03 第3章 单基因疾病.pptx

第1页：第三章 单基因遗传病

第三章单基因遗传病

第2页：本章重点提示（图示）

第3页：本章重点提示

• 本章重点提示
• 概念：基因座、等位基因、纯合子、杂合子、基因型、表现型、共显性、复等位基因、连锁、连锁群、外显率、表现度、早现遗传、遗传印迹、遗传异质性、交叉遗传
• AD、AR、XD、XR系谱特点、代表疾病
• AD遗传的类型，ABO血型
• 动态突变的代表疾病
• 系谱分析：
• （1）绘制系谱；
• （2）确定遗传方式；
• （3）说明判断依据；
• （4）写出先证者及双亲基因型
• 线粒体DNA的遗传特点
• 代表性线粒体遗传病

第4页：第一节 遗传学基本定律

• 第一节遗传学基本定律
• 一、遗传学基本术语1.基因座（Locus）：指一条染色体上的特定位置，每个遗传基因座上存在有特定的基因。2.等位基因（Alleles）:在同源染色体的同一基因座上的基因。3.复等位基因（Multiple Alleles）:在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因。

第5页：遗传学基本定律纯合性

4.纯合性/子

如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的，称为纯合性（Homozygous），这样的个体称为纯合子（Homozygote）。5.杂合性/子：如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的，称为杂合性（Heterozygous），这样的个体称为杂合子（Heterozygote)。

第6页：6.复合杂合子

6.复合杂合子（Compound heterozygote）

一个个体在一个特定的位点上有两个不同的突变等位基因，称为复合杂合子。7.双重杂合子（Double heterozygote）：在两个不同位点上每个位点带有一种突变等位基因的个体，称为双重杂合子。

第7页：8.基因型（genotype）

8.基因型（genotype）

是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在，分别来自父母。AA Aa aa9.表现型（phenotype）：是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，能表现出来的遗传性状。

第8页：10.显性（dominant）

10.显性（dominant）

等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因（大写字母），所决定的性状为显性性状。11.隐性（recessive）：等位基因杂合状态下不决定性状的基因为隐性基因（小写字母），这一基因决定的性状是隐性的，基因为纯合子时才表现出性状。

第9页：血型基因

血型基因

定位于9q34.2（基因座）IA，IB，i（复等位基因）基因型IAIA，IBIB，ii属于纯合子，表型分别为A、B、O型血基因型IAIB，IBi等属于杂合子，表型分别为AB、B型血复合杂合子：地中海贫血α+α0双重杂合子：先天聋哑夫妇的听力正常子女DdEe

第10页：二、遗传学基本定律

• 二、遗传学基本定律
• 分离律
• 自由组合律
• 连锁互换律

第11页：实验材料的选择---豌豆的性状

实验材料的选择---豌豆的性状

第12页：1.分离律实验

1.分离律实验解释P圆×皱RR×rrF1圆×圆Rr×Rr↙↘↙↘R r R r(配子形成R : r = 1 : 1)F2圆×皱RR Rr rr基因型3：1 1：2：1基因型比3：1表现型比

第13页：细胞中含有控制性状发育的遗传因子

• 细胞中含有控制性状发育的遗传因子；
• 体细胞中遗传因子成对存在，如RR，rr；
• 生殖细胞成熟过程中，成对的基因彼此分离，生殖细胞中只有成对中的一个；
• 受精后合子中又恢复成对状态。假说

第14页：遗传学基本定律验证

验证

测交实验F1与双隐性亲代杂交Rr×rrR r rRr rr1 : 1结论生物在形成生殖细胞时，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞，称为分离律，即孟德尔第一定律。——在生殖细胞形成的减数分裂过程中，同源染色体彼此分离，分别进入不同的生殖细胞，是分离律的细胞学基础。

第15页：2.自由组合律P黄圆×绿皱

2.自由组合律P黄圆×绿皱F1黄圆×黄圆F2黄圆黄皱绿圆绿皱表现型9 : 3 : 3 : 1表现型比实验

第16页：遗传学基本定律验证（图示）

YR Yr yRyrYRYryRyrYYRRYYRrYyRRYyRrYYRrYYrrYyRrYyrrYyRrYyRryyRRyyRrYyRrYyrryyRryyrrP：YYRR×yyrrF1：YyRr×YyRrYR Yr yR yr配子解释

