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本课件对发酵学基本理论框架作归纳性小结，依次整理三大基本假说构成的自然规律、面向工业发酵的八个应用性预测，以及细胞机器工作模式、五段式与五字策略等创新思路，并说明自然规律、应用性预测与创新思路三者之间的内在联系。
发酵学基本理论框架第五章
本章提示：
对于学科来说，其基本理论的建立，往往是其走向成熟的标志。
上个世纪下半叶，有关发酵工程的科学研究已经显示了发酵学科与其相关学科的相互交叉和融合；21世纪这种交叉和融合将更加突出。
发酵科学研究中，生物化学、分子生物学、微生物代谢生理学、细胞学等生物学分支学科的相互交叉和融合，发酵学、化学、生物学的相互交叉和融合，以及自然科学、社会科学和哲学的相互交叉和融合，正在推动发酵科学理论和方法的发展。
这样的相互交叉和融合催生了发酵学基本理论框架，并正在促进发酵学科的成熟和发酵学的形成。
本章将要对发酵学基本理论框架作一个归纳性的小结，目的不但在于使已学过的知识系统化，更重要的是让您沿着研究者走过的思想之路走一遍，用自己的头脑好好想一想，该怎样去发现发酵科学的规律，该怎样去建立发酵科学自成系统的理论。
第一节 科学研究与科学方法
本页标示本节主题，正文由此展开另有课前讲座的论述。
另有课前讲座《科学研究和科学方法》，紧接在《绪论》后面讲。
第二节 发酵工程的基本理论
本页标示本节主题，正文由此展开发酵工程的基本理论由自然规律的论述。
发酵工程的基本理论由自然规律、应用性预测和创新思路等部分组成，目前已形成以下框架结构：
5.2.1 自然规律：微生物生命活动的三个基本假说
5.2.1 自然规律：微生物生命活动的三个基本假说
本页标示本节主题，正文由此展开在上个世纪70年代形成的论述。
在上个世纪70年代形成的现代生物学关于物质流动、能量流动、以及信息流动这三种流动的观点的启发下，跨出了认真研究工业发酵复杂系统的第一步。
工业发酵是微生物群体活动的动态过程。
此过程靠如下三种流动来维系，即伴随能量形式的转换而发生的电子流动、伴随异化和同化作用而发生的物质流动以及伴随不同水平上的代谢调节而发生的信息流动。
关于微生物生命活动的三个基本假说，是在分析自然现象（微生物的初级代谢）的基础上，发现的关于微生物初级代谢的自然规律。
因为这三个基本假说以工业发酵为切入点，在工业发酵领域应用，所以把它们称为发酵学假说。
5.2.1.1发酵学第一假说·代谢能支撑假说微生物是工业发酵的灵魂，没有微生物就没有工业发酵；微生物细胞的生命活动必须由代谢能来支撑（持续地供应代谢能），工业发酵必须由活的微生物细胞来支撑。
因此，代谢能支撑假说确定了工业发酵的生物学属性。
代谢能支撑假说：能直接推动生命活动（做细胞功）的能量形式叫做代谢能。
微生物细胞依靠其自备的能量转换机构，把化学能或光能持续地转化成代谢能，并直接用来支撑其自身的生命活动。
因为微生物细胞独立存在自主生存，微生物细胞的生命活动需要的代谢能要靠微生物细胞自己解决，其解决的办法就是用它自备的能量转换机构把其他形式的能量转化成代谢能。
工业发酵的过程是依靠微生物细胞生命活动获得目的产物的过程，从根本上区别于化学合成工业和生化工业。
代谢能支撑假说提示：工业发酵成功的底线是要有微生物生命活动。
讨论要点：
5.2.1.2发酵学第二假说·代谢网络假说代谢网络假说描述了代谢网络的存在方式和代谢的双重功能，对碳架物质在微生物细胞内的有序流动的现象做出了解释。
代谢网络假说：代谢途径与输送系统在蛋白质水平上整合、在辅因子水平上协调而形成的横跨微生物活细胞内外的代谢网络，是可调节的、无尺度的网络，代谢网络作为一个整体来承担微生物细胞的物质代谢和能量代谢。
