第1页：第五章 分子病与先天性代谢病
第五章分子病与先天性代谢病中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室
第2页：本章重点内容提示1、概念（图示）
第3页：本章重点内容提示1、概念
- 本章重点内容提示1、概念
- 分子病、血红蛋白病2、血红蛋白的类型、发育演变及遗传控制3、异常血红蛋白病发病的分子基础4、 地中海贫血的基因型及临床类型5、 地中海贫血发病的分子基础6、先天性代谢病：病名，酶缺陷，遗传方式7、LDL受体基因突变的功能类型
第4页：第一节 分子病分子病
- 第一节分子病分子病（Molecular Disease）
- 基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。1949年，Pauling等在研究镰状细胞贫血时提出分子病的概念。血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子结构或合成量的异常所引起的疾病。血红蛋白病是人类研究分子病的最好模型。
第5页：本节内容阐述
- 本节内容阐述
- 血红蛋白的结构与功能
- 珠蛋白基因的结构及表达
- 珠蛋白基因表达调控
- 血红蛋白病
第6页：血红蛋白的分子结构
血红蛋白的分子结构血红蛋白四聚体血红蛋白单体×4珠蛋白链血红素类 链( 、 )类 链( 、 、 、 )
第7页：一级结构类 链（141个氨基酸）类 链
一级结构类 链（141个氨基酸）类 链（146个氨基酸）
第8页：二级结构α螺旋β折叠片层
二级结构α螺旋β折叠片层
第9页：三级结构四级结构
三级结构四级结构
第10页：血红蛋白的发育演变
血红蛋白的发育演变
第11页：血红蛋白类型
血红蛋白类型
第12页：正常成人血红蛋白（图示）
- 胚胎Hb
- Hb GowerⅠ 2 2Hb Gower Ⅱ 2 2Hb Portland 2γ2 胎儿Hb：Hb F 2γ2 成人Hb：Hb A 2 2>95%Hb A2 2 2血红蛋白类型
第13页：正常成人血红蛋白
正常成人血红蛋白
第14页：血红蛋白的遗传
血红蛋白的遗传基础——珠蛋白基因 珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因分为 珠蛋白基因簇 重点掌握基因定位、排列顺序
第15页：珠蛋白基因5’3’（图示）
珠蛋白基因簇（16p13）5'- 2- 1- 2- 1- 2- 1-θ1-3'
第16页：珠蛋白基因5’3’（图示）
珠蛋白基因簇（11p15）5'- 2- -G -A - 1- - -3'
第17页：珠蛋白基因5’3’Exon1 IVS
珠蛋白基因5’3’Exon1 IVS-1 Exon2 IVS-2 Exon3起源相同、结构相似、功能相关
第18页：珠蛋白基因表达
珠蛋白基因表达
第19页：珠蛋白基因表达特点
珠蛋白基因表达特点 发育阶段特异性基因簇上的基因5′→3′顺次表达、关闭 合成场所特异性卵黄囊→胎肝→骨髓 表达数量协调性类α、类β链的表达维持1:1的比例总之，珠蛋白基因在表达时空的遗传控制上具有精确的协调性。
第20页：血红蛋白病(Hemoglobinopat
- 血红蛋白病(Hemoglobinopathy)由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病称为血红蛋白病。血红蛋白病分为两大类：
- （1）异常血红蛋白病
- （2）地中海贫血
第21页：异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变（图示）
第22页：异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变
- 异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：
- （1）镰状细胞病
- （2）不稳定血红蛋白病
- （3）血红蛋白M病
- （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
第23页：镰状细胞病 遗传方式
- 镰状细胞病 遗传方式
- AR 形成原因： 链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变，引起血粘度增高，导致血管梗阻性继发症状。 HbSHbS镰状细胞病HbAHbS镰形细胞性状HbAHbA正常人
第24页：镰状细胞病
镰状细胞病
第25页：临床症状（图示）
第26页：临床症状
- 临床症状
- 血管梗阻性继发症状：一过性剧痛（肌肉、骨骼和腹痛） 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血
第27页：分子病治疗（图示）
第28页：分子病治疗（图示）
第29页：分子病治疗
- 治疗：–药物
- 儿童→氨苄青霉素预防性治疗
- 成人重症→羟基尿（hydroxyurea）→升高HbF↑–输血和吸氧–骨髓移植–基因治疗
第30页：杂合子优势→疟疾
杂合子优势→疟疾
第31页：不稳定血红蛋白病 遗传方式
- 不稳定血红蛋白病 遗传方式
