05 第4章 单基因病的遗传.ppt

第1页：第四章单基因病的遗传

医学遗传学：Medical Genetics第四章单基因病的遗传

第2页：单基因病的遗传目标要求

【目标要求】

• 1．掌握单基因病的遗传方式。
• 2．掌握各种单基因病遗传方式的特征。
• 3．掌握影响单基因遗传的因素。
• 4．熟悉系谱与系谱分析法。
• 5．了解常见的几种单基因遗传病。

【教学内容】

• 1.系谱与系谱分析法
• 2.常染色体显性遗传病的遗传
• 3.常染色体隐性遗传病的遗传
• 4. X连锁显性遗传病的遗传
• 5. X连锁隐性遗传病的遗传
• 6. Y连锁遗传病的遗传
• 7.影响单基因遗传病分析的几个因素

【重点难点】

• 婚配类型与子代发病风险，常染色体完全显性遗传的特征,婚配类型和子代发病风险, X连锁显性遗传的遗传特征,婚配类型和子代发病风险, X连锁隐性遗传的遗传特征。

第3页：单基因遗传病

• 单基因遗传病
• 前言
• 系谱与系谱分析
• 常染色体显性遗传病的遗传
• 常染色体隐性遗传病的遗传
• X连锁显性遗传病的遗传
• X连锁隐性遗传病的遗传
• Y连锁遗传病的遗传
• 影响单基因遗传病分析的因素
• 两种单基因病或性状的遗传规律

第4页：前言单基因遗传病人类基因病分类多

前言单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病

第5页：单基因遗传病

• 单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）
• 简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（majorgene）。
• 单基因遗传病的遗传可分为核基因的遗传和线粒体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传；核基因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病。

第6页：单基因遗传病分类

• 单基因遗传病分类
• ①常染色体遗传常染色体显性遗常染色体隐性遗传
• ②X伴性遗传X伴性显性遗传X连锁隐性遗传
• ③Y连锁遗传

第7页：第一节系谱与系谱分析

• 第一节系谱与系谱分析(pedigree analysis)
• 系谱从先证者(proband)开始，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。

第8页：

第9页：先证者

先证者：（proband）或索引病例（index case）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

第10页：一个完整的系谱至少要

一个完整的系谱至少要：包括三代以上家族成员的相关信息，既包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也包括家族中的正常成员。

第11页：系谱分析

• 系谱分析
• 对具有某种性状的家系成员进行观察，并分析该性状在家系后代中分离或传递的方式。
• 对某一种遗传病或性状进行系谱分析时，有时仅依据一个家族的系谱资料不能准确反映出该病或该性状的遗传方式，这时就需要将多个具有相同遗传病或性状的家族系谱作综合分析（统计学分析），才能做出准确而可靠的判断。

第12页：根据系谱

• 根据系谱，可以对家系进行回顾性分析，以便确定所发现的某一疾病或性状在该家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式。
• 根据系谱，可以通过系谱对某一遗传病家系进行前瞻性遗传咨询，评估某一家庭成员的患病风险或再发风险。

第13页：第二节常染色体显性遗传病的遗传

第二节常染色体显性遗传病的遗传：(autosomal dominant inheritance, AD)定义：致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因。

第14页：一、常染色体显性遗传典型例子和系谱---

• 一、常染色体显性遗传典型例子和系谱------短指（趾）症A1型
• 1903年，Farabee首次报道了一个人类短指（趾）症的遗传家系，该家系的5代人中超过30人为患者，大约占了家庭总人口的一半。
• 1951年，Bell根据指（趾）的畸形情况将该家系归于短指（趾）症A1型（brachydactyly，typeA1，BDA1）（OMIM：112500），这也是第一种有记录的常染色体显性遗传病。

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第16页：Farabee

Farabee：（1903）指出短指（趾）为显性遗传性状

第17页：

第18页：短指（趾）症A1型患者的主要症状

• 短指（趾）症A1型患者的主要症状是身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。
• 2001年，定位于2q35的IHH基因被确定为短指（趾）症A1型的致病基因。IHH基因除调控软骨细胞的增殖和分化以外，对远端肢体骨骼的发育和关节的形成也是必需的。
• IHH基因突变破坏了骨骼组织中Hedgehog蛋白与相关蛋白之间的相互作用，最终导致中间指（趾）骨发育异常甚至缺失，引起骨骼发育畸形，形成短指（趾）症A1型的表型。

第19页：二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚

二、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解

第20页：Huntington舞蹈病

Huntington舞蹈病：（Huntington’s chorea）又称遗传性舞蹈病（hereditary chorea）患者大都有阳性家族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。

