04 第4章 染色体病.pptx

第1页：第四章 染色体病

第四章染色体病中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室

第2页：本章重点内容提示（图示）

第3页：本章重点内容提示

• 本章重点内容提示
• 染色体数目畸变：三倍体、四倍体、非整倍体及其原因；
• 结构畸变：各类型缩写符号；缺失、易位的简式、详式描述；平衡易位携带者，罗氏易位；
• 三体综合征（21、18、13）中文、英文名称、主要临床表现、核型、发病机制；5p-综合征；
• 性染色体异常综合征：中文、英文名称、主要临床表现、核型、发病机制；
• Lyon假说、X染色质、X染色体失活证据、Y染色质、核性别；
• 脆性X染色体、脆性位点、脆性X染色体综合征

第4页：染色体是基因的载体

染色体是基因的载体，平均每条染色体包含上千个基因。染色体数目和结构的稳定是维持遗传稳定性的基础。染色体异常可造成许多基因的增减，严重者可造成死胎或流产。能存活到出生的可发生多器官、系统受累的染色体病（亦称染色体异常综合征），或成为外表正常但携带异常染色体的平衡易位携带者，其携带的异常染色体会影响后代。

第5页：目前已报道的人类染色体

• 目前已报道的人类染色体异常已超过10000种，染色体异常综合征超过100种。
• 约50%的早期流产胎儿具有染色体异常；
• 人类新生儿中染色体异常的发生率为0.5%-1%；
• 人群中外表正常但携带异常染色体的比例为0.25%-0.47%。染色体病已成为较常见且危害严重的疾病。因此，认识正常染色体的特征及其研究的主要技术、染色体异常的类型及机理、进而掌握染色体病的特征、发生机理以及诊断和咨询原则，对医学生而言意义重大。

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第6页：第一节 染色体研究方法

• 第一节染色体研究方法
• 一、常规染色体的制备

第7页：RPMI1640培养基+15%小牛血清+

RPMI1640培养基+15%小牛血清+植物血凝素=5ml370C，培养68hr加秋水仙素，培养2~4hr（抑制细胞分裂）收集细胞离心，去上清液（1000rpm/10min）低渗处理，0.075MKCI，370C，25min预固定，甲醇：冰醋酸=3：1离心，去上清液（1000rpm/10min）重复固定三次制片，染色，观察，染色体分析正常人外周血或细胞

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第8页：二、染色体形态学和显带技术（图示）

第9页：二、染色体形态学和显带技术

二、染色体形态学和显带技术1.染色体形态学及非显带核型的识别1）染色体形态：在染色体狭窄处是着丝粒(centromere,cen),将染色体分为短臂(p)和长臂(q)。中央着丝粒染色体, cen位于染色体的1/2处；亚中着丝粒染色体, cen位于染色体的5/8处；近端着丝粒染色体, cen位于染色体的7/8处。

第10页：端粒Sister chromatids随

端粒Sister chromatids随体

第11页：染色体研究方法端粒

端粒

位于染色体的两端是一种蛋白-DNA结构，含有TTAGGG六核苷酸重复延伸序列，其长短与细胞的寿命有关。作用：保护染色体不被降解；防止染色体末端融合，。随体：位于近端着丝粒染色体（13～15，21、22）短臂末端介细丝连接的球状小体。细丝部位是rDNA基因所在部位，转录rRNA进而形成核仁。

第12页：2）非显带核型

2）非显带核型（Karyotype）的识别核型：将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来所构成的图像。1960年在美国丹佛召开首届国际细胞遗传学会议，讨论并确定了正常人核型的基本特征，即丹佛体制。将人类染色体按照大小和着丝粒位置分为23对，7个组。1-22对为常染色体，剩余一对与性别决定有关，为性染色体，X,Y。A组：1~3大B组：4、5大C组：6~12+X中D组：13~15中E组：16~18小F组：19、20小G组：21、22+Y最小

