11 第九章 染色体畸变 (2).ppt

第1页：第九章染色体畸变

医学遗传学：Medical Genetics第九章染色体畸变

第2页：染色体畸变（二）目标要求

【目标要求】

• 1．掌握染色体畸变的概念、类型和形成机理
• 2．掌握异常核型的描述方法
• 3．了解染色体畸变的研究方法

【教学内容】

• 1．染色体畸变发生的原因
• 2．染色体数目异常及其产生机制
• 3．染色体结构畸变及其产生机制

【重点难点】

• 染色体畸变、自发畸变和诱发畸变概念，染色体不分离;染色体结构畸变及其产生机制。

第3页：染色体畸变

• 染色体畸变(chromosome aberration )
• 前言
• 染色体畸变发生的原因
• 染色体数目异常及其产生的机制
• 染色体结构畸形及其产生的机制
• 染色体畸变的分子细胞生物学效应

第4页：染色体畸变

• 染色体畸变（chromosome aberration）是指体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。数目畸变
• 染色体畸变结构畸变前言

第5页：第一节染色体畸变发生的原因

• 第一节染色体畸变发生的原因
• 自发畸变（spontaneous aberration）
• 诱发畸变（induced aberration）化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂物理因素：射线生物因素：生物类毒素、病毒等母亲年龄

第6页：一、化学因素药物

• 一、化学因素药物
• 抗肿瘤药物环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变
• 保胎及预防妊娠反映的药物
• 抗痉挛药物苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高

第7页：农药许多化学合成的农药

农药许多化学合成的农药：可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。

第8页：工业毒物苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁

工业毒物苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁：二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。

第9页：食品添加剂食品的防腐剂和色素等添加剂中所

• 食品添加剂食品的防腐剂和色素等添加剂中所含的化学物质也可以使人类染色体发生畸变，如硝基呋喃基糖酰胺AF-
• 2、环己基糖精等。

第10页：二、物理因素

• 二、物理因素
• 电离辐射
• 电磁辐射

第11页：

第12页：三、生物因素

• 三、生物因素
• 生物类毒素杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等
• 病毒风疹病毒、乙肝病毒、麻疹病毒和巨细胞病毒等

第13页：四、母亲年龄

四、母亲年龄：Down综合征与母亲年龄

第14页：第二节染色体数目异常及其产生机制整倍性

第二节染色体数目异常及其产生机制整倍性：（体）改变（euploid）染色体数目畸变非整倍性（体）改变（aneupliod）

第15页：人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染

• 人体正常生殖细胞精子和卵子所包含的全部染色体称为一个染色体组（chromosome set）。因此，精子和卵子为单倍体（haploid），以n表示，分别含有22条常染色体和1条性染色体。如果染色体的数目变化是单倍体（n）的整倍数，即以n为基数，整倍地增加或减少，则称为整倍体（euploid），超过二倍体的整倍体被称为多倍体（polyploid）。
• 一、整倍性改变

第16页：三倍体

• 三倍体（triploid）患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）
• 四倍体（tetraploid）患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）

第17页：

第18页：

第19页：

第20页：47，XY,+21 / 94,XXYY,

47，XY,+21 / 94,XXYY,：+21,+218月，男，系第三胎早产儿。生长缓慢，智力低下；颈短，前额扁平，眼裂下，眼距宽，内眦下斜，鼻梁低，鼻孔向上，嘴小，唇厚而外翻，张口伸舌；左手通贯掌。

第21页：整倍性改变的机制

• 整倍性改变的机制
• 双雄受精
• 双雌受精
• 核内复制
• 核内有丝分裂

第22页：

第23页：

第24页：

第25页：

第26页：

第27页：一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条

• 一个体细胞的染色体数目增加或减少了一条或数条，称非整倍体（aneupliod），这是临床上最常见的染色体畸变类型。
• 发生非整倍体改变后，会产生亚二倍体（hypodiploid）、超二倍体（hyperdiploid）等。
• 二、非整倍性改变

第28页：单体型——45,X

• 单体型——45,X
• 亚二倍体（hypodiploid）体细胞中染色体数目少了一条或数条。单体型（monosomy）某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45。

第29页：超二倍体

超二倍体：（hyperdiploid）体细胞中染色体数目多了一条或数条三体型（trisomy）某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47