第21页：

第22页：三、常染色体完全显性遗传的特征

• 三、常染色体完全显性遗传的特征
• 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等
• 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；
• 系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；
• 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

第23页：常染色体显性遗传病举例

• 常染色体显性遗传病举例
• Huntington舞蹈病（Huntington’schorea）
• 成骨不全
• 蜘蛛样指趾综合征
• 神经纤维瘤
• Noonan综合征
• 多发性家族性结肠息肉
• 肌强直性营养不良
• 家族性高胆固醇血症

第24页：Huntington舞蹈病

Huntington舞蹈病：（亨廷顿舞蹈病）

第25页：

第26页：1993年，Huntington病的致病

• 1993年，Huntington病的致病基因Huntingtin（开始称为IT15）定位于4p16.3，基因全长180 kb，有67个外显子，基因产物是一个约330 kDa的Huntingtin蛋白。
• 其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n的重复次数与疾病发生的早晚、病情严重的程度呈正比。
• 正常人的（CAG）n重复次数在9～34次，Huntington病患者的（CAG）n重复大于36次。

第27页：

第28页：蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形

例如：蜘蛛样指趾综合征主动脉畸形

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第31页：蜘蛛样指趾综合征

蜘蛛样指趾综合征

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第35页：神经纤维瘤

例如：神经纤维瘤

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第39页：多发性家族性结肠息肉

例如：多发性家族性结肠息肉

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第46页：第三节常染色体隐性遗传病的遗传

第三节常染色体隐性遗传病的遗传：（autosomal recessive inheritance，AR）定义：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因。由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐性基因，所以只有隐性纯合子才会发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基因遗传给后代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者（carrier）。

第47页：一、常染色体隐性遗传典型例子-----眼

• 一、常染色体隐性遗传典型例子-----眼皮肤白化病IA型
• 眼皮肤白化病IA型（albinism，oculocutaneous，type IA，OCA1A）（OMIM：203100）是一种遗传性代谢病，也是比较常见的常染色体隐性遗传病。
• 眼皮肤白化病IA型是酪氨酸酶合成障碍引起的疾病，患者体内酪氨酸酶基因突变导致酶活性丧失，不能有效地催化酪氨酸转变为多巴，进而不能形成代谢终产物黑色素，导致白化病。

第48页：

第49页：二、常染色体隐性遗传病杂合子婚配图解

二、常染色体隐性遗传病杂合子婚配图解

第50页：三、常染色体完全隐性遗传的典型系谱和特征

三、常染色体完全隐性遗传的典型系谱和特征

第51页：

第52页：常染色体完全隐性遗传的系谱特征

• 常染色体完全隐性遗传的系谱特征
• 由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；
• 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；
• 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；
• 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。

第53页：

第54页：四、常染色体隐性遗传病举例

• 四、常染色体隐性遗传病举例
• Tay-Sachs病（黑朦性痴呆）
• 镰状细胞贫血
• β-地中海贫血
• 同型胱氨酸尿症
• 苯丙酮尿症
• 尿黑酸尿症
• Friedreich家族性共济失调
• 半乳糖血症
• 肝豆状核变性
• 粘多糖累积症I型

第55页：最常见的症状为听觉过敏

最常见的症状为听觉过敏：(hyperacusis)。病程早期即见视网膜黄斑变性(macular degeneration)，视网膜呈樱桃红斑点，进行性失明。可有抽搐，在局部性或全身性抽搐前数月可发生无动因的大笑。患儿进行性肌张力减退，衰弱，生长阻滞，到后期完全不能动弹，出现恶病质(cachexia)。平均存活25.9个月。本症在阿什克奈兹族(Ashkenazi)犹太人中发病率最高。缺乏(氨基己糖酶A，hexosaminidse A)引起。黑朦性痴呆患者眼底病变

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第65页：肝豆状核变性

肝豆状核变性

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第70页：五、常染色体隐性遗传的特征分析时应注意

• 五、常染色体隐性遗传的特征分析时应注意的两个问题
• （一）临床对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4
• （二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的发病风险

第71页：（一）临床上对患者同胞发病风险的统计

• （一）临床上对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4
• 在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家系中，常常出现患者人数占其同胞人数的比例高于理论上的1/4的现象，这是由于选择偏倚（selection deviation）所致。