由生化反应网络和跨膜输送系统组成的代谢网络既没有绝对的起点，也没有绝对的终点，可以认为代谢网络是类似于互联网的无尺度网络。
对于工业发酵来说，代谢网络假设把代谢形象化为一个虚拟的网络——新原料和新产品开发的蓝图。
代谢网络假说提示：工业发酵是可以操作的，开拓新产品和新原料是有理论根据的。
讨论要点：
5.2.1.3发酵学第三假说·细胞经济假说细胞经济假说阐述了微生物细胞为了生存和竞争而进行自身调整的保障机制。
微生物是自然界长期进化的产物，它之所以能生存至今，自然有它的独特的优越性。
在我们对微生物改造之前，它们自身已经形成了完整的细胞经济体系。
细胞经济假说：微生物细胞是个远离平衡状态的不平衡的开放体系，是在物竞天择的基础上形成的细胞经济体系。
细胞经济体系是微生物细胞生存的保障体系，它为细胞的适应性、经济性和代谢的持续性提供保障。
细胞经济假说是建立在代谢能支撑假说和代谢网络假说基础上，又是为代谢能支撑假说和代谢网络假说服务的。
细胞经济假说为代谢能的开支、代谢网络中各种代谢物库的大小，以及代谢流中碳架物质的流量大小和分支处的流量分配提供了解释的依据。
细胞经济假说提示：人的主观能动性的发挥是建立在对微生物代谢的充分了解的基础之上的。
讨论要点：
5.2.1.4基本假说之间的关系微生物活细胞是远离平衡状态的、不平衡的开放体系，又是个实现能量形式转换和支配有限资源的经济实体，它的生命过程就是在代谢能支撑下的经代谢网络进行能量代谢和物质代谢的过程，即细胞的经济运行过程。
微生物生命活动的第一假设反映微生物生命活动的前提（代谢能的持续供应），第二假设体现微生物生命活动的内容（能量、物质的转化关系），第三假设揭示微生物生命活动的法则（人和微生物合作的切入点）。
三个假说是相互联系的有机整体，其中物质流是基础，能量是实现这一流动的驱动力，而信息则是使物质和能量向着预定的方向流动的总指挥棒。
三个假说分别从能量，物质和信息三个角度支撑发酵工业的“细胞机器”的正常运转。
微生物生命活动的三个基本假设从三个不同的角度来分析同一个问题（微生物的生命活动的问题），并体现了三者的相互联系和相互协调。
第一假设从生物能学和代谢能对生命活动的支撑的角度认定微生物细胞是代谢能转换器，第二假设从生化学和代谢的角度认定微生物细胞是生化反应器和生物材料加工器，第三假设从生物信息学和代谢调
综上所述，能量代谢需借助代谢网络来实现，代谢网络的运行需要代谢能的支撑。
能量代谢和物质代谢相互交叉，并且都受细胞经济规律的规范和制约。
5.2.2 应用性推理：工业发酵的八个预测
本页标示本节主题，正文由此展开现代发酵工程建立在对代谢能支撑的论述。
现代发酵工程建立在对代谢能支撑、代谢网络和细胞经济等三个基本假设的深刻研究的基础上。
代谢网络中代谢流的流动依赖于代谢能支撑，受制于细胞经济规律；而对代谢能支撑和细胞经济的研究，又必须借助于它们的载体——代谢网络。
代谢能支撑假设揭示了工业发酵的原动力，揭示了化能异养型微生物细胞能量代谢的氧化还原本质；代谢网络假设把代谢途径和跨膜载体系统的有序组合作为一个整体，称为代谢网络，以有利于从宏观上把握微生物的代谢，为工业发酵中原料的利用和产物的合成提供了分析的依据和实际操作的指导；
按本章5.2.1介绍，假说是建立在观察和其他知识源泉的基础上的，并且可以预言在特定的条件下某类事件将怎样发生。我们要通过检验假说的预测能力，审查该假说是否正确。
如果假说是不正确的，就把它否定掉，并必须构建新的假说。因此我们从这三个假说做出了若干个预测。
探索自然规律，目的在于应用，首先预测未来的工业发酵。在三个假说的基础上，主要从典型的工业发酵（本章5.2.3）着手，对未来工业发酵做出的预测，从预测的结果检验假说是否不正确，是否得到工业生产实践的支持。