第17页：遗传学基本定律验证

验证

测交实验F1与双隐性亲代杂交结论生物在配子形成过程中，不同对的基因独立行动，可分可合是随机组合的，称为自由组合律，即孟德尔第二定律。——在生殖细胞形成的减数分裂过程中非同源染色体随机组合进入生殖细胞，是自由组合律的细胞学基础。YyRr×yyrrYR Yr yR yr yrYyRr Yyrr yyRr yyrr1：1：1：1黄圆黄皱绿圆绿皱

第18页：3.连锁互换律果蝇杂交实验

3.连锁互换律果蝇杂交实验—完全连锁分析BV，bv分别连锁在一起，只能形成两种配子，这种现象叫完全连锁。

第19页：连锁(linkage)

连锁（linkage）

位于一条染色体上邻近位置的基因表现相伴随遗传的现象，称为连锁。

连锁群（linkage group）

位于同一条染色体上的基因彼此间必然是相互连锁的，构成一个连锁群。

第20页：果蝇杂交实验—不完全连锁、互换分析

果蝇杂交实验—不完全连锁、互换分析BV和bv之间发生了互换,形成了新的连锁关系，称不完全连锁，即互换。

第21页：在生殖细胞形成时

• 在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为互换。
• 互换率：等位基因之间发生交换的频率。与等位基因之间的距离有关。距离大，互换率高；距离小，互换率低。互换率1%→距离=1 cM（厘摩）

第22页：结论连锁互换律

结论连锁互换律

在生殖细胞形成时，位于同一条染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律；同源染色体上的等位基因之间的交换现象称为互换律。——在减数分裂过程中，同源染色体联会和交换是连锁和互换律的细胞学基础。

第23页：三、单基因遗传病是受一对等位基因控制

三、单基因遗传病是受一对等位基因控制而发生的遗传病。它的遗传遵循孟德尔遗传定律，所以也称为孟德尔遗传病。

第24页：遗传学基本定律分类

• 1.分类：根据致病基因位于常染色体或性染色体，以及致病基因是显性或隐性，分为：单基因遗传病
• 常染色体显性遗传病
• 常染色体隐性遗传病
• X连锁显性遗传病
• X连锁隐性遗传病
• Y连锁遗传病
• 线粒体遗传病

第25页：大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系

大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系内分离或传递而推断，常用系谱分析法。2.系谱分析（pedigree analysis）系谱（pedigree）：从先证者入手，调查其家系所有成员的亲属关系及某性状或遗传病，按一定格式绘制成的图解。先证者（proband）：家系中最先被发现罹患某种遗传病或具有某种遗传性状的个体。

第26页：系谱中常用的符号正常男性（图示）

第27页：系谱中常用的符号正常男性正常女性性别不确

系谱中常用的符号正常男性正常女性性别不确定男性或女性患者先征者携带者X连锁隐性遗传病携带者已死亡个体确定死于本病个体配偶关系近亲婚配异卵双生同卵双生婚后未生育ⅠⅡ1212Ⅰ、Ⅱ世代数1、2每世代中各成员的编号所生子女3

第28页：第二节 常染色体显性遗传病

• 第二节常染色体显性遗传病（Autosomal Dominant Inheritance, AD）
• 一、概念：一种疾病，其致病基因位于1-22号常染色体上，在杂合子的情况下表现为疾病，这类疾病就称为常染色体显性遗传（AD）病。
• 二、基因型：患者—AA（罕见）或Aa（常见）正常人—aa

第29页：三、常见婚配类型正常纯合子个体和杂合

三、常见婚配类型正常纯合子个体和杂合子患者之间的婚配后代：1/2发病，1/2正常

第30页：常染色体显性遗传病（图示）

一例A型短指症系谱12II123456789101112123456789101112IIII

第31页：常染色体显性遗传病（图示）

第32页：常染色体显性遗传病

常染色体显性遗传病

第33页：四、AD遗传病系谱特点

四、AD遗传病系谱特点1.连续遗传；2.患者双亲必有一方患病；3.患者同胞有1/2概率患病，男女发病概率相等；4.患者正常同胞的后代都正常；5.患者子代有1/2概率患病。