- AD（不完全显性） 临床表现：Hb不稳定容易自发变性，形成的珠蛋白小体（Heinz小体）粘附在细胞膜导致阳离子通透性增加，同时红细胞变形性降低，通过微循环时导致血管内、外溶血。 代表疾病：Hb Bristol形成原因： 链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
第32页：血红蛋白病M病（遗传
血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病） 形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态。 临床表现：紫绀和继发性红细胞增多 遗传方式：AD
第33页：氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因
- 氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因
- 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。 临床表现：红细胞增多症(氧的亲和力增高)或紫绀(氧的亲和力降低)
第34页：异常血红蛋白病的分子基础
- 异常血红蛋白病的分子基础——珠蛋白基因突变 主要类型：
- （1）单个碱基置换
- （2）移码突变
- （3）密码子的缺失和插入
- （4）融合基因
第35页：
第36页：单个碱基置换☆错义突变
单个碱基置换☆错义突变
第37页：移码突变（图示）
单个碱基置换☆无义突变DNA144 145 146 147Hb A AAG UAUUCG UAAHb McKees-Rock AAG UAAPROTEIN144 145 146 147Hb A赖氨酸酪氨酸精氨酸（终止）Hb McKees-Rock赖氨酸（终止）
第38页：移码突变（图示）
☆终止密码突变单个碱基置换DNA139140 141142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGUCAA GCUPROTEIN139140 141142 143Hb A赖氨酸酪氨酸精氨酸（终止）Hb Constant-Spring赖氨酸酪氨酸精氨酸谷酰胺丙氨酸---172
第39页：移码突变
移码突变
第40页：密码子的缺失或插入
密码子的缺失或插入
第41页：融合基因不等交换→融合基因Hb Lepo
融合基因不等交换→融合基因Hb Lepore／Hb anti-Lepore →不稳定→β地贫
第42页：地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变
- 地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成障碍，造成 链和 链合成失去平衡而导致的溶血性贫血称为地中海贫血。☆主要类型
- （1） 地中海贫血由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷，使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。
- （2） 地中海贫血由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷，使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。
第43页：地中海贫血
地中海贫血
第44页：α地中海贫血 +地贫
- α地中海贫血 +地贫
- 一条16号染色体缺失1个 基因 0地贫：一条16号染色体缺失2个 基因
第45页：症状类型临床类型
症状类型临床类型正常人无症状 +地贫杂合子静止型轻度贫血 0地贫杂合子轻型（标准型） +地贫纯合子溶血性贫血 0地贫和 +地贫双重杂合子血红蛋白H病胎儿水肿 0地贫纯合子Hb Bart’s胎儿水肿综合征
第46页：α-地中海贫血的分子基础 从基因缺陷程度
- α-地中海贫血的分子基础 从基因缺陷程度区分为：缺失型和非缺失型 基因缺失：分为 +地贫和 0地贫 +地贫有：
- （1）左侧缺失：缺失包括 2基因
- （2）右侧缺失：缺失包括 2基因3′端和 1基因5′端
- （3）东南亚缺失型：缺失包括 1、 2、 1和 1
第47页：α-地中海贫血的分子基础右侧缺失左侧缺失
α-地中海贫血的分子基础右侧缺失左侧缺失东南亚缺失型
第48页：α-地中海贫血的分子基础 非缺失型
- α-地中海贫血的分子基础 非缺失型（点突变）
- 1生成无功能或稳定性降低的mRNA无义突变移码突变终止密码突变起始密码突变2RNA加工突变3产生不稳定Hb
第49页：β-地中海贫血 0地贫
- β-地中海贫血 0地贫
- 完全不能合成 链 +地贫：部分合成 链
第50页：β-地中海贫血临床分类
β-地中海贫血临床分类临床表现基因产物基因型临床类型地中海贫血面容溶血性贫血 链几乎不能合成 链合成相对增加Hb F和Hb A2增高 +/ +、 0/ 0 0/ 0、 +/ 0重型 地贫贫血不明显或轻度贫血能合成适量的 链 +/ A、 0/ A 0/ A轻型 地贫介于重型和轻型之间 链部分合成 +/ +中间型 地贫Hb F持续增加 链和 链合成受抑制 链合成明显增加缺失或突变遗传性胎儿血红蛋白持续增多症