在探索真理的过程中，这一步是关键性的一步。因此这八个预测还要经受进一步的观察和实验的检验。
另外，出于人类功利，也有必要对未来发酵工业生产做出预测。
运用演绎推理的思维方法，根据以上关于微生物初级代谢的三个基本假说做出应用性预测，以便于调动微生物为工业生产服务。
以下列出发酵工业生产的若干应用性预测：
【预测1】物质能量转化的预测如果假说1、2成立，微生物细胞可以经物质代谢和能量代谢，将其从生存环境中获得的营养和能源物质，转化成能量，包括代谢能和其他形式的能量，以及其他物质，包括细胞、可溶性有机物和气体。
说明：能量流与物质流是紧密联系在一起的，没有物质流的运转，能量流无从谈起。而没有能量流的存在，物质流也不能形成。
能量转化过程中自由能的损耗以热量的形式放出，导致培养物温度升高。在发酵生产中，物质流是我们追求的物质体现；营养物质经微生物细胞的代谢生成细胞的中间代谢物和能量
【预测2】细胞资产流失的预测如果预测1和假说1、3成立，那么，进入细胞的物质中的一部分将以胞外产物（包括物质代谢中间产物和能量代谢副产物）和热能的形式从细胞流失。
说明：代谢中间产物是细胞的分子模块，如果作为工业发酵的目的产物而从细胞抽出，将影响细胞的生长速度。
能量代谢副产物不参与细胞组成，及时排出细胞有利于能量代谢的持续进行。
在细胞机器运行的过程中，胞外产物（包括物质代谢中间产物和能量代谢副产物）和热能都要从总收入（进入细胞的有机化合物）开支，从微生物细胞的角度来
【预测3】原料与产物的预测如果预测1、2和假说2成立，那么代谢网络中任何一种中间产物，包括借助生物学、化学方法可与代谢网络联网的任何一种有机化合物，都有可能被开发成为工业发酵的原料或目的产物。
说明：物质代谢和能量代谢是同一过程（代谢过程）的两个方面：生物体赖以生存的代谢能的转化寓于物质转化（微生物细胞自主解决代谢能问题）之中；代谢网络假设把代谢形象化为一个虚拟的网络——新原料、新产品开发的蓝图。
代谢网络中任何一种中间产物原则上都可能开发成工业发酵的新原料或新产品；如果希望使用的有机原料或希望生产的产品（有机化合物）不能在代谢网络上找到，按计算机网络联网的思路，借助生物学（代谢途径联网）、化学方法（化学反应联网）使目标化合物（原料或产品）与微生物的代谢网络联网，最终可能被开发成为工业发酵的
【预测4】新的过程参数的预测如果假说1成立，那么微生物生成和分泌的能量代谢副产物的种类和产量的变化，所放出的热量也将成为工业发酵过程的工艺控制的重要数量依据。
说明：在供氧条件或营养条件发生变化的情况下，兼性厌氧微生物细胞内脱氢酶的辅酶把它在脱氢反应中接受的电子转交给内源的电子受体，生成能量代谢副产物排出细胞，同时辅酶自身得到再生，再生后又可回用于下一轮的脱氢反应，从而使用能量代谢继续进行下去。
因此，胞外能量代谢副产物的种类和浓度的变化，以及群体
以往，因为代谢方面的知识的不足，也因为受检测仪器和方法的限制，对有关的能量代谢副产物在线检测和记录工作没有跟上。
预测在不远的将来，这种情况会的到改善。
乳酸、乙酸、TCA环的某些羧酸的浓度，以及所放出热量的变化可能成为新的发酵过程参数。
【预测5】细胞机器的预测之一（细胞机器的推出）如果预测：
说明：关于细胞机器5.2.3将有详细介绍。
【预测6】细胞机器的预测之二（细胞机器的监测）如果预测：
说明：工业发酵依靠微生物细胞群体的代谢活动。工业发酵生产的产率是细胞机器群体的共同贡献。
细胞机器的数量和质量（生产效率）不应该混为一谈，应该分别监测。因此就有必要建立相应的监测方法和生产效率考核方法，而生产效率的考核必须与细胞数量挂钩。
【预测7】细胞机器的预测之三（细胞机器的控制）如果预测：