第34页：五、AD遗传病的不同类型

• 五、AD遗传病的不同类型
• 完全显性（completedominance）：杂合子（Aa）和纯合子（AA）患者在表型上无差别（如上所述）。
• 其他特殊类型：1.不完全显性（incompletedominance）2.共显性（codominance）3.不规则显性（irregulardominance）4.延迟显性（delayeddominance）5.早现遗传（anticipation）6.从性遗传（sex-conditionedinheritance）

第35页：1.不完全显性

1.不完全显性（incomplete dominance）杂合子表型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子（aa）之间，又称半显性。举例：家族性高胆固醇血症：血中胆固醇含量增高，多为杂合子发病。病因：LDL受体基因突变正常：150～250mg/dl杂合子：300～600mg/dl，1/500，40~60岁，冠心病。纯合子：600～1200mg/dl，1/1000000，20~30岁，死于心肌梗死或猝死。

第36页：家族性高胆固醇血症家系

家族性高胆固醇血症家系

第37页：LDL代谢

LDL代谢

第38页：2.共显性（codominance）

• 2.共显性（codominance）一对等位基因彼此之间无显性和隐性的区别，在杂合状态时两种基因都能表达，分别产生各自的基因产物。举例：人类ABO血型
• ABO血型系统：A、B、O和AB；
• ABO血型由一组复等位基因（IA、IB和i）控制；
• 复等位基因：群体中一个基因座位上有三个或三个以上的等位基因，每个个体仅拥有其中的两个。

第39页：人类ABO血型IA→ RBC表面A抗原

人类ABO血型IA→ RBC表面A抗原IB→ RBC表面B抗原IA＆IB相对i均为显性→共显性IAIA＆IAi → A抗原→A型IBIB＆IBi → B抗原→B型ii → H物质→无A/B抗原→O型IAIB→A抗原+B抗原→AB型

第40页：根据双亲的血型可以估计后代的血型

根据双亲的血型可以估计后代的血型

第41页：3.不规则显性

3.不规则显性（Irregular dominance）杂合子个体在不同的内外环境作用下可以表现出表型，也可以不表现相应表型，且表现程度也可以不同，这种显性的传递方式呈现不规则。若携带致病的显性基因的杂合子不表现出疾病，而后代发病→隔代遗传。原因：1.外显率（penetrance）降低2.表现度不一致（variable expressivity）

第42页：常染色体显性遗传病外显率

外显率

一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比率，一般用百分率表示。—全部杂合子个体都表现相应表型→完全外显；只有一部分杂合子个体，另一部分人未表现出相应表型→不完全外显。—对于某个体→外显／未外显（“全或无”现象）。外显率降低

第43页：遗传性红斑性肢痛病

遗传性红斑性肢痛病（EM）未外显定义外显率是通过肯定基因携带者（杂合子）突变等位基因表达表现型比例确定的。例如：红斑性肢痛病外显率9/10---90%

第44页：常染色体显性遗传病表现度

表现度

致病基因在不同个体表达程度（病情轻重程度）。表现度不一致：一个家系中的不同个体得到相同的致病基因，但病情轻重不同。举例：Marfan综合征（有“玻璃心”的“蜘蛛人”）由肌原纤维蛋白（fibrillin-1）基因突变导致，全身结缔组织，骨胳、眼和心血管系统受累。表现度不一致

第45页：常染色体显性遗传病骨胳

骨胳

身材瘦高，四肢细长（双臂长>身高），常有鸡胸、漏斗胸，手指细长（蜘蛛样指）；

眼

晶状体半脱位、白内障、高度近视等；

心血管

二尖瓣等瓣膜功能障碍，主动脉瘤等。

第46页：身材瘦高皮下脂肪少晶状体向上半脱位

身材瘦高皮下脂肪少晶状体向上半脱位

第47页：指（趾）细长（蜘蛛脚样）指细长

指（趾）细长（蜘蛛脚样）指细长，拇指长过掌宽蜘蛛脚样指蜘蛛脚样指（趾）

第48页：左心房、左心室、右心房明显扩大

左心房、左心室、右心房明显扩大

第49页：Marfan综合征17岁男孩

Marfan综合征17岁男孩

第50页：Marfan综合征家系

Marfan综合征家系不同受累个体临床症状出现的年龄，累及器官、系统的分布及严重程度完全不同。

第51页：Marfan综合征的表型除致病基因突变外

• Marfan综合征的表型除致病基因突变外，还受环境和遗传背景的影响。
• 遗传背景：基因组中除了决定表型的主基因之外的其他基因。
• 遗传背景中的修饰基因（modifiedgene）对主基因和表型有显著效应，既能加强主基因形成完全表型，又能减弱主基因作用，使表型表现不完全，造成表现度不一致。