第72页：一对夫妻一个孩子

一对夫妻一个孩子

第73页：一对夫妻两个孩子

一对夫妻两个孩子

第74页：采用Weinberg先证者法进行校正

采用Weinberg先证者法进行校正

第75页：在常染色体显性遗传病家系中

• 在常染色体显性遗传病家系中，父母一方患病时，子女中有1个或以上患病的人或无患病的人均可被确认，所得数据完整，接近于1：1的比例，称为完全确认（complete ascertainment）。
• 在常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携带者，子女中有1个以上患病者的家庭才会被确认，而无患病子女的家庭将被漏检，称为不完全确认（incomplete ascertainment）或截短确认（truncate ascertainment）。

第76页：（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病

• （二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的发病风险
• 近亲（close relatives）是在3～4代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为近亲婚配。
• 由于继承的关系，两个近亲个体可能携带从共同祖先传来的相同基因，他们的后代发生等位基因纯合的可能性会明显增大。
• 两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率称为亲缘系数（coefficient of relationship）。

第77页：根据亲缘系数的大小

• 根据亲缘系数的大小，可将血亲分成不同的亲属级别。
• 一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为1/2。与亲子关系不同，同胞之间1/2的亲缘系数只是一种概率估计，实际情况可能大于或小于1/2。
• 二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之间的亲缘系数为1/4，即他们之间基因相同的可能性为1/4。
• 三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可能性为1/8的近亲之间的关系。
• 其他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，亲缘系数减少1/2。

第78页：假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率

• 假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率为1/100，一个携带者随机婚配时后代的发病风险为1×1/100×1/4=1/400；
• 而其与表亲（三级亲属）婚配，后代的发病风险为1×1/8×1/4=1/32，比随机婚配的风险高12倍以上。
• 通常，一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越高。因此，一些罕见的常染色体隐性遗传病患者往往是近亲婚配的后代。

第79页：第四节X连锁显性遗传病的遗传

• 第四节X连锁显性遗传病的遗传（X-linked dominantinheritance，XD）
• 定义：致病基因位于X染色体上，致病基因为显性基因。
• 男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子（hemizygote），其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
• 男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传（criss-crossinheritance）。

第80页：一、X连锁显性遗传病典型例子和系谱---

一、X连锁显性遗传病典型例子和系谱---：-低磷酸盐血症性佝偻病抗维生素D佝偻病（vitamin D-resistant rickets）又称低磷酸盐血症（hypophosphatemia）

第81页：抗维生素D佝偻病

抗维生素D佝偻病

第82页：1937年

• 1937年Albright首先报道，患者由于肾小管对磷酸盐再吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。
• 患儿多于1周岁左右发病，最先出现的症状为O型腿，严重的有进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等症状。
• 从临床观察，女性患者的病情较男性患者轻，少数只有低磷酸盐血症，而无佝偻病的骨骼变化，这可能是女性患者多为杂合子，其中正常X染色体的基因还发挥一定的作用。

第83页：

第84页：低磷酸盐血症性佝偻病致病基因

• 低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulating endopeptidasehomolog，X-linked）定位于Xp22.11，1997年被克隆。
• PHEX有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白属于Ⅱ型膜整合的锌离子依赖性内肽酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。
• 点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。

第85页：抗维生素D佝偻病

抗维生素D佝偻病

第86页：二、X连锁显性遗传病婚配图解

二、X连锁显性遗传病婚配图解

第87页：三、X连锁显性遗传特点

• 三、X连锁显性遗传特点：
• 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；
• 患者的双亲中必有一名是该病患者；
• 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；
• 女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；
• 系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。

第88页：

第89页：X连锁显性遗传病举例

• X连锁显性遗传病举例
• 口面指综合征
• I型高氨血症
• I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)
• Alport综合征
• 色素失调症

第90页：口面指综合征

例如：口面指综合征

第91页：色素失禁症

• 色素失禁症
• 表现为各种奇形怪状的色索斑，可呈点状、线状、环状、星状、漩涡状、水泼状、多角状、蜘蛛状等，分布于躯干和四肢。色素斑可持续多年，然后消退而不留痕迹，或仅留轻度色素减退斑。部分病例无炎症期和增生期，发病时即表现为色素沉着。
• 少数病倒可伴发其他系统损害，诸如智力发育迟缓、癫痫、痉挛性四肢瘫痪、小眼畸形、白内障、视神经萎缩、出牙延迟并畸形、小头畸形、四肢短小、并指及蓝色巩膜等。