第30页：三体型——21三体

三体型——21三体

第31页：

第32页：多体型和缺体型

• 多体型和缺体型
• 三体型以上的统称为多体型（polysomy）。多体型常见于性染色体中，如性染色体四体型（48，XXXX；48，XXXY；48，XXYY）和五体型（49，XXXXX；49，XXXYY）等。
• 如果患者细胞中一对同源染色体同时缺失，即减少了一对同源染色体（2n-2），称为缺体型（nullosomy）。人类缺体型尚未见报道，说明这种核型的个体是不能存活的。

第33页：嵌合体

• 嵌合体
• 一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，这种个体称嵌合体（mosaic）。如46，XX/47，XXY、45，X/46，XX、45，X/47，XYY、45，XY，-21/46，XY/47，XY，+14等。
• 嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。

第34页：6岁，男

6岁，男：。系第一胎一产，出生时体重2.95kg,1岁时不能抬头,2岁半才会走路。现智力低下,不会加减计算，发音不清，语言障碍；身高98.5cm，体重15.5kg，头围52.8cm,皮肤干燥有黑褐色斑，前额高，枕骨突出，眼距宽，鼻梁宽而隆起，牙排列不齐，下颌小且后缩，耳大位低，颈短，鸡胸，IQ54。

第35页：假二倍体

• 假二倍体
• 有时细胞中某些号的染色体数目发生了异常，其中有的增加，有的减少，而增加和减少的染色体数目相等，结果染色体总数不变，还是二倍体数（46条），但不是正常的二倍体核型，则称为假二倍体（pseudodiploid）。
• 如46，XX，+22，-21

第36页：非整倍性改变的机制

• 非整倍性改变的机制
• 染色体不分离（non-disjunction）受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离减数分裂时发生染色体不分离
• 染色体丢失（chromosome lose）

第37页：受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离

受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离

第38页：

第39页：减数分裂中染色体不分离a减数分裂I同源

减数分裂中染色体不分离a减数分裂I同源：染色体不分离；b减数分裂II姐妹染色单体不分离

第40页：

第41页：

第42页：第三节染色体结构畸变及其产生机制染色体结

• 第三节染色体结构畸变及其产生机制染色体结构畸变类型
• 缺失（deletion, del）末端缺失、中间缺失
• 重复（duplication, dup）
• 倒位（inversion, inv）臂内倒位、臂间倒位
• 易位（translocation, t）相互易位、罗伯逊易位、插入易位、复杂（合）易位
• 环状染色体（ring chromosome, r）
• 双着丝粒染色体（dicentricchromosome, dic）
• 等臂染色体（isochromosome, i）
• 插入（insertion, ins）

第43页：染色体结构畸变的产生机制断裂及断裂片段

染色体结构畸变的产生机制断裂及断裂片段的重接

是各种染色体结构畸变产生的基本机制

第44页：一、染色体结构畸变的核型描述方法

• 一、染色体结构畸变的核型描述方法
• 有简式和详（繁）式两种：
• ①简式：如46，XX（XY），del（1）（q21）
• 在简式中，对染色体结构的改变只用断裂点所在的带来表示。
• 按国际命名规定，应依次写明染色体总数，性染色体组成，然后用一个字母（如t）或三联字符号（如del）写明重排染色体的类型，其后的第一个括弧内写明染色体的序号，第二个括弧写明区号、带号以表示断裂点（即断裂点所在的带)。

第45页：简式：46，XX

简式：46，XX：（XY），del（1）（q21）详式：46，XX（XY），del（1）（pter→q21:）

第46页：②详（繁）式

• ②详（繁）式：
• 在详式中，除了简式中应写明的内容外，与简式有所不同，即是在最后一个括弧中不是只描述断裂点，而是描述重排（新形成的即畸变的）染色体带的组成。
• 如46，XX（XY），del（1）（pter→q21:）

第47页：染色体结构畸变表达法用到的符号

• 染色体结构畸变表达法用到的符号
• ①单冒号(:)表示断裂
• ②双冒号(::)表示染色体断裂和重接
• ③箭头(→)表示同一条染色体的区域从那里到那里
• ④"ter"表示染色体的末端
• ⑤“cen”表示有功能或有活性的着丝粒
• ⑥两条染色体序号之间要用“；”隔开，不同染色体的断裂点也要用“；”隔开。