第13页：核型的描述染色体总数（图示）

第14页：核型的描述染色体总数（图示）

第15页：核型的描述染色体总数

核型的描述染色体总数，性染色体正常男性

46，XY正常女性：46，XX对标本的染色体进行检查分析，称为核型分析。

第16页：2、染色体显带技术

2、染色体显带技术 简单的Giemsa染色将全部染色体染成同一种颜色，采用该技术，仅能较准确地甄别少数几条染色体，更无法发现染色体的结构畸变，学者们建立了染色体显带技术。 染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。 这种带对每一条染色体都是独特的，可区分和确认每一条染色体。

第17页：17（1）Q显带

• 17
• （1）Q显带（Q banding）1968年瑞典细胞化学家Caspersson等首先应用荧光染料氮芥喹因（quinacrine mustard, QM）处理染色体后，在荧光显微镜下可见每条染色体呈现明暗相间、宽窄不同的带纹，称为Q带。优点：性能稳定，显带效果好；缺点：荧光衰退较快，需及时观察、分析或照像保存。1）主要的几种显带技术

第18页：Q-显带

Q-显带

荧光显带

第19页：2）G-显带

（2）G-显带（Gbanding）将染色体标本先用胰酶或热、碱等预处理后再行Giemsa染色，可获得深浅相间的带纹，称为G显带,其带纹与Q带相似。在光学显微镜下，Q显带所显示的亮带染成深色，而暗带则染成浅色。优点：方法简单，带纹清晰，标本可长期保存，用普通显微镜即可分析。最常用的染色体显带技术。

第20页：G显带深染带

G显带深染带，富含AT，富含长分散DNA序列（longinterspersed sequence，LINES）是DNA的重复区域，不编码表达基因。G显带浅带，富含GC，含有许多转录基因。这种DNA在间期核中呈现较为伸展的状态。除转录基因外，它含有短分散DNA序列（short interspersed DNA sequence，SINES）。包括Alu序列。染色体上大多数断裂点和重排发生在浅染带。

第21页：染色体研究方法46（图示）

第22页：染色体研究方法46

46,XY

第23页：染色体研究方法46

46,XX

第24页：G显带核型

G显带核型

第25页：3）其他显带技术

（3）其他显带技术

R显带：反G带。能够将染色体末端显示为易于识别的深带，对于研究染色体末端缺失或重排特别有用C显带：亦称着丝粒显带。特异显示着丝粒和副缢痕处的组成型异染色质，并使Y染色体长臂末端着色。N显带：特异显示近端着丝粒染色体的核仁组织区。

第26页：染色体研究方法R显带

R显带

染色体末端

第27页：染色体研究方法C显带

C显带

着丝粒显带

第28页：染色体研究方法N显带

N显带

特异显示近端着丝粒染色体

第29页：相关术语

相关术语：界标（land mark）

每条染色体上稳定存在并具有显著形态学特征的指标，如着丝粒、端粒、某些恒定存在的带等。区（region):两个相邻界标之间的区域。带（band)：染色体均由一系列序贯的带组成。2）显带染色体的描述

第30页：G-banding界标区和带描述内容 染

G-banding界标区和带描述内容 染色体号 臂的符号 区的号 带的号

第31页：三、人类细胞遗传学技术的进展

三、人类细胞遗传学技术的进展1.染色体高分辨显带常规G显带中用于分析的染色体源于分裂中期细胞，因高度螺旋化而缩短，每套单倍体仅可显示约320条带。高分辨显带：应用细胞分裂同步化等技术，可从早中期、前中期或晚前期细胞获得更长、带纹更丰富的染色体，每套单倍体染色体呈现出550～850条或更多带纹。这些带纹是由320条带细分而成的亚带或次亚带，有助于发现更细微的异常，并使染色体断裂的定位更精确。

第32页：高分辨显带

高分辨显带

第33页：微细胞遗传学

微细胞遗传学（microcytogenetics）

是运用人类高分辨染色体显带技术，研究染色体细微结构及其改变后的遗传效应的科学。如：Down综合征即21-三体，实质主要涉及21q22.3这一微小的关键片段。

第34页：2.分子细胞遗传学

• 2.分子细胞遗传学
• （1）荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）FISH将细胞遗传学和分子遗传学方法相结合，是分子细胞遗传学技术。基本原理：应用Digoxyginin或Biotin标记探针DNA，变性成单链后，与变性后的染色体或细胞核靶DNA杂交。在荧光显微镜下观察并记录结果。

