三节影响神经毒性作用的因素一、药物的分子构型和理化性质的影响中枢胆碱酯酶抑制作用有无无
第44页：分子构型与中枢作用差异
- ·多巴胺：正常神经介质，6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损
- ·5-羟色胺：正常神经介质，5，6-羟色胺：使5-羟色胺能神经变性。·左旋莨菪碱：强，右旋莨菪碱：弱。·阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统，甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统
第45页：生物因素对神经毒性的影响
- 二、生物因素的影响1、解剖理由：神经毒性的强弱：人→猴、狗、猫→兔、大鼠、小鼠人脑：2.5%
- 猴脑：1%。2、生化理由：混合功能氧化酶与环己巴比妥
第46页：种属与种族差异
- 3、种属差异：4、种族和民族差异：异烟肼与乙酰化代谢快型：黄种人
- 肝损害慢型：欧美白人
- 神经炎
第47页：年龄对神经毒性的影响
- 5、年龄的影响：①胚胎期：脊柱裂、无脑儿
- ②胎儿期：甲基重氮甲烷→小脑畸形乙基亚硝基尿素→大脑皮层变薄③围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍
第48页：药物引起神经系统损害的类型
- 第四节药物引起神经损害及其机制一、药物引起的神经系统损害的类型1、损害部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经
- 2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、退行性病变
- 3、症状：精神反应、锥体外系反应（抗精神病药）、精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、停药反应（巴比妥类、咖啡因）
第49页：药物致脑损害
二、药物引起的神经系统损害的临床表现及机制（一）脑损害直接作用变态反应炎性反应弥散性出血脱髓鞘性病变脑炎癫痫脑血管损害
第50页：疫苗与抗毒血清致脑炎
疫苗和抗毒血清脑炎头痛、意识障碍、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清
第51页：药物致脑损害的表现
脑室或鞘内青霉素注射意识障碍、肌阵挛、抽搐萘啶酸脑损害脑损害意识模糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、
第52页：药物致癫痫发作
苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因癫痫发作兴奋递质增多/抑制递质减少兴奋与抑制失衡
第53页：药物致脑血管损伤
脑血管损伤良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素颅内出血肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶硝酸甘油脑梗塞雌激素颅内动脉、静脉、静脉窦血栓
第54页：小脑综合征
- （二）小脑综合征药物及毒物
- 甲基汞、酒精、苯妥英钠、呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚
第55页：颅神经损害
（三）颅神经损害颅神经损害神经损害耳毒性锥体外系综合征
第56页：氨基糖苷类的耳毒性
氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁耳毒性：前庭毒性、耳蜗毒性
第57页：锥体外系综合征
锥体外系综合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静氯丙嗪、乙酰奋乃静硫利达嗪丁酰苯类、三环类强中弱弱文状体功能障碍肌张力增高、表情少、步态异常、静止性震颤、语言障碍（四）锥体外系综合征
第58页：脊髓损害
（五）脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎
第59页：引起脊髓损伤的药物
脊髓损伤横贯性脊髓炎大剂量造影剂急性上行性麻痹狂犬疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素蛛网膜炎
第60页：神经肌肉损害
（六）神经肌肉损害神经肌肉综合征氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神经退行性变突触前膜钙通道阻断氯喹肌肉生化功能变化神经肌肉损害
第61页：周围神经损伤
- （七）周围神经损伤药物及毒物
- 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现：感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感）感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）
第62页：异烟肼与维生素B6的关系
（八）精神症状异烟肼与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质γ-氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤
第63页：利血平与糖皮质激素的精神症状
利血平消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺抑郁糖皮质激素提高中枢神经系统的兴奋性欣快、失眠、激动、精神错乱
第64页：第五节神经毒性作用的研究方法
第五节神经毒性作用的研究方法神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂）现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等
第65页：整体实验与离体实验
- 一、研究对象（一）整体和全脑整体实验
- 体内试验离体实验：体外试验互为补充，相辅相成，以获得正确的结论
第66页：脑组织培养
（二）脑组织培养离体脑片培养基中保温培育代谢方面实验（药物的摄取和代谢）生物电方面实验（膜电位，动作电位）
第67页：脑分区研究
（三）脑分区腹侧被盖区伏隔核
第68页：细胞与亚细胞组织分离
（四）细胞和亚细胞组织的分离神经元神经胶质细胞分离获得细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞脂质和蛋白成分的分离
第69页：生物大分子的分离
（五）生物大分子的分离分离获得DNA研究上述分子的含量、结构、功能的变化脂质糖脂糖蛋白酶探讨外源化合物神经毒性作用的机制
第70页：神经系统病变的动物模型
（一）建立模拟人体神经系统病变的动物模型二、研究的方法惊厥模型电刺激/士的宁制造MPTP一甲基四苯基四氢吡啶制造震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱制造震颤麻痹（增加脑内的Ach）
第71页：震颤麻痹动物模型
动物震颤麻痹毒扁豆碱槟榔碱匹鲁卡品脑内Ach增强（尾核）烟碱脑内DA减少（黑质和纹状体）DA能神经元破坏Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氢吡啶
第72页：神经毒性的形态学方法
（二）形态学方法观察病理形态和组织化学改变肉眼光镜电镜组织化学明确神经毒性作用的部位和机制
第73页：神经毒性的电生理学方法
（三）电生理学方法脑电图诱发电位肌电图电生理明确神经毒性作用的病理生理变化膜片钳明确作用机制
第74页：动作电位示意图
动作电位
第75页：膜片钳技术示意
膜片钳
第76页：神经毒性的生化学方法
（四）生化学方法神经病理变化神经生化学变化神经组织中能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑磷脂的含量变化密切相关病变有无及程度
第77页：神经病变的生化学指标
神经病变相关生化学指标溶酶体酶β-葡萄糖醛酸酶β-半乳糖苷酶酸性磷酸酶
第78页：神经递质及相关酶指标
神经病变相关神经递质及相关酶5-HT去甲肾上腺素多巴胺芳香胺脱羧酶谷氨酸脱羧酶乙酰胆碱转移酶
第79页：神经细胞培养的方法
（五）神经细胞培养的方法脑脊髓后根神经节感觉传导神经节细胞培养离体实验机制探讨
第80页：药物神经毒性研究的特点
药物神经毒性作用研究的特点全面系统行为科学神经电生理学神经生物化学神经分子生物学神经组织形态学神经病学是否损伤，剂量閾，靶组织，靶细胞，作用机制明确
第81页：第八章论述题
第八章药物对神经系统的毒性作用一、论述题1.试述神经毒性损伤的特点。2.试述神经毒性作用的机制。3．试述影响神经毒性作用的因素。4．举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制
第82页：第八章简述题
- 二、简述题简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:1.可卡因
- 2．利血平
- 3．吗啡
- 4．异烟肼
- 5．氨基苷类抗生素
- 6．肉毒毒素
第83页：神经性毒物作用示意图
神经性毒物作用示意图接触神经性毒物结构改变分子水平膜水平细胞器水平细胞水平多细胞水平肉眼观功能缺失功能精神行为功能神经药理功能电生理排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化原型或活性代谢物进入神经系统神经性毒物与生物化学靶相互作用靶相互可逆性靶相互不可逆性修复：修复分子水平修复细胞水平