第92页：

第93页：本病呈X连锁显性遗传

• 本病呈X连锁显性遗传(XD)，故临床多见于女性，女性发病率为男性的10倍。
• 男性患者病情较重，常在宫内死亡，故临床男性患者少见。

第94页：第五节X连锁隐性遗传病的遗传

第五节X连锁隐性遗传病的遗传：（X-linked recessiveinheritance,XR）定义：致病基因位于X染色体上，致病基因为隐性基因。

第95页：血友病关节腔因多次出血而致关节肿大

例如：血友病关节腔因多次出血而致关节肿大

第96页：一、X连锁隐性遗传病的遗传典型例子和系谱

一、X连锁隐性遗传病的遗传典型例子和系谱：血友病A（hemophilia A）又称经典型血友病或第Ⅷ因子缺乏症（F8基因定位于Xq28）

第97页：二、X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解

二、X连锁隐性遗传病的遗传婚配图解

第98页：三、X连锁隐性遗传病的遗传特点

• 三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：
• 人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；
• 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；
• 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；
• 如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

第99页：

第100页：X连锁隐性遗传病举例

• X连锁隐性遗传病举例
• 色盲
• 鱼鳞癣
• 假肥大型肌营养不良（DMD/BMD）
• Lesch-Nyhan综合征(自毁容貌综合征）
• 眼白化病
• Hunter综合征（粘多糖贮积症II型）
• 无丙种球蛋白血症
• Fabry病(糖鞘脂贮积症)
• G-6-PD缺乏症
• 肾性尿崩症
• 慢性肉芽肿病
• 血友病B

第101页：鱼鳞病

鱼鳞病：鱼鳞病例如：色盲

第102页：

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第111页：第六节Y连锁遗传病的遗传

• 第六节Y连锁遗传病的遗传（Y-linked inheritance,YL）
• 一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱

第112页：二、Y连锁遗传病的遗传举例

二、Y连锁遗传病的遗传举例：例如：外耳道多毛

第113页：

第114页：

第115页：三、Y连锁遗传病的遗传特点

• 三、Y连锁遗传病的遗传特点：
• 具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为全男性遗传（holandricinheritance）。

第116页：第七节影响单基因遗传病分析的因素

• 第七节影响单基因遗传病分析的因素
• 理论上，各种单基因遗传的性状在群体中呈现出各自不同的传递规律。
• 对于一种遗传性疾病，通过多个家系的调查和系谱分析，即可对该疾病的遗传方式做出初步估计，也可预测家系中子女的发病风险。
• 实际工作中，由于受到遗传背景或环境因素的影响，某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。

第117页：一、拟常染色体遗传

• 一、拟常染色体遗传(pseudoautosomal inheritance)
• 一般来说，X连锁基因在减数分裂Ⅰ时发生的重组仅限于女性的两条同源的X染色体之间。
• 在人类X和Y染色体的长臂和短臂末端存在部分高度同源的DNA序列，这一区域内的染色体片段在减数分裂Ⅰ时可发生类似常染色体的联会和染色体互换，称为拟常染色体区。

第118页：男性精子发生的减数分裂过程中

男性精子发生的减数分裂过程中：位于X和Y染色体拟常染色体区的基因可以发生重组，导致X染色体的基因交换到Y染色体的同源区段上，并可能传递给男性后代，出现类似于常染色体显性的男-男传递现象，这种遗传方式就称为拟常染色体遗传。

第119页：Léri-Weill软骨骨生成障碍

• Léri-Weill软骨骨生成障碍是一种显性遗传的骨骼发育异常，其特征是身材矮小、前臂畸形。在人群中，Léri-Weill软骨骨生成障碍女性患者的人数远远多于男性患者，系谱分析提示该病是一种X连锁显性遗传病，但该病症男-男遗传的存在排除了严格意义上的X连锁遗传方式。
• 分子生物学研究表明，本病的致病基因是位于拟常染色体区Xp22.33的SHOX基因和Yp11.2的SHOXY基因。

第120页：二、亲代印记的遗传学效应

• 二、亲代印记的遗传学效应
• 根据孟德尔遗传定律，位于常染色体的各等位基因自双亲遗传给子代的概率是均等的、功能上是相同的；同理，女性将X连锁的等位基因遗传给其子女的概率也是均等的。
• 亲代印记（parental imprinting）：来自双亲的某些同源染色体或等位基因却存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以引起不同的表型形成，也称为基因组印记（genomic imprinting）。