第35页：FISH荧光标记的DNA探

FISH荧光标记的DNA探（200-500kb）

第36页：染色体研究方法

应用

基因定位 基因扩增 检测染色体的数目和结构异常，进行遗传病的诊断和产前诊断。

第37页：基因定位（图示）

第38页：基因定位

基因定位

第39页：2）DNA纤维荧光原位杂交

（2）DNA纤维荧光原位杂交

首先在载玻片上制备DNA纤维，然后进行FISH。与常规FISH相比，其优点是精度高。用于人类基因组物理图谱绘制，染色质结构分析等。

（3）染色体涂染

用荧光染料标记整条染色体或特定染色体区段的DNA，若同时使用不同颜色标记的探针进行涂染，可将同一核型中的染色体染成不同颜色，清晰显示易位所形成的衍生染色体、乃至于更复杂的染色体重排的来源。对于分析隐型或复杂型易位、肿瘤细胞的核型、基因定位等具有重要价值。

第40页：染色体涂染（单一颜色）

染色体涂染（单一颜色）

第41页：染色体涂染（24种颜色）

染色体涂染（24种颜色）

第42页：4）比较基因组杂交

• （4）比较基因组杂交：从染色体整体或带水平对不同基因组DNA序列拷贝数的差异进行检测和定位。用于研究常规显带分析不易澄清的肿瘤相关染色体改变如双微体、标记染色体等，并可精确检测染色体三体、单体或片段拷贝数变化等异常，实现对先天畸形、自然流产等疾病的诊断。
• （5）基因芯片检测CNV(拷贝数变异)，微缺失，微重复

第43页：第二节 染色体变异与多态性

• 第二节染色体变异与多态性
• 一、概念：染色体多态性：正常人群中染色体形态的微小变异。
• 二、染色体多态的类型1.染色体长度的差异2.随体：出现率、大小、形态等3.副缢痕：有无、宽窄等4. Q、G、C带多态：带的宽窄、形态等

第44页：三、染色体多态的特点及意义

三、染色体多态的特点及意义

1.以孟德尔方式传递，在家系中具有恒定性；2.集中于富含高度重复DNA的组成型异染色质中；3.一般没有明显的异常或病理学意义，但在遗传分析、基因定位、亲权鉴定和人类学研究上具有重要价值。1968年，Donahue等在一个家系中发现Duffy血型与1号染色体副缢痕变长相关，将该血型基因（Fy）定位于1q。Fy亦成为首个被定位的人类常染色体基因。

第45页：一、数目异常二

• 一、数目异常
• 二、结构畸变第三节染色体畸变

第46页：人类等二倍体生物的精子或卵子所含的全部染

• 人类等二倍体生物的精子或卵子所含的全部染色体称为一个染色体组。精子或卵子为单倍体。一个体细胞中染色体数为46条，为二倍体：2n。体细胞染色体数目偏离46条，即为染色体数目异常1.整倍体异常：体细胞中染色体成组地增加，形成整倍体异常。
• 一、数目异常及产生原因

第47页：染色体畸变四倍体（图示）

三倍体形成原因

双雌受精和双雄受精23，X23，X23，X23，X23，X23，Y69,XXY69,XYY69,XXX69,XXY69,XXX23，X23，X23，X23，X23，X23，Y23，Y23，X23，YA.69,XXX的形成B.69,XXY的形成B.69,XYY的形成A.69,XXX的形成C.69,XXY的形成

第48页：染色体畸变四倍体

四倍体

体细胞中有四个染色体组。形成原因：核内复制（染色体复制2次，细胞分裂1次）核内有丝分裂（染色体正常复制1次，细胞未分裂）

第49页：2.非整倍体

2.非整倍体（aneuploid）体细胞中染色体在46条基础上增、减1条或几条，分别称为超或亚二倍体，是临床上最常见的染色体数目异常。单体（monosomy）：某号染色体少一个拷贝。如Turner综合征，45，X，是人类最常见的染色体单体综征；对于常染色体而言，即便最小的21，22号的单体也难以存活。三体（trisomy）：某号染色体多一个拷贝。在人类染色体数目畸变中最常见。如21三体：47，XX，+21。