第48页：

第49页：二、染色体结构畸变的类型的核型描述

• 二、染色体结构畸变的类型的核型描述
• 临床上常见的染色体结构畸变有：
• 缺失、重复、易位、倒位、环状染色体和等臂染色体等。

第50页：（一）缺失

• （一）缺失（del）
• ①末端缺失（terminal deletion）指染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。
• 如图第1号染色体长臂的2区1带发生断裂，其远侧段（q21→qter）丢失。这条染色体是由短臂的末端至长臂的2区1带所构成。
• 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），del（1）（q21）详式描述为：46，XX（XY），del（1）（pter→q21:）

第51页：②中间缺失

• ②中间缺失（interstitial deletion）指一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。
• 如图3号染色体长臂上的q21和q31发生断裂和重接，这两断点之间的片段丢失。
• 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），del（3）（q21q31）
• 详式写为46，XX（XY），del（3）（pter→q21::q31→qter）。

第52页：46，Y，del

• 46，Y，del(X)(p11.4p21.2)46，Y，del(X)(pter→p21.2::p11.4→qter)
• 12岁，男，进行性肌营养不良症。

第53页：简式：46，X，dup

• 简式：46，X，dup(X)(p11p22)详式：46，X，dup(X)(pter→p11::p22→qter)
• （二）重复
• （dup）
• 21岁，女，原发性闭经。身高155cm，体重35.5kg，女性表型，无腋毛、阴毛，乳房未发育，外阴发育不良，阴蒂稍大，子宫极小。

第54页：（三）倒位

• （三）倒位（inv）
• ①臂内倒位（paracentric inversion）：一条染色体的某一臂上同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180度后重接。
• 例如1号染色体p22和p34同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂内倒位的染色体。
• 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）
• 详式描述为：46，XX（XY），inv（1）（pter→p34::p22→p34::p22→qter）

第55页：②臂间倒位

• ②臂间倒位（pericentric inversion）：一条染色体的长、短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒后重接，则形成了一条臂间倒位染色体。
• 如4号染色体的p15和q21同时发生了断裂，两断点之间的片段倒转后重接，形成了一条臂间倒位染色体。
• 这种畸变的简式描述为：46，XX（XY），inv（4）（p15q21）
• 详式描述为：46，XX（XY），inv（4）（pter→p15::q21→p15::q21→qter）

第56页：简式：46，XX，inv

• 简式：46，XX，inv(1)(p32q12)详式：46,XX,inv(1)(pter→P32::q12→p32::q12→qter)
• 3岁，女。第一胎，正常分娩。不会说话，不能走路。第
• 四、五并指，第五指仅有一个横褶纹；右手通贯掌。两下肢肌肉萎缩，双足内翻。患儿父亲、祖母、姑母均有同样的倒位染色体。

第57页：（四）易位

• （四）易位（t）
• 一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位（translocation，t）。
• 常见的易位方式有相互易位、罗伯逊易位和插入易位等。

第58页：①相互易位

• ①相互易位（reciprocal translocation,rcp or t）是两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接。形成两条衍生染色体（derivation chromosome, der）。当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位染色体。
• 如2号染色体长臂2区1带和5号染色体长臂3区1带同时发生了断裂，两断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体。

第59页：染色体相互易位图解这种结畸变的简式描述

染色体相互易位图解这种结畸变的简式描述：为：46，XX（XY），t（2;5）（q21;q31）详式描述为：46，XX（XY），t（2;5）（2pter→2q21::5q31→5qter；5pter→5q31::2q21→2qter）

第60页：简式：46，X，t (X

简式：46，X，t (X：；14)(q24；p12)详式：46,t(X;14)(Xpter→Xq24::14p12→14pter；14qter→14p12::Xq24→Xqter)31岁，女。继发性闭经。

第61页：②罗伯逊易位

• ②罗伯逊易位（Robertsonian translocation, rob ort）又称着丝粒融合（centric fusion）
• 这是发生于近端着丝粒染色体的一种易位形式。
• 当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体往往在第二次分裂时丢失，这可能是由于其缺乏着丝粒或者是由于其完全由异染色质构成所至。

第62页：由于丢失的小染色体几乎全

由于丢失的小染色体几乎全

是异染色质，而由两条长臂构成的染色体上则几乎包含了两条染色体的全部基因，因此，罗伯逊易位携带者虽然只有45条染色体，但表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或出生先天畸形等患儿。

第63页：简式：45，XX，-14，-21，+t

简式：45，XX，-14，-21，+t：(14;21)(p11；q11)详式：45，XX，-14，-21，+t(14；21)(14qter→14p11::21q11→21qter)