第121页：基因组印记可引起异常的遗传方式

• 基因组印记可引起异常的遗传方式，使得某种遗传病看起来为显性遗传，但仅从某一特定性别的亲代遗传，而与另一性别的亲代无关。
• Prader-Willi综合征（MIM #176270）和Angelman综合征（MIM #105830）都是由印记异常引发的遗传病，前者表现为肥胖、肌张力低、智力低下、身材矮小、性腺机能不全、手脚小等特征性症状，后者表现为生长发育迟缓、智力发育障碍、严重的语言障碍、共济失调等症状。

第122页：

第123页：

第124页：这两种遗传病的发病都涉及到15号染色体长

• 这两种遗传病的发病都涉及到15号染色体长臂的异常，引人注目的是，尽管男性和女性都可能患病，但当他们继承父亲的异常染色体（突变基因）时，会患Prader-Willi综合征；而当他们继承母亲的异常染色体（突变基因）时，会患Angelman综合征。
• 基因组印记发生在哺乳动物的配子形成期，并持续影响下一代个体的一生。
• 基因组印记仅仅影响基因的表达，不是一种永久性的改变，而是一种可逆的基因失活形式，它不会改变基因组DNA的序列组成，一般在下一代配子形成时，旧的印记将被消除，并按下一代个体的性别形成新的印记。

第125页：

第126页：

第127页：三、基因型-表型相关性

• 三、基因型-表型相关性
• 基因型是指一个个体的遗传结构或组成，一般指特定基因座上等位基因的组成。
• 表型是指生物体在基因型及其与环境相互作用下所产生的从分子到形态各个层次上的性状表现。
• 虽然表型是由基因型控制的，但基因座位本身以及相关遗传背景和环境因素的影响，有些时候会使基因型和表型的关系显得异常复杂。

第128页：（一）遗传异质性

• （一）遗传异质性（geneticheterogeneity）
• 遗传异质性是指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。
• 遗传异质性又可分为基因座异质性和等位基因异质性。

第129页：基因座异质性

• 基因座异质性
• 基因座异质性是指同一遗传病是由不同基因座的基因突变引起的。
• 常染色体隐性遗传性耳聋1A型（MIM #220290）可以由1p34.3上的GJB3基因导致，也可以由连锁于13q12.11上的GJB2或GJB6基因导致。
• 若一对同为该病患者的夫妇的致病基因不是同一基因座位，即一个亲代的基因型为AAbb，另一个亲代的基因型为aaBB，他们子女的基因型将是AaBb，称为双重杂合子（double heterozygote）。

第130页：等位基因异质性

• 等位基因异质性
• 等位基因异质性是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的。
• β地中海贫血（MIM #613985）既可能是由于HBB基因点突变导致的RNA加工障碍或转录调控区改变引起的，也可能是由于HBB基因缺失引起的。

第131页：（二）基因多效性

• （二）基因多效性（pleiotropy）
• 基因多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。
• 在个体的发育过程中，很多生理生化过程都是互相联系、互相依赖的。
• 基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育的方式，从而决定性状的形成。
• 一个基因的改变可能直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状发生相应改变。

第132页：Marfan综合征

• Marfan综合征是一种全身性结缔组织病
• 身材瘦高、四肢细长、手足关节松弛、指（趾）纤细呈蜘蛛指（趾）样等骨骼系统异常。
• 晶状体脱位、近视等症状。
• 二尖瓣功能障碍、主动脉扩张、主动脉瘤等心血管系统畸形。

第133页：

第134页：（三）外显率

• （三）外显率
• 外显率（penetrance）是指在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分率。
• 外显率等于100%时称为完全外显（complete penetrance），低于100%时则为不完全外显（incomplete penetrance）或外显不全或不规则显性（irregulardominance）

第135页：右图显示多指

右图显示多指：（趾）轴后AI型系谱，系谱分析表明先证者Ⅲ2的父亲Ⅱ3携带有致病基因，但未发病而成为顿挫型（formefruste），在系谱中由于顿挫型的存在出现了隔代遗传（skippedgeneration）的现象。

第136页：（四）表现度

• （四）表现度
• 表现度（expressivity）是指在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。
• 成骨发育不全Ⅰ型（#MIM 166200）的主要症状有多发性骨折、蓝色巩膜、传导性或混合性耳聋。

第137页：

第138页：由于表现度不一致

由于表现度不一致：即使在一个家庭中也可看到不同患者受累器官的差异及严重程度的不同，轻症患者只表现出蓝色巩膜；重症患者可表现出早发、频发的骨折，耳聋和牙本质发育不全等症状。

第139页：表现度与外显率

• 表现度与外显率是两个不同的概念，其根本的区别在于：
• 外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题；
• 表现度要说明的是在基因表达前提下的表现程度如何，是个“量”的问题。
• 不外显和表现度多变还可同时出现在一个家系中。