第50页：形成原因

形成原因

不分离；丢失减数I不分离减数分裂不分离不分离减数II不分离有丝分裂不分离（卵裂不分离）1）不分离（non-disjunction）：即在细胞分裂时染色体不能正常分开；

第51页：1）减数分裂不分离

（1）减数分裂不分离

在减数分裂中染色体不分离。减Ⅰ不分离：成熟配子中，1/2含n＋1条染色体；另1/2含n-1条染色体。正常受精后，胚胎中，1/2为超二倍体（2n+1），1/2为亚二倍体（2n-1）。减Ⅱ不分离：成熟配子中：1/2为正常（n）；1/4含n+1条染色体，1/4含n-1条染色体。正常受精后，胚胎中1/2为正常二倍体，1/4为超二倍体（2n+1），1/4为亚二倍体（2n-1）。

第52页：减数分裂I不分离减数分裂II不分离精子

减数分裂I不分离减数分裂II不分离精子

第53页：卵裂不分离

• 卵裂不分离：受精卵在卵裂初期发生姐妹染色单体不分离。可产生由两种或三种细胞系构成的嵌合型个体（如47/45或46/47/45）。嵌合体：含有不同核型细胞系的个体称为嵌合体。体内细胞系的类型和比例取决于染色体不分离发生的早晚，发生越晚，正常的二倍体细胞所占的比例越大，临床症状也越轻。反之亦然。
• （2）有丝分裂不分离（卵裂不分离）

第54页：有丝分裂不分离

有丝分裂不分离（卵裂不分离）4646 4646 4647 4546/47/45嵌合体

第55页：2）染色体丢失

2）染色体丢失染色体丢失

在有丝分裂进行到中至后期时，某一染色单体的着丝粒未与纺锤丝相连，不能被牵引至细胞的一极，或者在向一极移动时，由于某种原因导致移动迟缓，发生后期延迟，二者均可导致该染色单体无法参与新细胞核的形成而滞留在细胞质中，最终分解消失。结果也可使个体形成嵌合体:46/45

第56页：染色体丢失46464546 4645 4

染色体丢失46464546 4645 45嵌合体46/45

第57页：二、结构畸变染色体结构畸变

二、结构畸变染色体结构畸变

在某种因素的作用下，染色体断裂（breakage）及随后的异常重接（rejoin）。1．染色体结构畸变的描述方法简式：仅用断裂点（breakpoint）来描述染色体的结构改变。按国际规定，需依次写明染色体总数，性染色体组成，之后用一个字母（如t）或三联字母（如del）来表示重排染色体的类型，并在括弧内注明相关染色体号，在另一个括弧内注明断裂点所在的臂、区、带号。详式：简式所采用的规定在详式中仍然适用。不同的是在最后的括弧中，不是描述断裂点，而是描述重排染色体带的组成。

第58页：染色体畸变缺失（图示）

2.常见的染色体结构畸变类型1）缺失deletion-del2）易位translocation-t相互易位Reciprocaltranslocation罗伯逊易位Robertsoniantranslocation-rob3）等臂染色体isochromosome-i4）插入insertion-ins5）倒位inversion-inv6）重复duplication-dup7）双着丝粒染色体dicentricchromosome-dic8）环状染色体ringchromosome–r

第59页：染色体畸变缺失（图示）

• 1）缺失deletion-del简式46，XX/ XY，del(1)(q21)详式46，XX/ XY，del
• （1）（pter→q21）

第60页：染色体畸变缺失

缺失

第61页：常染色体间相互易位时（图示）

2）易位（translocation-t）（最常见的染色体结构畸变）2q215q31简式：46，XY，t（2；5）（q21；q31）详式：46，XY，t（2；5）（2pter→2q21：：5q31→5qter；5pter→5q31：：2q21→2qter）

第62页：常染色体间相互易位时

常染色体间相互易位时，号序靠前者描述在前。若易位发生在性染色体和常染色体之间，则性染色体描述在前。

第63页：相互易位的染色体在中期形成四射体

相互易位的染色体在中期形成四射体

第64页：D/D D/G G/G1314罗伯逊易位

D/D D/G G/G1314罗伯逊易位（Robertsonian translocation-rob）罗伯逊易位(Robertsonian translocation)，又称着丝粒融合（centricfusion），指两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或附近发生断裂，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体。两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失。