第52页：4.延迟显性

4.延迟显性（Delayed dominance）延迟显性：在生命的早期并不发病，到一定年龄后才表现出疾病。例1：遗传性多囊肾肾脏带有许多囊肿，双侧肿大，血尿，高血压，腹痛和进行性的肾衰竭。许多病通常在40岁或更晚才发病，肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测，通常在20岁以后才能检查到。

第53页：进行性神经病变

• 进行性神经病变，累及大脑基底神经节；进行性不自主的舞蹈样运动，动作快，下肢异常运动最常见，可合并肌强直；病情加重可出现精神症状，伴有智力减退，最终成为痴呆。
• 发病平均年龄为35岁。发病前将致病基因传给后代，容许致病基因在群体中传递。例2：Huntington病Huntington病／正常

第54页：致病基因

致病基因

IT15

定位

4p16.3

突变类型

基因5′端(CAG)n↑（动态突变）正常人9～34次患者37～100次

致病基因来源不同而表型不同→遗传印记

来自父亲→发病早，病情严重；来自母亲→发病晚，症状轻。例2：Huntington病

本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。

第55页：遗传印记

遗传印记

由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象。双亲的基因或染色体存在功能上的差异，是一种依赖于配子来源的某些等位基因的修饰现象（如DNA甲基化）。遗传印记（genetic imprinting）另举例：15q11-13微缺失父源性Chr.15微缺失→Prader-Willi综合征（PWS）母源性Chr.15微缺失→Angelman综合征（AS）

第56页：15q11-13微缺失PWS轻中度智力低

15q11-13微缺失PWS轻中度智力低下、肌张力低、巨食症和过度肥胖。AS严重智力低下、失语、癫痫等。父母

第57页：5.早现（anticipation）

5.早现（anticipation）遗传早现遗传：某些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重的现象。代表疾病：强直性肌营养不良脊髓小脑共济失调Huntington舞蹈病脆性X染色体综合征

第58页：强直性肌营养不良

强直性肌营养不良(myotonic dystrophy, MD)肌无力：面→颈→手→全身；肌无力→肌强直→肌肉松弛。上睑下垂，面部消瘦，下颌和胸锁乳突肌消瘦，轻度智力低下。

第59页：强直性肌营养不良

强直性肌营养不良(myotonic dystrophy, MD)致病基因：DMPK（肌强直蛋白激酶）定位：19q13.2-13.3分子基础：基因3′端非翻译区（CTG）n重复——正常5-35；受累个体>50重复数目越多，发病年龄越早，病情越重

本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。

第60页：C：先天性J：青少年AD：成年SC

• C：先天性J：青少年AD：成年SC：无症状父亲母亲未知传递亲代
• (CTG) n重复数目越多，发病年龄越早；
• 先天性MD中(CGT)n拷贝数非常高，且均源自母亲→遗传印记。发病年龄

第61页：在世代传递过程中

在世代传递过程中，(CTG) n重复数目越来越多，发病年龄越来越早→早现遗传。MD早现遗传家系

第62页：遗传性脊髓小脑共济失调

遗传性脊髓小脑共济失调（AD）小脑萎缩临床症状：迟发性共济失调，步态蹒跚；双手振颤，不能精细动作；喝水吃饭呛；语言含糊不清，障碍；肌张力增高，腱反射亢进；成年后发病，进行性加重。

第63页：遗传性脊髓小脑共济失调（AD）

• 遗传性脊髓小脑共济失调（AD）
• 致病基因：SCAs，中国主要以SCA1～SCA3亚型为主。
• 分子基础：SCA1基因5′端（CAG）n三核苷酸动态突变正常人—17～36 copies；患者—>43 copies
• 发病年龄集中在30～40岁
• 存在遗传印记SCA1由父亲传递时出现发病率高、病情重SCA5由母亲传递时出现发病率高、病情重