说明：工业发酵中细胞机器的控制是个很复杂的问题。要根据微生物细胞的代谢来制订发酵生产的工艺规程，执行工艺规程还需有配套的设备。
这里涉及到细胞经济学的研究、代谢工程的研究和发酵新设备的研究。工业发酵生物学属性的发现和肯定，将会使21世纪的工业发酵向生物学靠拢，在化学、生物学和工程学的共同支撑下，成为生物工业名
【预测8】扩大能量流失的预测如果预测：
说明：如果在物竞天择的基础上建立的细胞经济体系是微生物细胞生存的保障体系的话，反其意而用之，就有可能借助于菌种改良和培养条件的控制，通过对细胞的代谢的有限的导向，譬如，扩大代谢过程中能量的流失，以求生物降解过程与细胞群体增长过程的分离，使微生物细胞成为有机废水净化的生物催化剂（指生物降解过
5.2.3 创新思路
本页标示本节主题，正文由此展开对于微生物细胞生命活动的论述。
对于微生物细胞生命活动（初级代谢）的三个基本假说，我们已从信息、实验找到大量的支持；从这些假说做出这些预测的也得到了研究和生产事实的支持。在我们的在研究的范围内，并没有发现假说和预测是不正确的。
尽管如此，所有这些还不能证明这三个假说是正确的。如前所述，还必须通过对可供替代的假
然而，这三个假说及八个预测对某一类事物提供的可能的解释，有些早已不自觉地、不系统地作为推理的基础，实验的指南，用于研究和生产，并获得预期的效果。
应该考虑怎样把这些假说和事实组合成一个广泛适用的模式，建立理论的框架；并期望在更多同行的共同努力下，在不久的将来，使它上升为系统的理论。
为了研究的方便，已对复杂而多样的工业发酵进行切合当前发酵生产实际情况的合理分类和梳理，找到了最有代表性的工业发酵类型，并把它作为我们进行研究的出发点。
当今最有代表性的工业发酵有三个共性：
典型的工业发酵：
在微生物细胞生命活动（初级代谢）的八个基本假说和关于工业发酵的八个预测的基础上，以典型的工业发酵为研究的对象，已经形成如下自成系统的创新思路：
本页以图示方式呈现5.2.3 创新思路的结构关系，图中标注包括：。文字细节以原课件图为准。
微生物细胞能独立存在和自主生活，单个微生物细胞能独立地完成能量转化及其自身的生长、繁殖等生命过程，而不直接依赖于其他同一类型的或不同类型的细胞，因此微生物生物机器也就是微生物细胞机器，简称细胞机器。
工业发酵中的活细胞是储存了生物信息的自动化的细胞机器。
细胞机器与普通意义上的机器不同，主要表现在以下三个方面：
③工业发酵的细胞机器来源于自然界的细胞（生产菌种从野生菌株育成），其细胞的构造原理和运行机制尚未完全掌握；而普通意义上的机器则完全是由人设计和制造的，因此是知根知底的。
细胞机器与微生物细胞不同，主要表现在以下方面：
2.细胞机器的工作模式经过抽象思维，为细胞机器建立工作模式，画出了细胞机器的个体工作模式图。工作模式适用范围：典型的工业发酵。典型的工业发酵：
本页以图示方式呈现5.2.3.1 细胞机器的工作模式的结构关系，图中标注包括：pattern、of、bio、machines、in、Industrial、Fermentation。文字细节以原课件图为准。
这个抽象的图式很简单，它由一个椭圆和一条贯穿这个椭圆的、有方向性的曲线组成。椭圆代表细胞机器的界面，曲线代表生物加工的路径。
细胞机器是由界面包围的、能自动响应环境变化的机器，处于生产状态的细胞机器通过一条贯穿机器的路经将环境中的有机原料转化成指定的工业发酵产品。工业发酵生产过程是亿万同样的细胞机器一起运转的过程
这个工作模式把细胞机器的工作抽象成三步：
图中界面包围部分是进行暗箱操作的地方，曲线代表路径，借助于这条路径有机原料（生产原料）进入细胞，经过代谢转换，以一种变化了的物质形式（目的产物）输出；代谢转换形成的代谢能，用来保证细胞机器的运转及基本的结构和功能的维护。