第65页：平衡易位

平衡易位

两条非同源染色体发生交换后，基因组成保持不变，对基因表达和个体发育一般无明显影响。平衡易位携带者：表型正常，具有平衡易位染色体的个体。

第66页：等臂染色体（isochr（图示）

第67页：等臂染色体（isochromosome

等臂染色体（isochromosome-iso）

第68页：插入（insertion-ins）

插入（insertion-ins）

第69页：重复（duplication-dup）

重复（duplication-dup）

第70页：染色体倒位（inversion）

ABBA倒位（inversion-inv）

第71页：染色体畸变倒位

倒位

第72页：环状染色体（图示）

双着丝粒染色体（dicentric chromosome-dic）

第73页：环状染色体（图示）

p21q31环状染色体(ring chromosome-r)2q312p21

第74页：环状染色体

环状染色体

第75页：环状染色体

环状染色体

第76页：第三节 常见的染色体病

• 第三节常见的染色体病研究表明，大约50%或更多的自发流产儿有染色体异常。异常类型包括三体性、单体性、三倍体、四倍体等。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。加强对染色体异常的筛查，为患者及其家族成员提供婚育指导及产前诊断具有重要的意义。
• 一、自然流产

第77页：二、出生缺陷部分染色体异常的胚胎能存

• 二、出生缺陷部分染色体异常的胚胎能存活至出生。但染色体的畸变可涉及许多基因，出生的患儿将表现出多器官、系统受累的综合征症状。染色体改变不同，临床表现也不尽相同。但染色体异常综合征的普遍特点如下：
• 生长发育迟缓（growth retardation）
• 智力低下（mental retardation）
• 特征性异常体征（specific somatic abnormalities）

第78页：自然流产

自然流产

第79页：新生儿发病率

新生儿发病率

第80页：三、常染色体异常综合征常染色体异常综

三、常染色体异常综合征常染色体异常综合征

指第1-22号染色体数目或结构异常而引起的疾病。1.Down综合征1866年，英国医生Langdon Down首先描述该病的体征，以其名命名，故称Down syndrome。法国的细胞遗传学家Lejeune证实，患者核型中多了一条21号染色体，故称为21三体综合征。最早被确认也是最常见的人类染色体病

第81页：常见的染色体病发病率

1）发病率

1/600-1/8002）临床表现：严重智力低下，缺乏抽象的思维能力。发育迟缓，面容呆滞，眼距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸舌，流涎，耳朵小。部分患者伴有先天性心脏病；皮肤纹理异常：通贯手；三叉点t高位，患者atd角高于正常人；第1、2趾间距宽。白血病的发病率明显高于常人。实验室检查：SOD-1酶活性增加50%。

第82页：Down Syndrome

Down Syndrome

第83页：Down（唐氏）综合征患者

Down（唐氏）综合征患者

第84页：3）不同类型及其核型（图示）

第85页：3）不同类型及其核型（图示）

第86页：3）不同类型及其核型

• 3）不同类型及其核型、原因
• （1）典型的21-三体：核型：47，XX（XY），+21，即具有三条21号染色体，占92.5%。原因：减数分裂期21号染色体不分离。此型的发生率随母亲的年龄增高亦增高。

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第87页：典型21三体的核型

典型21三体的核型

第88页：常见的染色体病嵌合型（图示）

第89页：常见的染色体病嵌合型（图示）

第90页：常见的染色体病嵌合型

（2）嵌合型

占2.5%核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。症状较典型21三体轻。其症状与其三体核型细胞所占比例有关，比例越大症状相对越重，反之亦然。原因：卵裂过程中21号染色体不分离

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第91页：常见的染色体病易位型

（3）易位型

约占5%。常为年龄较轻的夫妇所生。其多余的21号染色体并非独立存在，而是易位到了另一条近端着丝粒染色体上（如14、13、15号等）。患者的染色体数仍为46条，称为假二倍体。核型：14/21易位：46，XX（XY），-14，+t（14；21）(p11;q11)原因：双亲之一是平衡易位携带者如：45，XX（XY)，-14，-21，+t（14；21）（p11;q11)