第64页：6.从性遗传

6.从性遗传（sex-conditioned inheritance）从性遗传：某些常染色体显性遗传，杂合子的表达受性别的影响，在两种性别中表型出现与否以及发病率不同。举例1：秃顶发病率：男>女杂合子：男性→秃顶，女性→不秃顶(可能与雄激素的作用有关)举例2：原发性血色素病铁代谢障碍三联征：皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病发病率：男>女，女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁质沉积。

第65页：限性遗传

• 限性遗传
• 限性遗传：一种性状或遗传病的致病基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一种性别完全不能表现，但这些基因都可以向后代传递。
• 代表疾病：子宫阴道积水
• 属于AR，女性纯合子表现出相应症状，男性虽有该基因但不能表现相应性状，向后代传递该基因。

第66页：病例分析

• 病例分析
• 姓名：胡××
• 主诉：走路不稳，吃饭呛10余年，逐年加重
• 查体：语言不清，双眼震（＋），双手指鼻不准确，走路宽距步态，不能走直线，腱反射亢进，肌张力高，Babinski（＋）。
• CT示：小脑萎缩
• 家族史：家族中存在多名相似症状的患者和相似病程。多为30～50岁发病。开始走路不稳，喝水呛，逐渐加重，后伴有说话不清，语言障碍。大约发病10余年后因瘫痪和呛水或不能进食而死亡。
• 初步诊断：遗传性脊髓小脑共济失调

第67页：系谱分析

系谱分析

1.遗传方式：AD2.延迟显性: V代15个子女无一发病3.早现遗传：发病年龄I1 > II2、4、54.遗传印记：III5（男）后代患病多，III4（女）后代患病少

第68页：对于罕见的AD疾病

对于罕见的AD疾病，受累的个体常为杂合子发病。然而，当这个基因足以常见时，两个杂合子受累个体婚配，后代可见纯合子患者。在大多数病例中，纯合子患者比杂合子患者严重的多。例如：家族性高胆固醇血症：纯合子胆固醇高水平增加，在儿童期发生动脉粥样硬化，心血管疾病。如纯合子软骨发育不全和Marfan综合征在幼年时致死。纯合受累个体问题

第69页：第三节 常染色体隐性遗传病

• 第三节常染色体隐性遗传病（Autosomal Recessive Inheritance, AR）
• 一、概念：致病基因位于1-22号常染色体上，在杂合子时并不发病，只有隐性纯合子，即突变基因的纯合性个体才表现为疾病。
• 二、基因型：突变基因纯合子或同一基因座上有两个不同突变等位基因的复合杂合子发病。患者—aa；正常人—AA或Aa携带者（carrier）：带有致病基因而表型正常的个体（Aa）

第70页：三、常见婚配类型

三、常见婚配类型1.携带者（Aa）×携带者（Aa）2.患者（aa）×携带者（Aa）3.患者（aa）×正常人（AA）4.携带者（Aa）×正常人（AA）

第71页：1.携带者（Aa）×携带者

1.携带者（Aa）×携带者（Aa）后代中1/4发病，表型正常同胞中2/3为携带者。

第72页：2.患者（aa）×携带者

2.患者（aa）×携带者（Aa）后代中1/2发病，表型正常的同胞全是携带者。

第73页：3.患者（aa）×正常人

3.患者（aa）×正常人（AA）所有后代均为表型正常的携带者。

第74页：4.携带者（Aa）×正常人

4.携带者（Aa）×正常人（AA）后代表型全正常，但1/2是携带者。

第75页：常染色体隐性遗传病

常染色体隐性遗传病

第76页：四、常见AR遗传病

• 四、常见AR遗传病1.苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）
• 临床表现：毛发、皮肤颜色浅，尿有特殊气味（苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑）
• 致病基因：PAH（苯丙氨酸羟化酶）
• 基因定位：12q22-24

第77页：苯丙氨酸、酪氨酸代谢

苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素

第78页：AR遗传病系谱特点（图示）

第79页：AR遗传病系谱特点

• AR遗传病系谱特点
• 患者的双亲一般都不患病，但都是肯定的携带者；
• 患者的同胞中有1/4的可能发病，且男女发病机会均等；
• 往往是散发病例；
• 近亲婚配时子女发病风险明显增高。