第51页：β-地中海贫血临床分类
β-地中海贫血临床分类
第52页：-地中海贫血的分子基础 地中海贫血已发现
- -地中海贫血的分子基础 地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和基因缺失。 绝大多数 地中海贫血是由于 基因发生点突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。
- （1）编码区突变
- （2）非编码区突变
- （3）启动子区突变
- （4）RNA裂解信号突变
- （5）加帽位点单个碱基突变
第53页：导致 地中海贫血的突变模式
导致 地中海贫血的突变模式
第54页：☆编码区突变
- ☆编码区突变——mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA
- （1）无义突变密码子17：A→C密码子43：G→T
- （2）移码突变密码子71/72：+A密码子41/42：-TCTT
- （3）起始密码突变ATG→AGG
第55页：☆非编码区突变——影响mRNA剪切、
☆非编码区突变——影响mRNA剪切、加工过程内含子GT→AT，丧失一个剪切信号
第56页：☆非编码区突变——影响mRNA剪切、
☆非编码区突变——影响mRNA剪切、加工过程GGT→AGT，激活隐蔽剪切位点
第57页：☆启动子区突变——降低mRNA的转录效率
☆启动子区突变——降低mRNA的转录效率
第58页：☆RNA裂解信号突变
☆RNA裂解信号突变——不能准确裂解和加polyA3’侧翼序列中AATAAA→AACAAA☆加帽位点单个碱基突变——干扰加帽过程，影响转录效率加帽位点发生A→C颠换
第59页：※异常血红蛋白病和地中海（图示）
第60页：※异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子
※异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础——突变、缺失※基因缺失是引起 地中海贫血的主要原因※基因突变是引起 地中海贫血的主要原因
第61页：第二节 先天性代谢病☆先天性代谢缺陷
- 第二节先天性代谢病☆先天性代谢缺陷
- 因一种特殊酶的缺乏产生可能有病理后果的代谢阻断。☆1908年，Garrod提出“先天性代谢缺陷”的概念
第62页：☆先天性代谢缺陷产生机制
- ☆先天性代谢缺陷产生机制
- （1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学特性改变
- （2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低
- （3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性降低
第63页：通过不同发病环节引起疾病
底物中间产物1中间产物2中间产物3终产物E1E2E3E4E5代谢旁路开放反馈抑制（－）酶蛋白基因突变，导致正常代谢受阻，通过不同发病环节引起疾病
第64页：☆氨基酸代谢病
- ☆氨基酸代谢病——参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏
- 苯丙酮尿症
- 白化病
- 尿黑酸尿症
第65页：苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸
苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//////
第66页：苯丙酮尿症（PKU） 酶缺乏致代谢
苯丙酮尿症（PKU） 酶缺乏致代谢旁路产物增多 遗传方式：AR 关键酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q24 临床表现：苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑毛发、皮肤和尿有特殊气味患者毛发和皮肤颜色浅
第67页：苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸
苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸代谢途径//
第68页：白化病（Albnisiom）
白化病（Albnisiom） 酶缺乏致终产物缺乏 遗传方式：AR 关键酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 临床表现：皮肤呈白色，头发呈银白色虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素视物模糊，眼球震颤，羞明易患皮肤癌
第69页：酪氨酸代谢
苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//