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第92页：正常14/21平衡易位携带者易位型21三

正常14/21平衡易位携带者易位型21三体21单体型(流产)14单体型(流产)14三体型(可能致死)

第93页：常见的染色体病诊断

4）诊断

产前诊断出生后诊断方法：细胞遗传学－核型分析分子细胞遗传学－FISH分子生物学－PCR、SouthernBlot等。

第94页：细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛

细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛

第95页：核型分析（图示）

第96页：核型分析

核型分析

第97页：FISH

FISH

第98页：Down综合征的分子生物学诊断方法

Down综合征的分子生物学诊断方法

第99页：定量PCR方法

定量PCR方法

定量扩增21号染色体多态位点所在区域，检测PCR产量及多态分型。无创DNA产前筛查方法：孕妇母体外周血中含有胎儿游离DNA，二代测序技术检测21号染色体相对数量。

第100页：2. Edward Synd

2. Edward Syndrome18三体综合征1960年Edward等首先描述，故称为Edward综合征，18号染色体三体—18三体。1）发病率：1/4000~5000（占新生儿）2）临床表现：表型复杂，存活时间短，平均寿命70天。特征性的表现如：生长发育障碍，耳廓畸形，耳位低，小下颌，特殊握拳姿式，摇椅形足底。

第101页：Edward综合征

Edward综合征

第102页：3）不同类型及其核型（图示）

第103页：3）不同类型及其核型

• 3）不同类型及其核型、原因
• （1）典型18三体：占80%。核型：47，XX（XY），+18原因：减数分裂18号染色体不分离
• （2）嵌合型：占20%。核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，原因：卵裂过程18号染色体不分离，

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第104页：典型18三体的核型

典型18三体的核型

第105页：3. Patau’

3. Patau’s Syndrome13三体综合征1960年Patau等首先描述，故称为Patau综合征。13号染色体三体—13三体。1）发病率：1/5000-70002）临床表现：表型复杂，存活时间短，平均寿命不足100天。小头畸形，前脑发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形。多伴有先天性心脏病等。特殊握拳姿势，指弓形纹多，通贯手，atd角大等。

第106页：Patau综合征

Patau综合征

第107页：3）不同类型及其核型

• 3）不同类型及其核型、原因
• （1）典型13三体：占80.5%。核型：47，XX（XY），+13原因：减数分裂13号染色体不分离
• （2）嵌合型：占5.9%。核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+13原因：卵裂过程13号染色体不分离
• （3）易位型：占13.6%核型：46，XX（XY），-13，+t（13q;13q）(qter;qter)等原因：双亲之一是平衡易位携带者。

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第108页：典型13三体的核型

典型13三体的核型

第109页：4、猫叫综合征

• 4、猫叫综合征1963年Lejeune等首先发现该病。该病是缘于5号染色体短臂部分缺失，故又称之为5p-综合征1）发病率：1/500002）体征：哭声象猫，特征性面容（幼时脸圆，后逐渐消瘦变为长脸），眼距宽，智力低下，部分患儿伴先天性心脏病。3）核型：46，XX（XY），del
• （5）（p15.1）

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第110页：猫叫综合征

猫叫综合征

第111页：常见的染色体病核型

核型

第112页：四、性染色体异常综合征

四、性染色体异常综合征

第113页：1.性染色体与X染色体

1.性染色体与X染色体失活其他功能基因DNA标记相连锁疾病大小染色体>300>1000约250种很大XSRY基因约45>700<20种很小Y1）性染色体的特征

第114页：2）X染色体失活

• 2）X染色体失活
• （1）X染色质（X-chromatin）1949年，加拿大细胞学家Barr等人，在雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，但在雄猫中看不到这种结构。进一步研究发现，除猫以外，其它雌性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种显示性别差异的结构，称为Barr小体，既X染色质。X染色质：正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭圆形小体。

