第1页：第一章 绪论
第一章绪论
第2页：绪论医学遗传学研究的对象医学遗传学研究
绪论医学遗传学研究的对象医学遗传学研究的范围遗传病的概念和分类医学遗传学发展简史医学遗传学分科走进基因组医学时代
第3页：第一节 医学遗传学研究的对象和范围
- 第一节医学遗传学研究的对象和范围
- 一、遗传与变异1.遗传（Hereditary）：子代和亲代之间在形态构造、生理机能特点上都相似的现象。
第4页：有其父必有其子
有其父必有其子
第5页：医学遗传学研究的对象和范围性状
- 性状
- 生物的形态特征和生理特性如：是否卷舌，有无耳垂，血型，毛发颜色
第6页：2.变异(Variance)
- 2.变异（Variance）
- 亲代和子代之间，以及子代个体间的性状差异。“母生九子，各有不同”“种瓜得豆，种豆得瓜”→基因工程遗传和变异是生物界普遍现象，表现型与环境影响密不可分。
第7页：二、医学遗传学研究的对象和范围
- 二、医学遗传学研究的对象和范围
- 遗传学（Genetics）：研究生物遗传物质及其变化规律。
- 人类遗传学（Human Genetics）：广泛地探讨人类性状的遗传和变异的规律及物质基础。
- 医学遗传学（Medical Genetics）：遗传学与医学结合产生的边缘学科，研究疾病产生的遗传机制、遗传方式及其诊治和预防的策略和措施。
- 遗传病的基本特征—遗传物质变化—突变。
- 人类疾病在一定程度上都和遗传有关。
第8页：第二节 遗传病的概念和分类
- 第二节遗传病的概念和分类
- 一、遗传病（Genetic diseases）：遗传物质发生突变所引起的疾病。垂直传递特点：终生性遗传物质突变
第9页：1.发病受环境因素不同程度影响
1.发病受环境因素不同程度影响环境因素1、遗传因素→决定作用：先天性聋哑、甲型血友病；2、遗传因素→主要，环境因素→诱发：苯丙酮尿症；3、遗传和环境双重作用：哮喘病（80%）、消化性溃疡（37%）；4、环境因素→决定作用：外伤等。（传染性疾病）？1234遗传因素
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第10页：2.遗传病vs.家族性疾病
- 2.遗传病vs.家族性疾病&先天性疾病
- 家族性疾病（Familial disease）：大多数遗传病呈家族聚集现象；某些遗传病为散发性，仅有先证者发病；某些环境因素致病亦有家族聚集现象。
- 先天性疾病（Congenital disease）：指出生时既表现出来的疾病;大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达；某些遗传病需发育到一定年龄出现表型；某些先天畸形为环境因素所致。
第11页：二、遗传病分类
- 二、遗传病分类：
- 染色体病：染色体数目和结构异常→自然流产。
- 单基因病：单个基因突变(孟德尔方式)→儿童。
- 多基因病：遗传因素&环境因素共同作用。
- 体细胞遗传病：体细胞→肿瘤／癌。
- 线粒体病：能量代谢→神经肌肉→母系遗传。
第12页：遗传性疾病的群体发生率发生率
遗传性疾病的群体发生率发生率（%）疾病发生率（%）疾病多基因遗传病单基因缺陷2.3先天性疾病0.14常显遗传病2.4其他疾病0.17常隐遗传病4.7小计0.05X连锁遗传病0.12未归类遗传病0.36小计5.37总计0.19染色体缺陷
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第13页：1.染色体病常表现为生长迟缓
- 1.染色体病常表现为生长迟缓、智力低下和身体器官异常的复杂综合征(syndrome)。
- 数目异常：常染色体→21三体综合征，47，XY/XX,+21性染色体→Turner综合征45,X
- 结构异常：常染色体→5p-，猫叫综合征性染色体→脆性X染色体综合征
第14页：3.多基因病（图示）
2.单基因病单个基因/等位突变，符合孟德尔遗传。分类：Autosomal Dominant(AD)→并指、多指症Autosomal Recessive(AR)→ PKU、先天聋哑X-linked Dominant(XD)→抗VD佝偻病X-linked Recessive(XR)→ DMD、血友病Y-linked Fashion
第15页：3.多基因病
- 3.多基因病
- 多基因交互作用：主基因&微效基因与环境因素交互作用
- 常见复杂疾病：唇／腭裂、精神分裂症、高血压、糖尿病、先心病消化性溃疡等。
第16页：5.线粒体病
- 5.线粒体病
- 突变发生在特定体细胞，而非生殖细胞，不传递给后代。
- 实例：恶性肿瘤、白血病。4.体细胞遗传病
- 突变发生在线粒体DNA中，一般由母亲传递给后代。
- 实例：Leber视神经病。
第17页：三、遗传病的研究方法
- 三、遗传病的研究方法
- 群体筛查
- 家系调查
- 系谱分析
- 核型分析
- 双生子分析
- 种族差异比较
- 疾病组分分析
- 伴随性状研究
第18页：第三节 医学遗传学分科和发展简史
- 第三节医学遗传学分科和发展简史
- 现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体→个体→细胞→分子水平。
- 同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支。