第70页：白化病（Albnisim）
白化病（Albnisim）
第71页：尿黑酸尿症（Alkaptonuria）
尿黑酸尿症（Alkaptonuria） 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式：AR 关键酶：尿黑酸氧化酶 基因定位：3q21-23 临床表现：尿中尿黑酸↑弥漫性色素沉着黄褐病
第72页：酪氨酸代谢
苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢//
第73页：☆糖代谢病——参与糖代谢过程的酶遗传
- ☆糖代谢病——参与糖代谢过程的酶遗传性缺乏
- 半乳糖血症
- 糖原贮积症
第74页：半乳糖血症（Galactosemia）
半乳糖血症（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶
第75页：酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式
- 酶缺乏致中间产物堆积 遗传方式
- AR 关键酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶 基因定位：9p13 临床表现：肝硬化半乳糖-1-磷酸↑智力障碍低血糖半乳糖醇↑致白内障半乳糖血症（Galactosemia）
第76页：糖原贮积症I型
糖原贮积症I型（von Gierke病）糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关键酶：葡萄糖-6-磷酸酶 基因定位：17q21 临床表现：低血糖肝、肾肿大
第77页：☆脂类代谢病
- ☆脂类代谢病——参与脂类分解代谢过程的酶遗传性缺乏
- Gaucher病
- Tay-Souchs病
第78页：Gaucher病 酶缺乏致代谢底物堆积
Gaucher病 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关键酶：葡萄糖脑苷酯酶 基因定位：1q21 临床表现：急性：全身肌张力过度慢性：肝、脾肿大，贫血病理学：Gaucher细胞（肝、脾、骨，中枢神经系统）
第79页：Tay-Souchs病与黑曚性痴呆
Tay-Souchs病（家族性黑曚性痴呆） 酶缺乏致代谢底物堆积 遗传方式：AR 关键酶：氨基己糖苷酶A 基因定位：15q23-24 临床表现：听觉过敏视网膜黄斑变性→失明进行性肌张力↓
第80页：☆嘌呤代谢病——自毁容貌综合征
☆嘌呤代谢病——自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征）5-磷酸核糖PRPPATP AMP1-氨基-5-PRIMPAMPGMP（－）（－）次黄嘌呤鸟嘌呤HGPRT
第81页：☆嘌呤代谢病——自毁容貌综合征
☆嘌呤代谢病——自毁容貌综合征（Lesch-Nyhan综合征） 酶缺乏致反馈抑制减弱 遗传方式：XR 关键酶：HGPRT 基因定位：Xp26-27.2 临床表现：智力发育不全舞蹈样动作、强迫性自残行为痛风性关节痛、高尿酸血症、尿道结石
第82页：☆受体蛋白病
☆受体蛋白病——家族性高胆固醇血症 遗传方式：AD（不完全显性） 细胞膜上LDL受体缺陷 临床表现：血清胆固醇↑LDL胆固醇↑伸肌腱胆固醇沉积（黄色瘤）
第83页：LDL受体途径
LDL受体途径
第84页：☆LDL受体 基因定位
- ☆LDL受体 基因定位
- 19p13.1-13.3 基因全长45kb 含18个外显子 mRNA为5.3kb 分子量为160kD 属于整合膜蛋白
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第85页：☆LDL受体突变
☆LDL受体突变
第86页：☆LDL受体突变
☆LDL受体突变1.无mRNA和蛋白产生2.阻断LDL受体从内质网转运至高尔基复合体3. LDL受体不能正常地结合配体4.不能内在化5.再循环障碍型
第87页：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症 预防疟疾的伯氨基喹啉和食用蚕豆引起严重的溶血性贫血。该病在世界各地较为常见。 后来发现诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。
第88页：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）代谢途径
第89页：DNA水平
- DNA水平
- 60多种突变包括几乎整个编码区（多为错义突变）
- 蛋白水平
- 已报道400多种等位突变型，其中许多是多态G6PD基因：定位于X染色体，全长19kb，含13个外显子，编码514个氨基酸的蛋白
第90页：常见G-6-PD基因突变外显子突变位置突
常见G-6-PD基因突变外显子突变位置突变类型Aa位置Aa替代5376A→G126天冬酰氨→天冬氨酸4202G→A68缬氨酸→蛋氨酸6563C→T188丝氨酸→苯丙氨酸突变导致电泳迁移率改变（E5）和酶活性降低（E4和E6）。G-6-PD缺乏症用于研究对药物反应的遗传基础。