第115页：X染色质

X染色质

第116页：正常女性有两条X染色体

• 正常女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体（和一条Y），X染色体有数量差异。位于X染色体上的基因产物是否存在差异？为什么只有女性才有X染色质而男性没有？为什么某一种X连锁的突变基因纯合子女性的病情并不比半合子的男性严重？
• 1961年，英国的遗传学家Lyon等四人，根据各自的实验提出了X染色体失活假说，后称为Lyon假说，来解释上述问题。

第117页：2）莱昂（Lyon）假说内容

• （2）莱昂（Lyon）假说内容：
• X失活发生在胚胎生命早期
• 失活是随机的
• 失活是完全的
• 失活是永久的和克隆式繁殖的
• 莱昂化——嵌合体在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。因而使男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。

第118页：补充说明的问题（图示）

第119页：补充说明的问题

• 补充说明的问题
• 如果一条X染色体有部分缺失，则该染色体优先失活；
• 若个体存在常染色体和X染色体平衡易位，则其正常的X染色体优先失活；
• 失活X染色体上的部分基因是有活性的；
• 体细胞X染色体失活是永久的，但在生殖细胞发育中，失活是可逆的；
• 细胞中只有一条X染色体有活性，其他均以失活状态存在。

第120页：支持证据动物

支持证据动物

三色猫／玳瑁猫细胞学证据：雌性哺乳动物细胞Barr小体

第121页：生化学证椐

• 生化学证椐:
• G6PD在杂合子雌性成纤维细胞中表达形式：大量培养的细胞——G6PD表现为A和B两种形式单一前体细胞系(克隆)——G6PD表现为A或B
• 骡（马和驴杂交的雌性后代）细胞中G6PD：马和驴的X染色体上G6PD活性有差异，可通过电泳分辨。在骡的成纤维细胞系（克隆）中：驴X染色体失活——马的G6PD表达马X染色体失活——驴的G6PD表达

第122页：3）Y染色质

3）Y染色质Y-chromatinY染色质：正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内显示一个直径约为0.3微米的强荧光小体，即Y染色质。代表Y染色体长臂末端异染色质区，为Y染色体特有Y染色质数=Y染色体数间期核Y染色质检测：–男性：46，XYY染色质为阳性–女性：46，XXY染色质为阴性X、Y染色质在鉴别一个人的性别上有作用，这种间期细胞核中染色质的性别差异，称为核性别（nuclear sex）

第123页：2.性染色体异常综合征性染色体

2.性染色体异常综合征性染色体异常综合征

性染色体X或Y数目或结构异常而引起的疾病1）KlinefelterSyndrome（先天性睾丸发育不全）1942年，Klinefelter首先报道。

（1）发病率

1/800男性

（2）临床表现

小睾丸，曲细精管玻璃样变，不能产生精子，无生育能力。男性副性征发育差，部分男性患者有乳房发育，身材高大。

第124页：SHOX基因→身材高大

SHOX基因→身材高大、四肢细长睾丸发育不良（小睾丸、隐睾）生精小管透明变性，无精子→不育间质细胞→雄激素少→无第二性征STS基因→雌激素多→乳房发育47,XXY大多智力正常

第125页：3）核型及形成原因

（3）核型及形成原因

主要核型：47，XXY 其他核型：48，XXXY和46，XY/47，XXY等。X越多，症状越重。 主要原因：卵子发生中XX不分离，XX+Y→XXY，精子发生中XY不分离，X+XY→XXY。

第126页：2）Turner Syndrome

• 2）Turner Syndrome（性腺发育不全综合征）1938年，Turner首先报道。
• （1）发病率：1/2500（新生女婴），流产儿中约7.5%。
• （2）临床表现：女性身体矮小(1.2~1.4m)。性腺发育不全，副性征发育差，原发性闭经，无生育能力。患者有颈璞，肘外翻，小下颌，错咬合。

本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。

第127页：Turner综合征

Turner综合征大多流产SHOX基因→身材矮小、原始生殖细胞退化→卵巢呈条索状雌激素少→生殖系统幼稚无第二性征、原发性闭经→不育蹼颈、盾状胸、肘外翻、乳距宽、小下颌、后发际低、新生儿手足淋巴水肿