第19页：一、医学遗传学分科
一、医学遗传学分科1、临床遗传学研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。例如：二院临床遗传科：Down综合征，代谢病；细胞遗传学诊断(FISH)，突变检测，产前诊断。医学遗传教研室：常见单基因病（DMD、血友病、PKU）、性别异常的分子遗传学诊断，产前诊断。
第20页：2、细胞遗传学研究人类染色体
- 2、细胞遗传学研究人类染色体的数目、结构异常与疾病的关系。
- 1923年Painter TS，人的染色体数目2n=48，性染色体为XX，XY。
- 1952年徐道觉，偶然应用低渗处理细胞获得染色体分散良好为46条，但未能肯定其发现。
- 1956年蒋有兴和Levan A，证明人的体细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。
- 1959年Lejune J，发现先天愚型是由于多了一条G组染色体，即21三体。
- 继之发现：Turner综合征（45，X）Klinefelter综合征（47，XXY）现已明确百余种染色体异常综合征和万余种罕见的异常核型。
第21页：3、体细胞遗传学
3、体细胞遗传学以体外细胞的培养和杂交的方法，研究基因作用、人类基因图的绘制，诱变的本质等。优越性：1）体外培养迅速、大量繁殖传代，可长期保存；2）可打破种属界限进行不同种属、不同细胞的杂交；3）可施加各种因素进行研究。应用：1）杂交进行基因定位：人×鼠→TK酶基因定位。2）细胞杂交：单克隆抗体的制备。3）抑制基因研究：肿瘤细胞×正常细胞→失去肿瘤特征。4）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。
第22页：4、生化遗传学
- 4、生化遗传学
- 1902年，Garrod AE分离出尿黑酸尿病患者的尿中尿黑酸，证实该病由于代谢异常所致，提出“先天性代谢缺陷”。
- 1949年，Pauling L发现镰状细胞贫血患者Hb与正常人电泳的速率不同，推断其由分子结构改变所致，提出“分子病”的概念。
- 1956年，Ingram VM证实了Hbs分子结构的改变是β链第6位由谷Aa→缬Aa所致。生化遗传学在此基础上建立和发展，即应用生化的方法研究遗传病的蛋白和酶的变化以及核酸的相应改变。
第23页：5、分子遗传学
- 5、分子遗传学
- 1944年，Avery肺炎双球菌转化实验证明DNA是遗传物质。
- 1953年，Watson和Crick阐明了DNA双螺旋结构，标志着分子遗传学的开始。
- 1958年，Crick提出的中心法则是遗传信息的传递原则。
- 1961年，Jacob和Monod提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。
第24页：医学遗传学分科和发展简史
- 1967年，Khorana等破译了全部遗传密码
- 1968年，Arber等发现了限制性核酸内切酶，推进了DNA重组技术
- 1977年，Sanger发明了双脱氧核苷酸测序法→DNA序列分析
- 1985年，Mullis建立体外扩增DNA方法（PCR）→人工合成DNA分子遗传学依据上述理论和技术，研究基因结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。分子遗传学
第25页：6、肿瘤遗传学应用遗传学
6、肿瘤遗传学应用遗传学的基本原理和方法，研究肿瘤发生的遗传基础，肿瘤的早期诊断、治疗以及预防提供科学依据。7、群体遗传学以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率和携带者频率，以控制遗传病在群体中的播散。其理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律。
第26页：8、免疫遗传学
8、免疫遗传学9、药物遗传学10、遗传毒理学11、发育遗传学12、行为遗传学
第27页：二、遗传学史上的里程碑
二、遗传学史上的里程碑1865 Mendel →豌豆→分离律和自由组合律1902 Garrod →尿黑酸尿症→先天性代谢缺陷1926 Morgan →果蝇→染色体1953 Watson & Crick → DNA双螺旋结构1956 Pauling →镰状细胞贫血症→分子病1969 Pardue →分子杂交1972 Berg →体外DNA重组1977 Sanger →双脱氧核苷酸法→DNA测序1985 Mullis → PCR →体外DNA扩增2003 HGP →解译人类遗传密码
第28页：第四节 走进基因组医学时代
- 第四节走进基因组医学时代
- 一、研究热点1.基因工程20世纪70年代兴起。在核酸限制性内切酶、载体质粒、连接酶和其它修饰酶被陆续发现以后，人类实现重组疫苗、生物制药、转基因动/植物等。2.克隆对哺乳动物特定发育阶段的核供体（胚胎分裂球或体细胞核）,及相应的核受体（去核的受精卵或成熟的卵母细胞）进行体外重构胚胎并移植，从而达到扩繁同基因型哺乳动物种群的目的。
第29页：克隆羊多利(1997.4.23--
克隆羊多利(1997.4.23---2003.4.14),威尔穆特教授----克隆羊之父1997年2月，威尔穆特等利用绵羊乳腺细胞成功地克隆出体细胞核移植后代---Doly。