5.2.3.2微生物代谢的五段式在细胞机器工作模式的基础上，提出了工业发酵中微生物代谢的五段式。
1.起始段，2.向心段，3.中心段，4.离心段，5.完成段微生物代谢的五段式胞外降解及跨膜步骤向心途径中心（代谢）途径离心途径跨膜步骤和胞外修饰①②③④⑤
因此，典型的载流路径（有碳架物质流过的途径）应该由存在于代谢网络中的以上五段承担不同代谢分工的依次衔接的代谢途径组成的、依次穿过代谢网络的三个板块（向心板块、中心板块、离心板块）的路径。这就是载流路径的五段式。这五段依次为：
在这条载流路径上流动的代谢主流也有对应的五段，从而派生出工业发酵代谢主流的五段式。
载流路径的五段式与工业发酵代谢主流的五段式总称为微生物代谢的五段式。
5.2.3.3工业发酵的五字策略在代谢网络假说、微生物细胞机器的工作模式和微生物代谢的五段式的基础上，提出了工业发酵菌种选育和工艺控制的五字策略，简称工业发酵的五字策略。
本页以图示方式呈现5.2.3.3 工业发酵的五字策略在代谢网络假说的结构关系，图中标注包括：。文字细节以原课件图为准。
这五个字的含义分别是：
五字策略是建立在人一厢情愿基础上的统筹策略。
尽管按五字策略制定育种方案，是以代谢途径及其调节机制为依据的，但目前还不可能把未知的代谢刚性因素全部考虑在内，在实施时也就不可能完全达到预期目标。
因此，在做育种（特别是分子生物学育种）工作前仍需用代谢流量分析、代谢网络分析来校验、补充和修正按
对载流路径上的主要节点（产物形成时代谢流量发生明显改变的节点）的性质要做到心中有数。
如果目标节点为挠性节点（flexiblenode）或弱刚性节点（weakly rigid node），按五字策略制定的方案就具有可行性，因为挠性节点对代谢流的导向是最顺从的。
对于刚性节点，仅仅改变下游反应的酶水平或活性，是
通过物理，化学或生物的方法来促使微生物的基因发生突变，在DNA水平上，对代谢流进行导向，属于育种的范畴。
五字策略的目的是拓宽并理顺直达目的点（目的产物）的路径，增加通往终点的流量，尽量减少分支的消耗，使碳架物质在尽可能经理想载流路径流往目的产物。
这个思路对生产率的提高无疑有着深远的意义。
五字策略与代谢工程的分子育种有关分析是互补的，各有侧重的。
采用五字策略进行常规育种，实验成本低、周期短，一般（五个字中只要有两三个字有效）都能取得比较好的效果；而且，常规育种的成果菌种往往作为基因供体菌，用于代谢工程育种。
因此，从长计议，五字策略作为宏观指导，不论对哪一类育种方法都是有潜力的。
发酵过程中，人们通过培养基配方、温度、pH、供氧、搅拌速率、接种量、补料、流加，甚至发酵方式、产品抽出等的调控，将意见转达给微生物，对微生物的代谢进行导向；工艺的优化是人类与微生物交流的一种最简便的方式。
对信息流的把握使我们和微生物之间的对话变的越加容易和准确，也正是对信息流的把握使我们对物质和能量流的控制成为可能，准确调动代谢流的理想也正在促进着对信息流的研究和探索。
在发酵工业中，生物信息的有效应用将取代以往以利用增加投入来提高收益的陈旧思路。
我们对生物体了解的越多，我们利用微生物的自由度就越大，所以细胞经济假说在发酵工业中起着举足轻重的作用。
谁掌握了最先进的生物信息和细胞经济信息，谁就可能在工业发酵的竞争中占有绝对的优势。
小结：创造性思维比死记书本知识更重要，因为书本知识是有限的，而创造性思维则可以尽可能多地概括现存的信息，推动生产的发展、社会的进步，是人类先进思想和文化的源泉。
大学教学的目的是要培养有创新意识的、无师自通的人。
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