第128页：3）核型及形成原因 主要核型（图示）

第129页：3）核型及形成原因 主要核型

（3）核型及形成原因 主要核型

45，X其他核型：45，X/46，XX45X/47,XXX，嵌合型;46，X,i(Xq)。原因：精子发生中XY不分离，22+23X→45，X卵子发生中X X不分离，22+23X→45，X

第130页：3）Sandberg Syn

• 3）Sandberg Syndrome ,XYY综合征1961年,Sandberg首先报道。
• （1）发病率：1/1000男性，发病与身高有关（1.81~1.89m，1/200；1.90~1.99m，1/30；2.00m以上，1/10）。
• （2）临床表现：表型男性，身体高大，智能正常或略低。多数有生育能力，少数性腺发育异常，隐睾，缺乏生育能力。

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第131页：3）核型及原因

（3）核型及原因

核型：47,XYY原因：精子形成过程中,YY不分离,23,X×24,YY47,XYY。

第132页：4）X三体综合征

• 4）X三体综合征
• （1）发病率：1/1000女性新生儿
• （2）临床表现：表型正常，生育能力正常，少数月经异常，2/3患者智力稍低，易患精神疾病。

第133页：5）脆性X染色体综合征（图示）

（3）核型

47,XXX，46，XX/47，XXX。

（4）原因

卵子形成过程中,XX不分离。23,X×24,XX47,XXX。

第134页：5）脆性X染色体综合征脆性X染色体

• 5）脆性X染色体综合征脆性X染色体（fragileXchromosome,farX），是指在Xq27～q28之间呈细丝样部位，使其连接的末端呈随体样结构，细丝部位易发生断裂、丢失而被称之为脆性部位，（fragilesite）。此类染色体称为脆性X染色体。
• （1）发病率：1/1250男，1/2000女。
• （2）临床表现：中度智力低下，语言障碍，性情孤僻。四大的特征：（大头、大耳、大下颌、大睾丸）。

第135页：常见的染色体病核型

（3）核型

46，fra（X）Y

第136页：4）发病机理

（4）发病机理234567891011121314151617FMR-1正常E1IIIIIIIIAUG（6-46次重复非甲基化）前突变E1（60-200次重复非甲基化）全突变E1（>230次重复甲基化）IIIIIIIIIIIIAUGIIIIIIIIIIIIIIIIIIIAUG细胞遗传学检测具有fraX染色体。分子水平发现致病基因FMR-1位于脆性部位，其5′非翻译区第一外显子内三联体（CGG）串联重复过度增加使相邻区异常甲基化,基因转录失活,是该病的重要原因。

第137页：1）真两性畸形 特点

（1）真两性畸形 特点

具有男女两种性腺：可单独存在或结合形成卵巢睾。外生殖器和第二性征不同程度介于两性之间。 核型：46,XX型46,XY型46,XY/46,XX型46,XX/47,XXY型45,X/46,XY型6）两性畸形

第138页：2）假两性畸形 特点

（2）假两性畸形 特点

体内仅具有一种性腺。外生殖器和第二性征兼有两性特征/相反性别。 类型：男性假两性畸形女性假两性畸形

第139页：男性假两性畸形

• 男性假两性畸形
• 核型及特点：46,XY ,体内有睾丸
• 形成原因：雄激素合成障碍；靶细胞受体异常；促性腺激素异常
• 类型：家族性男性假两性畸形 雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征）

第140页：女性假两性畸形（图示）

第141页：女性假两性畸形

• 女性假两性畸形
• 核型及特点：46,XX，体内为卵巢
• 形成原因：肾上腺皮质激素合成障碍，导致促肾上腺皮质激素分泌增加和肾上腺皮质增生，造成雄激素产生过多。
• 类型：肾上腺性征异常综合征 特发性女性假两性畸形☆

第142页：性逆转综合征（1）特点

• 性逆转综合征
• （1）特点：患者核型与表型相反，46,XX为男性，46,XY为女性。
• （2）病因：具有Xp-Yp/Yp与常染色体间易位，使其上SRY基因转到X染色体或常染色体。 Y染色体上SRY基因功能丧失 46,XX/46,XY嵌合体

第143页：性逆转综合征（1）特点（图示）