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第30页：3.RNA干扰----表观遗传
- 3.RNA干扰----表观遗传现象之一，转录后基因沉默。
- 1990 Jorgensen，向矮牵牛中导入更多拷贝与粉红色色素合成有关的基因，以产生颜色更深的紫色矮牵牛花,结果许多花朵的颜色，反而变成白色。发生导入的基因和其同源的内源基因同时都被抑制的现象。
- 1995 Dr Guo，在秀丽小杆线虫中发现正义RNA具有很高的基因沉默活性。
- 1998华盛顿卡内基研究院Andrew Fire和马萨诸塞大学Craig Mello通过实验阐明了这一反常现象。
第31页：4.基因诊断&基因治疗
- 4.基因诊断&基因治疗
- 利用分子遗传学的技术方法技术从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷。被广泛地应用于遗传病的诊断、产前诊断、个体对某种重大疾病的易感性。如：地贫、镰状细胞贫血、遗传病产前无创诊断。
- 将某种遗传物质转移到患者细胞内，使其体内发挥作用，以达到治疗疾病目的方法。如：ADA，地中海贫血。5 Knock-in/Knock-out模式生物。6 Y染色体与人类进化、性别分化。
第32页：1）人类基因组的组成（图示）
Human Genome ProjectGregor Mendel (1822~1884)Francis Crick James Watson(1916-2004) (1928-)1990.10-2003.45.人类基因组计划Double helix1865~1953~2003孟德尔提出“遗传因子”—DNA双螺旋结构—人类基因组计划完成
第33页：1）人类基因组的组成
1）人类基因组的组成（3.2×109bp）
第34页：1986年3月
1986年3月，Renato Dulbecco提出1990年10月，美国政府正式启动了HGP,投资30亿美元，预期于2005年完成人类基因组约30亿个碱基对的全序列测定1998年5月，Craig Venter创立Celera公司1999年9月，中国加入HGP，测序任务3000万bp1999年12月，第22条染色体破译2000年4月，中国完成1%测序任务2000年5月，第21条染色体破译2000年6月，人类基因组工作框架图公布2001年2月，公布基因组基本信息2001年9月，HGP第十次战略大会在杭州召开，还有1%的难测序列，约700个疑难点2003年4月，六国共同完成人类基因测序工作。2）HGP简史
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第35页：1990年启动的人类基因组
- 1990年启动的人类基因组计划（HGP）于2001年“大功告成”，至2003年结束，历时共13年。
- 2001年2月15日出版的英国《nature》杂志和2001年2月16日出版的美国《science》杂志。
- 分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。
- 2001年2月，公布人类基因组草图存在很多重要的不足。例如，仅测出了约90％的常染色质基因组序列，而且序列之间存在147821个未检测出的空缺等等，使得2001年人类基因草图略显潦草。
第36页：国际人类基因组
- 国际人类基因组测序协作组（IHGSC）立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了3年的时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。
- 在2001－2003年之间，IHGSC的不懈努力终于将此草图转化为今天这张既高度精确又相当完整的人类基因组图。
- 发表在2004年10月21日Nature（2004, 431:931）上。
- 报告对2001年2月发表的初步分析报告进行了补充。
第37页：3)人类基因组计划的宗旨（图示）
第38页：3)人类基因组计划的宗旨
- 3)人类基因组计划的宗旨
- 破译DNA序列中蕴藏的全部信息。
- 揭示人体生理和病理过程的分子基础。
- 逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质。
- 为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。
第39页：4)人类基因组计划
- 4)人类基因组计划（1990.10～2003.4）主要内容
- 制图（Mapping）遗传图：又称连锁图，是以遗传多态性（遗传标记）为位标，以遗传学距离cM为图距制作的基因图。RFLP，STR，SNP。物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记，以序列长度kb/Mb为距离的基因组图。
- 测序（Sequencing）利用自动测序仪，完成全部碱基的测序图。
第40页：测序策略Celera公司→Whole s
测序策略Celera公司→Whole shotgunHGP→Nested shotgun全基因组霰弹法分级霰弹法
第41页：5)人类基因组计划（图示）
第42页：5)人类基因组计划