第140页：

第141页：（五）共显性

• （五）共显性（codominance）
• 共显性是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。
• ABO血型系统是一组复等位基因（A、B和O）所控制的，定位于9q34.2。

第142页：ABO血型

ABO血型：O血型(IA与IB共显性）血型基因型AB型IAIBA型IAi /IAIAB型IBi/ IBIBO型ii

第143页：（六）延迟显性

• （六）延迟显性（delayeddominance）
• 延迟显性是指一些带有显性致病基因的杂合子（Aa）在生命的早期，因致病基因并不表达或表达不足没有引起明显的临床表现，只有达到一定的年龄后才表现出相应的疾病临床症状。
• 例如：Huntington舞蹈病常于30~40岁间发病。
• 假肥大型肌营养不良症,本病起病年龄3～5岁。

第144页：

第145页：（七）从性遗传

• （七）从性遗传（sex-influencedinheritance）
• 从性遗传是指位于常染色体上的基因，由于受到性别的影响而显示出男女表型分布比例的差异或基因表达程度的差异。
• 雄激素性秃发1型属于常染色体显性遗传，群体中男性患者明显多于女性。

第146页：男性杂合子

男性杂合子：（Aa）即会出现秃顶，表现为从头顶中心向周围扩展的进行性、弥漫性、对称性脱发，仅枕部及两侧颞部保留头发。

第147页：女性杂合子

• 女性杂合子（Aa）仅表现为头发稀疏而不会表现秃顶症状。出现这种情况是因为雄激素性秃发（AGA1）基因的表达会受到体内雄性激素的影响。
• 携带有AGA1基因的女性杂合子，由于某种原因导致体内雄性激素水平升高也可出现秃顶的症状。

第148页：（八）限性遗传

• （八）限性遗传（sex-limited inheritance）
• 限性遗传是指位于常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现，但这些基因均可传给下一代。
• 限性遗传可能主要是由于男女性在解剖学结构上的差异所致，也可能受性激素分泌方面的性别差异限制，故只在某一性别中发病，如女性的子宫阴道积水，男性的尿道下裂和前列腺癌等。

第149页：

第150页：

第151页：（九）拟表型

• （九）拟表型（phenocopy）
• 拟表型：由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，也称表型模拟。
• 常染色体隐性遗传性耳聋1A型（MIM#220290）与氨基糖苷诱发的聋都有相同的聋哑表型，这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。
• 拟表型是由于环境因素的影响所致，并非生殖细胞中基因本身的改变引起，因此，这种聋哑并不遗传给后代。

第152页：60年代在欧洲曾广泛用于治疗妊娠呕吐的反

60年代在欧洲曾广泛用于治疗妊娠呕吐的反：应停，结果引起大量短肢畸形儿（俗称“海豹肢”）的出生，酿成了所谓反应停（酞胺哌喧酮）事件。反应停曾导致大量海豹肢畸形儿诞生

第153页：（十）不完全显性遗传

• （十）不完全显性遗传(incompletedominace，ID）
• 也称为半显性（semi-dominance）遗传或中间型遗传(intermediate inheritance)。杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。

第154页：

第155页：

第156页：PTC尝味能力

• 例如：PTC尝味能力
• 苯硫脲(PTC)的尝味能力就是不完全显性遗传的典型性状。苯硫脲是一种白色结晶状物质，因含有N--C=S基团而有苦涩味。TT Tt ttPTC尝味者杂合尝味者味盲1/750000～1/3000000 1/50000 1/24000

第157页：四、生殖腺嵌合

• 四、生殖腺嵌合
• 生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism）是指一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是由遗传组成不同的细胞系嵌合而成的。
• 异源嵌合体：两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体。
• 同源嵌合体：在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞的遗传物质发生突变，结果导致该个体的生殖腺细胞成为嵌合体。

第158页：由于胚胎发育的初始阶段生殖腺细胞就与其他

• 由于胚胎发育的初始阶段生殖腺细胞就与其他体细胞隔离开了，所以生殖腺嵌合可以影响到生殖细胞（卵细胞或精子），但一般却不会影响到通常进行DNA分析的体细胞。因此对生殖腺嵌合的诊断是非常困难的。
• 生殖腺嵌合在遗传咨询中是一个很重要的问题，尤其是对于一些常染色体显性或X连锁遗传病来说。