第80页：需要说明的问题

• 需要说明的问题——为何近亲婚配时子女发病风险明显增高？
• 近亲婚配：在3~4代之内有共同祖先的个体之间的婚配。
• 亲缘系数：有共同祖先的两个个体，在某一基因座上带有相同等位基因的概率。

第81页：根据亲缘系数的大小

根据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别包括亲缘系数亲属级别亲子之间同胞之间1/2一级亲属祖孙之间叔侄之间半同胞之间1/4二级亲属表亲之间曾祖孙之间1/8三级亲属

第82页：常染色体隐性遗传病某AR

某AR，若群体携带者频率1/50，则后代发病概率：随机婚配→1/50×1/50×1/4 =1/10,000表兄妹近亲婚配→1/50×1/8×1/4 =1/1,600近亲婚配发病风险为随机婚配的6.25倍。若携带者频率1/500，随机婚配→1/500×1/500×1/4 =1/1,000,000表兄妹近亲婚配→1/500×1/8×1/4 =1/16,000近亲婚配发病风险为随机婚配的62.5倍。近亲婚配子女发病风险

本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。

第83页：系谱分析例1

系谱分析例1

设某种AR遗传病的发病率为1/10 000，携带者频率为1/50近亲婚配时，IV1发病风险？1/3×1/3×1/4=1/36随机婚配时，IV1发病风险？1/3×1/50×1/4=1/600

第84页：调查AR病时（图示）

系谱分析例2

IV1发病风险？◇1 21 2 3 4 51 2 31ⅠⅡⅢⅣ2/3×1/4×1/4 = 1/24

第85页：调查AR病时

调查AR病时，常以已出生患儿为依据确定双亲为携带者。均为携带者的一对夫妇若一生中只生过正常子女，那么他们不会去就诊，造成漏检，即“不完全确认”。需要说明的问题——为何患者同胞发病风险的统计>1/4？

第86页：四、常见疾病

• 四、常见疾病2.白化病
• 临床表现：以皮肤、毛发和眼睛缺乏黑色素为特征—皮肤、毛发淡黄色或银白；虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，眼球震颤，易患皮肤癌。
• 致病基因：酪氨酸酶
• 基因定位：11q14-21

第87页：常染色体隐性遗传病白化病

白化病

第88页：苯丙氨酸、酪氨酸代谢

苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸酪氨酸多巴儿茶酚胺尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素

第89页：白化病典型家系

白化病典型家系

第90页：四、常见疾病

四、常见疾病3.先天性聋哑相同突变等位基因纯合子两个个体婚配，其后代均为纯合受累个体，I-3和I-4，II-10和II-11，他们后代均为与双亲相同的先天聋哑。然而，III-7和III-9的后代（1~6），没有一个是先天聋哑。

第91页：遗传异质性

遗传异质性

相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。分为：

基因座异质性

不同基因座上的不同基因突变引起的相同或相似的表型。例如先天性聋哑纯合患者之间婚配→正常表型后代。

等位基因异质性

同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突变→DMD（重）/BMD（轻）。遗传异质性（Genetic heterogeneity）×

第92页：第四节 性连锁遗传病

第四节性连锁遗传病（sex-linked inheritance）概念：性染色体上的基因控制遗传性状或遗传病，上下代之间的传递总是和性别相关，这种与性别相关的遗传方式称为性连锁遗传。包括X连锁遗传和Y连锁遗传，特点：交叉遗传（crossinheritance）：男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的传递。全男性遗传（holandricinheritance）：男性的Y染色体只能由父亲传来，将来只能传给他的儿子，再由儿子传递给孙子。

第93页：一、X连锁隐形遗传病(X-linke

一、X连锁隐形遗传病(X-linked recessive inheritance，XR)1、概念：致病基因位于X染色体上，杂合时不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病。半合子（hemizygote）：男性只有一条X染色体，Y染色体上一般缺乏相应的等位基因，因此X染色体上的基因只有成对的等位基因中的一个，称为半合子。

第94页：2.基因型正常男性—XAY

2.基因型正常男性—XAY；正常女性—XAXA、XAXa（携带者）男性患者—XaY；女性患者—XaXa特点：带有致病基因的所有男性（XaY）均发病，发病率为q；女性为突变基因纯合子（XaXa）才发病，发病率为q2；女性携带者（XAXa或XaXA）为男性患者的2倍（2q）。