5)人类基因组计划（1990.10～2003.4）基本策略(1)对基因组进行标记和划界将每条染色体划分为长短臂、带、亚带和亚亚带，为定位基因和特定序列提供了染色体标志。一般以500 kb标以一个特异的DNA标记，作为特定基因或序列的界标。(2)切割和排序标记好后，再对基因组DNA用一定内切酶切割成片段并进行克隆，并用已知的标记将这些克隆有序排列。(3)建立遗传图谱、物理图谱和基因图谱。(4)进行全序列测定。(5)确定每一个基因结构、特性和功能。
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第43页：6)人类基因组计划的意义
- 6)人类基因组计划的意义是人类自然科学史上最重大的研究项目之一，可与产生原子弹的曼哈顿工程和人类登月阿波罗飞行任务相媲美，是当前国际生物学、医学领域内一项引人注目的工程，将推动整个生命科学的发展。人类基因组研究成果表明:
- （1）基因数量少得惊人，约2-2.5万；
- （2）人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”；
- （3）三分之一重复序列为“垃圾”DNA；
- （4）个体间99.99％的基因序列相同。种族歧视毫无根据。
本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。
第44页：中国人类基因组计划1993年
中国人类基因组计划1993年，启动中国人类基因组计划（CHGP），首先开展了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”。1997年，启动了“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”项目。在上海和北京相继成立了国家人类基因组南方、北方中心。研究成果:1%测序任务：2000年4月，3号染色体3000万bp，精确度99.99%，发现142个基因（80个为预测基因）“炎黄一号”：2007年10月11日，完成第一个完整的中国人基因组图谱。
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第45页：7)HGP带来的新名词
- 7)HGP带来的新名词(1)基因组学（genomics）
- Mckusick于1986年首创，指的是从整体的方式来阐明基因组功能遗传的科学。(2)比较基因组学（comparative genomics）：研究模式生物与人类及其他生物基因组整体比较全基因组核苷酸序列特点。特点是在整个基因组的层次上比较基因组的大小及基因数目、位置、顺序、特定基因的缺失等。(3)药物基因组学（pharcogenomics）：从基因组入手，研究药物作用的遗传多态性，优化药物设计，发现药物作用的靶点的科学。
第46页：4)转录物组学
- (4)转录物组学（transcriptomics）
- 研究细胞在不同时空基因转录物的种类，结构和功能。(5)蛋白质组学(proteomics):研究细胞内全部蛋白质组的组成、结构与功能及其活动规律。(6)功能基因组学(functional genomics):研究基因及DNA序列功能，基因表达的调控，以及基因组和基因与环境之间的相互作用。(7)生物信息学（bioinformatics）：是对DNA和蛋白质等序列中各种类型信息进行识别、储存、分析、模拟和传输的学科。HGP计划促进了生物信息学的快速形成，HGP工程产生的浩瀚的图谱和序列分析资料构成了复杂的遗传信息数据库。
第47页：二、后基因组时代展望
二、后基因组时代展望1常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险，对许多肿瘤早期诊断，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段。2安全的基因疫苗将成为对某些癌症和特定病原体的有效治疗和预防手段，针对个体基因型的特异、高效和低毒性的基因药物将会广泛使用；乳腺癌疫苗。
第48页：3人类许多疾病发生发展的分子机理将会阐明
3人类许多疾病发生发展的分子机理将会阐明，在疾病症状前得以早期基因诊断和治疗；阐明许多复杂性疾病的基因变异及其环境诱导因素，能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。到2050年，一个较全面、完整的以基因组为基础的医疗实践和卫生保健体系将有可能在各个国家成为标准和规范应用。后基因组时代展望
第49页：23 and me
23 and me
第50页：三、医学生为什么要学习《医学遗传学》
- 三、医学生为什么要学习《医学遗传学》？
- 基础医学与临床医学之间的桥梁课程。
- 遗传病对人类健康威胁仍在继续。
- 掌握遗传病致病机理和诊断、防治策略；
- 建立“基因型→表型”等遗传思维；
- 了解现代分子生物学基本技术。
- 有利于我们认知和把握健康和疾病的生物学原理，对疾病本质认识的需要。
第51页：本章复习要点
- 本章复习要点
- 概念：
- 医学遗传学(Medical Genetics)
- 思考题：
- 遗传病的概念及分类？
- 遗传学史上的里程碑？
- 人类基因组计划的宗旨？
- 人类基因组研究成果？
- 医学生为什么要学习《医学遗传学》？