第159页：一对表型正常的夫妇生育了1例

• 一对表型正常的夫妇生育了1例DMD患儿，经基因诊断排除了家族中存在携带者的可能，通常会认为患儿由新生突变导致的，则下一胎同样为DMD患儿的风险与正常人群一样，可忽略不计。
• 若该夫妇又生育出第二个DMD患儿，就只能用生殖腺嵌合来解释这一现象。此时尽管患儿双亲的表型是正常的，遗传检测也查不到相应的DNA缺陷，但还是有可能生出多个患有相同遗传病的患儿。

第160页：五、动态突变导致遗传早现

• 五、动态突变导致遗传早现
• 动态突变（dynamic mutation）是指由不稳定的DNA重复序列拷贝数增加引发的突变。在这类突变导致的遗传病（通常为显性遗传病）中，连续几代的遗传过程中会发生患者发病年龄逐代提前和/或病情程度逐代加重的现象，称为遗传早现。
• 脊髓小脑性共济失调Ⅰ型是一种常染色体显性遗传病，本病多在30～40岁发病，临床表现为步态不稳、行走困难、语言不清、吞咽困难、上肢共济失调、摇头和舞蹈样动作等。

第161页：右图显示

右图显示的

是一个脊髓小脑性共济失调Ⅰ型的系谱，可见Ⅰ1在42岁开始发病，Ⅱ2发病年龄为35岁，第三代发病年龄在24～28岁之间，而Ⅳ1在19岁就已发病。

第162页：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型的致病基因

• 脊髓小脑性共济失调Ⅰ型的致病基因ATXN1定位于6p22.3，发病原因是其外显子中的三核苷酸(CAG) n重复存在着动态突变。正常人的CAG重复19～38次，患者的CAG重复40～81次。重复次数越多，患者发病年龄越早、病情越严重。
• 在Huntington病、FraX智力低下综合征等遗传病的家系分析中，都可以发现由动态突变引起的遗传早现。

第163页：六、X染色体失活

• 六、X染色体失活
• X染色体失活（X-chromosome inactivation）：Lyon假说认为女性的两条X染色体在胚胎发育早期就有一条随机失活，或称为Lyon化（Lyonization），因此女性体细胞的两条X染色体只有一条在遗传上是有活性的。
• 对于X连锁遗传病来说，男性为半合子，其全身体细胞都为突变型，因此病情会很重；而对于女性杂合子，随机Lyon化会导致女性体内部分体细胞中带有显性基因的X染色体失活，另一部分是带有隐性基因的X染色体失活。

第164页：在X连锁显性遗传病中

• 在X连锁显性遗传病中，女性杂合子患者的病症往往较男性患者轻，且表现程度不一，如低磷酸盐血症性佝偻病女性杂合子患者的临床病情通常较轻，部分女性杂合子患者仅有低磷酸盐血症而不表现出明显的佝偻病症状。
• 在X连锁隐性遗传病中，一些女性杂合子携带者会表现出某些较轻的临床症状，这种现象称为显示杂合子（manifestingheterozygote），如部分女性血友病A携带者会出现凝血时间延长的现象。

第165页：

第166页：七、显隐性可随所依据的标准而更改例

• 七、显隐性可随所依据的标准而更改例:
• （1）镰型细胞贫血症(sickle all anemia)和镰型细胞性状(sickle cell treat)
• （2）致死侏儒(从患病的严重程度来看)

第167页：

第168页：

第169页：

第170页：

第171页：第八节两种单基因病或性状的遗传规律

• 第八节两种单基因病或性状的遗传规律
• 1．两种单基因病的致病基因分别位于不同对染色体上在临床上，一个家系中如果出现两种单基因病患者，在大多数情况下，其遗传方式受孟德尔自由组合律制约。

第172页：假设

• 假设：
• 一个并指症(并指完全，伴有掌、跖骨融合)女性与一个甲型血友病男患者结婚，生育了一个男孩，其并指症状与母亲类同，他们要求再生一个孩子，试问后代子女发病风险如何?