第95页：3.常见婚配类型

3.常见婚配类型正常女性（XAXA）×男性患者（XaY）所有后代表型均正常，但女儿均为携带者。

第96页：女性携带者与正常男性婚配

女性携带者（XAXa）×正常男性（XAY）女儿表型均正常，但有1/2为携带者；儿子有1/2为正常人，1/2为患者。

第97页：典型家系

典型家系

第98页：4. XR遗传病系谱特点

• 4. XR遗传病系谱特点
• 男性患者远远多于女性；
• 男性患者的兄弟有1/2几率患病，姐妹表型都正常，但1/2几率为携带者；
• 由于交叉遗传，患者之间往往是兄弟、姨表兄弟、舅父与外甥、外祖父与外孙等关系；
• 很少看到女性患者，若观察到女患，有可能是以下几种情况——

第99页：1）群体中致病基因频率高

• （1）群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配，患者从父母各获得一个拷贝。XaY×XAXaXAXaXaXaXAY XaY
• （2）女性患有某种罕见的性染色体病Turner综合征（45，X）

第100页：3）X染色体和常染色体

• （3）X染色体和常染色体之间的易位，导致X染色体上部分基因的丢失。
• （4）遗传异质性造成某些疾病与XR遗传病不能区别。如：DMD患者伴Xp21与常染色体之间的易位如：类DMD与DMD

第101页：X连锁隐形遗传病

X连锁隐形遗传病

第102页：5.常见XR遗传病

• 5.常见XR遗传病
• 临床表现：外伤后出血不止，关节血肿等。
• 发病率：男性1/5000~1/10000
• 致病基因：FVIII
• 基因定位：Xq28甲型血友病hemophilia

第103页：性连锁遗传病血友病

血友病

第104页：血液凝固的级联式过程

血液凝固的级联式过程

第105页：血友病的认识过程

血友病的认识过程——“Royal disease”

第106页：FVIII基因的功能克隆功能克隆

FVIII基因的功能克隆功能克隆是从蛋白质着手进行基因克隆的策略。Ⅷ因子多肽不同多肽片段蛋白酶消化分离氨基酸序列测定设计合成寡核苷酸筛选cDNA文库

第107页：血友病患者创造场地自行车世界纪录107治

血友病患者创造场地自行车世界纪录107治疗要点：用药（自我注射、预防治疗）锻炼维持合理体重2015年5月2日，Alex Dowset在英国本土创造了场地自行车１小时骑行新世界纪录（60分钟52.937公里）

第108页：5.常见XR遗传病

• 5.常见XR遗传病
• 临床表现：严重致死性神经肌肉系统XR遗传病。双下肢肌无力、鸭型步态、Gower征、腓肠肌假性肥大、进行性肌萎缩。
• 发病率：出生男婴的1/3500
• 致病基因：DMD基因突变→抗肌萎缩蛋白（dystrophin）↓
• 基因定位：Xp21.23，全长2,400kb，含79个外显子，是已知的最大的致病基因。Duchenne型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）

第109页：Gower征

Gower征

第110页：DMD基因的定位克隆定位克隆

DMD基因的定位克隆定位克隆是在蛋白质产物未知的情况下进行基因克隆的策略。家系资料精细定位消减克隆连锁分析获得差异片段染色体异常筛选cDNA文库克隆全长

第111页：5.常见XR遗传病

• 5.常见XR遗传病红绿色盲（red-green blind）
• 我国人群中男性发病率为7%；
• 致病基因频率=男性发病率为7%(q)；
• 女性发病率为0.49%(q2)；
• 发病率：男性>>女性。

本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。

第112页：二、X连锁显性遗传病(X-linke

二、X连锁显性遗传病(X-linked dominant inheritance，XD)1.概念：致病基因位于X染色体上，杂合时就发病，这类疾病称为X连锁显性（XD）遗传病。2.基因型：正常男性—XaY；正常女性：XaXa；男性患者—XAY；女性患者：XAXa（杂合子）或XAXA（纯合子）群体中致病基因频率很低，女性纯合子患者很少，一般是杂合子发病。女性有2条X染色体，其中任何一条携带致病基因都发病，因此女性携带致病基因的可能性为男性的2倍。因此女性XD发病率一般为男性的2倍。

