13 肿瘤遗传学.ppt

第1页：肿瘤遗传学封面

• 医学遗传学肿瘤遗传学

第2页：本章节重点

• 本章节重点
• 肿瘤染色体理论
• 肿瘤的克隆演化
• 癌基因、抑癌基因的概念
• 癌基因激活的途径
• 抑癌基因的作用
• 肿瘤发生的遗传学说

第3页：肿瘤的概念

肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合——肿瘤。

• 癌家族(cancerfamily)
• 家族性癌(familialcarcinoma)

第4页：染色体不稳定综合征与肿瘤

人类一些以体细胞染色体断裂为主要表现的综合征，具有 AR、AD 和 XR 的遗传特性，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向。染色体不稳定综合征与肿瘤

第5页：Bloom综合征的临床特征

• 临床特征
• 身材矮小
• 慢性感染
• 免疫功能缺陷
• 日光敏感性面部红斑
• 轻度颜面畸形 Bloom 综合征

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：BS，MIM210900。建议对照原图核对。

第6页：Bloom综合征临床特征（续）

• Bloom 综合征
• 临床特征

第7页：Bloom综合征的细胞遗传学改变

• Bloom 综合征
• 细胞遗传学改变

第8页：Bloom综合征细胞遗传学改变（续）

• Bloom 综合征
• 细胞遗传学改变

第9页：Bloom综合征细胞遗传学改变（续二）

• Bloom 综合征
• 细胞遗传学改变

第10页：BLM基因

编码产物是 Rec QDNA 解链酶家族成员 Bloom 综合征

• 基因定位于 15q26.1
• BLM 基因

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：蛋白质为 159k Da，1417 个氨基酸残基；基因全长 4.5kb，ORF 长 4251bp。建议对照原图核对。

第11页：着色性干皮病

• 遗传性核苷酸切除修复缺陷
• 皮肤对紫外线敏感
• 异常皮肤色素沉着
• 早发性皮肤癌

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：XP，MIM278700 着色性干皮病。建议对照原图核对。

第12页：着色性干皮病（续）

• 着色性干皮病

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：XP，MIM278700。建议对照原图核对。

第13页：着色性干皮病（续二）

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：XP，MIM278700 着色性干皮病。建议对照原图核对。

第14页：视网膜母细胞瘤

• 遗传性肿瘤

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)AD(MIM180200)。建议对照原图核对。

第15页：视网膜母细胞瘤与猫眼综合征

• 罕见
• Cat'seye 视网膜母细胞瘤

第16页：RB基因定位于13q14

• 罕见
• Cat'seye 视网膜母细胞瘤
• 基因定位 13q14.1-q14.2

第17页：Knudson二次突变理论

• Knudson (1971)二次突变理论

第18页：二次突变与恶性转化

二次突变理论 malignanttransformation

第19页：肿瘤染色体理论的提出

• 肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤
• 1902，遗传的染色体理论
• 1914，肿瘤的染色体理论 Boveri

第20页：肿瘤染色体理论的内容

• 肿瘤染色体理论的提出染色体异常与肿瘤
• 肿瘤细胞来源于正常细胞
• 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞
• 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因

第21页：肿瘤的克隆演化

干系(stemline)&众数(modalnumber)

干系(stemline)&旁系(sideline)

• 单克隆起源&多克隆性
• 肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤

第22页：肿瘤的染色体异常

• 肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤

第23页：肿瘤的染色体异常（续）

• 肿瘤的染色体异常染色体异常与肿瘤

第24页：Ph染色体与CML

1960 年，Nowell——CMLmarker chromosome

• Ph 染色体染色体异常与肿瘤

第25页：t(9;22)易位

t(9;22)(22pter→22q11

:9q34→9qter)

• 1973，Rowley——t(9;22）
• 1960 年，Nowell——CML
• Ph 染色体染色体异常与肿瘤

第26页：Ph染色体（续）

• Ph 染色体染色体异常与肿瘤

第27页：Ph染色体与肿瘤染色体理论的证据

t(9;22)(22pter→22q11

:9q34→9qter)

1973，Rowley——t(9;22）首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的关系，为 Boveri 的肿瘤染色体理论提供了实验证据

• 1960 年，Nowell——CML
• Ph 染色体染色体异常与肿瘤

第28页：Burkitt淋巴瘤t(8;14)

Burkitt 淋巴瘤(BL)染色体异常与肿瘤 t(8;14)(q24;q32)

第29页：癌基因

癌基因(oncogene)

是指能引起细胞恶性转化的基因。癌基因

1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)

1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞

第30页：Dulbecco与肿瘤病毒研究

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975Renato Dulbecco"for their discoveries concerning theinteraction between tumour viruses andthe genetic material of the cell"。建议对照原图核对。

第31页：癌基因研究历程

癌基因(oncogene)

是指能引起细胞恶性转化的基因。癌基因

1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)

1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞

1970,Baltimore&Temin,RNA 病毒的逆转录酶

第32页：v-src癌基因

LTRψGAGPOLENVv-src LTRv-src 癌基因

第33页：癌基因的发现（续）

癌基因(oncogene)