第173页：

第174页：指症是常染色体显性遗传病

并指症

是常染色体显性遗传病，因此母亲的基因型为：XXBb，甲型血友病是X连锁隐性遗传病，男性是半合子发病，所以父亲的基因型是XhYbb。

第175页：

第176页：从图可以看出，他们后代的女孩中，有50％

从图可以看出，他们后代的女孩中，有50％：可能患并指症伴甲型血友病携带者，50％可能是甲型血友病携带者；男孩中，50 %可能是并指症，但有50％可能正常。

第177页：2．两种单基因病基因位于同一染色体上

• 2．两种单基因病基因位于同一染色体上
• 有时患者有两种单基因遗传病，如果这两种致病基因位于同一染色体上，它们将表现为连锁遗传，其遗传方式受连锁与交换律制约。

第178页：红绿色盲与甲型血友病的基因都

• 例如，红绿色盲与甲型血友病的基因都是在X染色体上，所以彼此连锁。
• 假定两者间交换率是10％。如果父亲是红绿色盲，母亲外表正常，已生出一个女儿是红绿色盲，一个儿子是甲型血友病，试问他们以后所生的孩子中，这两种遗传病的发病风险如何?能生出正常的后代吗?

第179页：交换值

交换值：(重组率)：指同源染色体非姐妹染色单体间有关基因的染色体片段发生交换的频率，一般利用重新组合配子数占总配子数的百分率进行估算。

第180页：从一个女儿

• 从一个女儿是红绿色盲来看，母亲必然是红绿色盲基因(b)的携带者，再从一个儿子是甲型血友病来看，母亲也必然是甲型血友病基因(h)的携带者。但是，这两种致病基因分别位于两条染色体上。
• 父亲是红绿色盲患者，所以有红绿色盲基因(b)。

第181页：

第182页：从图可以看出

• 从图可以看出:
• 他们后代的女孩中，50％可能是正常的，50％可能患红绿色盲；
• 男孩中，45％可能患红绿色盲，45％可能患甲型血友病，5％可能同时患这两种病，只有5％可能是正常的。

第183页：研究两种单基因病伴随遗传的规律

研究两种单基因病伴随遗传的规律：在遗传咨询时估测遗传病患者后代发病风险是重要的。

第184页：3．两对基因的相互作用

• 3．两对基因的相互作用
• 先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作用的例子。
• 假定在不同座位上的两套以上的隐性基因中，只要任何一个座位是隐性纯合子，就出现聋哑。

第185页：(1)聋哑双亲生育的子女

• (1)聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常。
• DDee×DDee→DDee全部聋哑
• ddEE×ddEE→ddEE
• DDee×ddEE→DdEe全部正常

第186页：

第187页：(2)不同家系的聋亚双亲生育正常听觉子代

(2)不同家系的聋亚双亲生育正常听觉子代：相互结婚，有较高机会出现聋哑儿女

第188页：

第189页：

第190页：综合实验

• 综合实验：人类外周血染色体制备和G显染色体的识别
• 一、操作性实验
• 1.实验3-1（生科院3301室）（生402室）
• 2.实验3-2（生科院306室，要用铅笔画图）
• 记附录二
• 本综合实验分三次完成
• 实验完成后写一份综合实验报告
• 二、示范实验
• 实验3-5（FISH实验）

第191页：1.请完成课本作业

• 1.请完成课本作业：
• 《医学遗传学实验指导》的实验1-1系谱分析。

第192页：2.请完成实践课作业

• 2.请完成实践课作业
• 要求：
• 调查者要注明本人的姓名、专业班级、学号、联系方式。
• 家族系谱可以是本人的，也可以是熟人的。
• 被调查者的家族（父亲或母亲、亲戚或朋友）各成员的性别、年龄要清楚，系谱图所用的符号要正确或注明清楚。系谱图要有三代以上，注明何种遗传方式。
• 最好也注明被调查者的籍贯，家庭住址和电话，以便联系。

第193页：实践课作业

• 实践课作业
• 写调查报告：请对父亲或母亲家族中的遗传性状或遗传病进行调查，并写出调查报告（如果是遗传病要经医生或老师认）。
• 例子：痛风或高尿酸血症、近视、色盲、肤色、高脂、短指、血友病、肌萎缩等。
• 目的：使学生们
• ①对遗传学的基本理论、原理、基本知识有全面的认识与理解；
• ②能熟悉地运用遗传学理论对各种遗传病进行病因分析，确定遗传方式，并能区分出是上代遗传而来还是新产生的突变。

第194页：请预习

• 请预习
• 第十章单基因遗传病
• 思考：
• 1．常见的血红蛋白和血浆蛋白分子病有哪些?
• 2．简述血红蛋白和珠蛋白的结构。
• 3．简要叙述血红蛋白病的分子机理。
• 4．简要叙述血红蛋白病的分子病理学。
• 5．简述先天性代谢缺陷的分子机制和发病机理。
• 6．简述苯丙酮尿症的分子遗传学机制。
• 7．从分子水平上分析先天性代谢缺陷可能的原因。

第195页：本章结束致谢页

Thanks