第113页：X连锁显性遗传病

X连锁显性遗传病

第114页：3.常见婚配类型

3.常见婚配类型女性杂合子患者（XAXa）×正常男性（XaY）后代中女儿和儿子各有1/2几率发病。

第115页：男性患者（XAY）×正常女性

男性患者（XAY）×正常女性（XaXa）后代中女儿都发病，儿子都正常。

第116页：4.常见疾病

• 4.常见疾病——抗维生素D佝偻病
• 临床表现：低血磷、佝偻病，常规剂量VD治疗无效，大剂量VD和磷才能见效。
• 致病基因：PHEX
• 基因定位：Xp22.2

第117页：典型家系

• 典型家系
• 连续发病；
• 女患后代女儿和儿子均有患病；
• 男患后代女儿全患病，儿子全正常。

第118页：5. XD遗传病系谱特点

• 5. XD遗传病系谱特点
• 女患多于男患，约为男患的2倍，女患的病情较男患轻；
• 患者双亲之一必患病；
• 男患女儿全部患病，儿子全部正常；女患（杂合子）子女各有1/2患病；
• 连续遗传。

第119页：三、Y连锁遗传病(Y-linked

三、Y连锁遗传病(Y-linked inheritance)1.概念：某种性状或致病基因位于Y染色体上，它必将随Y染色体传递，称为Y连锁遗传。这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病——全男性遗传。Y染色体性别决定区（sex-determining region on Y chromosome,SRY）：性别决定基因，定位于Yp11.3。

第120页：2.举例——多毛耳青春期外耳

2.举例——多毛耳青春期外耳道长出2～3CM的丛状黑色硬毛。

第121页：第五节 线粒体遗传病

• 第五节线粒体遗传病（mitochondrial inheritance）
• 一、线粒体DNA的结构每个细胞含有2~100个线粒体，每个线粒体含有5~10个环状染色体。mtDNA，约16.5kb，编码：2个RNA基因22个tRNA基因13个多肽基因

本页为表格页，源文件提取文字存在粘连，表格结构待人工还原。

第122页：二、mtDNA的遗传特征

二、mtDNA的遗传特征1.半自主性——独立复制、转录和翻译，但大量线粒体蛋白质由核基因组编码；2.所用遗传密码和通用密码不同——如UGA编码色氨酸；3.母系遗传——受精卵中线粒体绝大部分来自卵细胞；4.在减数分裂和有丝分裂都要经过复制分离——遗传瓶颈；5.杂质性与阈值效应；6.突变率极高——缺少组蛋白的保护，无损伤修复系统。

第123页：母系遗传阈值效应

母系遗传阈值效应

第124页：三、常见疾病——Leber遗传性视神

三、常见疾病——Leber遗传性视神经病1.临床表现：中央视物模糊→无痛性失明（双眼）。常在20-30岁发病。男患远多于女患（原因不清）。2.病因：多种mtDNA点突变。首先报道本病的Leber T医生

第125页：线粒体遗传病习题（图示）

第126页：线粒体遗传病习题

• 习题
• 正常男性A(不是致病基因携带者)与表型正常女性B婚配,生一男孩C(表型正常)。另一对夫(D)妇(E)(表型均正常),婚后生育二女(F和G)一儿（H）。G是苯丙酮尿症患者，F、H正常。F与C婚后生育一苯丙酮尿症男孩I和一甲型血友病男孩J。H与其姨表妹K婚配，生一女L。已知苯丙酮尿症的发病率为1/3600。
• 要求：1）根据题意绘制系谱；2）回答下列问题：
• ①写出B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因基因为d，甲型血友病致病基因为h）
• ②写出C的基因型，③写出F的基因型，④H是苯丙酮尿症致病基因基因携带者的几率是多少？⑤G是甲型血友病致病基因携带者的几率是多少？⑥L苯丙酮尿发病几率？

第127页：B：XHXhDd / XHXHDd

B

XHXhDd / XHXHDd；C：XHY Dd；F：XHXhDd；H：2/3，G：1/2，L：2/3×1/4×1/4=1/24参考答案FGHKLIJ发病风险：婚配双方同为携带者的概率，参考家系中患者或先证者提供的信息。