是指能引起细胞恶性转化的基因。癌基因

1910,Rous,Roussarcomavirus(RSV)

1963,Dulbecco,病毒可使正常细胞恶变为癌细胞

1970,Baltimore&Temin,RNA 病毒的逆转录酶

• 1976,

第34页：C-SRC与病毒癌基因

癌基因 LTRψGAGPOLENVv-src LTRv-src C-SRC

第35页：原癌基因

癌基因癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。癌基因(oncogene)：是指能引起细胞恶性转化的基因。

• 原癌基因(protooncogene)

第36页：细胞癌基因的分类

信号转导蛋白(singletransductionprotein)

核内转录因子(transcriptionfactor)癌基因

• 蛋白激酶(proteinkinase)
• 生长因子(growthfactor)
• 细胞癌基因的分类

第37页：癌基因的信号转导级联

SIS、INT2、HSTERBB1、FMS、ERBA、KITSRC、ABL、ROS、YESHRASKRASNRASSRC、ABL、ROS、YES 级联反应细胞中 DNA 复制转录调节因子(Ap1)MYCJUN、FOS 细胞膜细胞质细胞核核膜 MAPKKMAPK 激活细胞骨架

第38页：细胞癌基因的激活机制

• 突变癌基因
• 细胞癌基因的激活机制
• 点突变
• 缺失
• 插入

第39页：病毒诱导与启动子插入

• 突变
• 病毒诱导与启动子插入癌基因
• 细胞癌基因的激活机制
• LTR

第40页：基因扩增

• 突变
• 病毒诱导与启动子插入癌基因
• 细胞癌基因的激活机制
• 基因扩增(geneamplification)
• 均质染色区(HSR)
• 双微体(DMs)

第41页：双微体

• 双微体

第42页：染色体断裂与重排

• 突变
• 病毒诱导与启动子插入癌基因
• 细胞癌基因的激活机制
• 基因扩增(geneamplification)
• 染色体断裂与重排
• 转录激活
• 融合基因(fusiongene)

第43页：转录激活与Burkitt淋巴瘤

75％

t(8;14)(q24;q32)

16％

t(8;22)(q24;q11)

9％

t(2;8)(q12;q24)14q32:IGH8q24.1:C-MYC22q11:IGL2q12:IGK

• 转录激活
• Burkitt 淋巴瘤(BL)

第44页：融合基因与Ph染色体

• 融合基因
• Phchromosome(CML)

本页以图示为主，源文件提取到的标注文字存在粘连：t(9;22)(q34;q11)9q34.1：C-ABL22q11:breakpointclusterregion,BCR1；BCR1-ABLC-ABL：6kbm RNA,145k Dapr.BCR1-ABL:8.5kbm RNA,210k Dapr.。建议对照原图核对。

第45页：肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessiveoncogene)。肿瘤抑制基因

第46页：肿瘤抑制基因的作用

• 肿瘤抑制基因
• 肿瘤抑制基因的作用
• 调节细胞周期
• 调控凋亡
• 调节 DNA 损伤修复
• 参与细胞的信号转导
• 抑制转录

第47页：细胞周期调控示意

Schematic of Cell Cycle E2FG1SG2MG0p RB

第48页：

第49页：细胞周期与Cyclin E/CDK2

Schematic of Cell Cycle Cyclin ECDK2E2FG1SG2MG0p21p27p RB

第50页：

第51页：细胞周期与p53

Cyclin ECDK2E2FGSG2MG0p53p21p27Schematic of Cell Cyclep RB

第52页：

第53页：

第54页：

第55页：

第56页：细胞周期调控因子全景

Cyclin DCDK4,6Cyclin ECDK2E2FGSG2MG0p16, p15p53p21p27Schematic of Cell Cyclep RB

第57页：

第58页：肿瘤转移抑制基因

肿瘤转移抑制基因能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因称为肿瘤转移抑制基因(tumormetastasissuppressorgene)。

• NM23H 家族

第59页：肿瘤发生的遗传学说

单克隆起源假说(monoclonaloriginhypothesis)

二次突变学说(twomutationtheory)

多步骤损伤学说(multisteplesiontheory)

• 肿瘤发生的遗传学说
• 二次打击学说(two-hittheory)

第60页：结直肠癌发生的多步过程

结直肠癌发生的多步过程图解 Normalepithelium Hyper-proliferativeepithelium DNAhypomethylation Activationof K-RASAPCLOHEarlyadenoma Intermediateadenoma Lateadenoma DCCLOHCarcinomap53LOHMetastasisnm23H1LOH

第61页：本章节重点回顾

• 本章节重点
• 肿瘤染色体理论
• 肿瘤的克隆演化
• 癌基因、抑癌基因的概念
• 癌基因激活的途径
• 抑癌基因的作用
• 肿瘤发生的遗传学说

第62页：细胞周期调控与肿瘤

G1b G1c G1d SG2MG0PDGFREGFRG1ap53p16, p15p21p27p RBp21p27Cyclin DCDK4,6Cyclin ECDK2Cyclin ECDK2Cyclin ACDK2Cyclin A,BCDK2E2F