第64页：③插入易位

• ③插入易位（insertion translocation），两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位。只有发生了三次断裂时，才可能发生插入易位。
• 属于插入类型的一种

第65页：④复杂

④复杂：（合）易位46,XY,t(2;20)(q31;pl1),t(4;13;10)(p13;q14;q22)49岁，男。轻度智力低下，有2个孩子,核型为：46,XY(XX),t(4;13；10)(p13;q14;q22)pat

第66页：（五）环状染色体

• （五）环状染色体（r）
• 一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端发生重接，即形成环状染色体。
• 如2号染色体的p21和q31分别发生了断裂，断点以远的片段丢失，含有着丝粒的中间片段两断端p21与q31相接形成环状染色体（ring chromosome）。

第67页：环状染色体简式描述

环状染色体简式描述：为：46，XX（XY），r（2）（p21q31）详式描述为：46，XX（XY），r（2）（p21→q31）

第68页：

第69页：（六）双着丝粒染色体

• （六）双着丝粒染色体（dic）
• 两条染色体同时发生一次断裂后，两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成了一条双着丝粒染色体（dicentricchromosome）。
• 如5号染色体的q31和9号染色体的q21分别发生了断裂，两个具有着丝粒的染色体片段断端相互连接，形成了一条双着丝粒的衍生染色体。

第70页：双着丝粒染色体简式描述

双着丝粒染色体简式描述：为：45，XX，dic（5；9）（q31；q21）详式描述为：45，XX，dic（5；9）（5pter→5q31::9q21→9pter）

第71页：

第72页：

第73页：（七）等臂染色体

• （七）等臂染色体（i）
• 一条染色体的两个臂在形态遗传结构上完全相同，称为等臂染色体（isochromosome）。
• 等臂染色体一般是由于着丝粒分裂异常造成的。
• 在正常的细胞分裂中，着丝粒纵裂，姐妹染色单体分离，形成两条具有长、短臂的染色体。
• 如果着丝粒横裂，长臂、短臂各自形成一条染色体，即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体：

第74页：

第75页：等臂染色体A

等臂染色体A：短臂等臂染色体；B：长臂等臂染色体

第76页：①具有两个长臂的等臂染色体简式描述

• ①具有两个长臂的等臂染色体简式描述为：46，X，i（Xq）详式描述为：46，X，i（X）（qter→cen→qter）
• ②具有两个短臂的等臂染色体简式描述为：46，X，i（Xp）详式描述为：46，X，i（X）（pter→cen→pter）

第77页：45，i

• 45，i(Xq)／46，X，i(Xq)／47，XX，i(Xq)45，i(Xq)／46，X，i(Xq)／47，XX，i(Xq)(Xqter→cen→Xqter)
• 20岁，女。原发闭经。身高129cm，体重30kg，后发际略低，轻度蹼颈及肘外翻，乳房不发育，乳距宽，幼女型外阴，盆腔未触及子宫、卵巢，仅可触及条索状组织。

第78页：（八）插入

• （八）插入（ins）
• 插入（insertion）是一条染色体的片段插入到另一染色体中的现象。它实际上也是一种易位（叫插入易位或易位插入）。
• 只有在发生了一共三次断裂时，“插入”才有可能发生。插入可以是正向的，也可以是倒转了180°，故为反方向插入。
• 插入如发生在同源染色体间，就会在一条染色体上发生重复，而另一条同源染色体则缺失了同一节段的染色体。

第79页：

第80页：46，XX，dir ins

• 46，XX，dir ins(1；5)(p32；qllql3)46,XX,dir,ins(1;5)(1pter →1p32:: 5ql3 → 5q11 ::1p32→1qter；5pter→5q11::5q13→5qter)
• 34岁，女，孕早期自然流产3次。

第81页：第四节染色体畸变的分子细胞生物学效应

• 第四节染色体畸变的分子细胞生物学效应
• 由上可见染色体畸变的类型非常复杂。
• 无论是数目畸变还是结构畸变都给机体带来极大的危害，在临床上表现为各式各样的综合征。

第82页：染色体畸变类型的复杂性与细胞所处的细胞周

• 染色体畸变类型的复杂性与细胞所处的细胞周期的不同时相有关。
• 在有丝分裂中，如在G1期和S期发生畸变，一般是染色体型畸变的；而在S期和G2期及分裂前期发生畸变，则导致染色单体型畸变。
• 在减数分裂中，经历了同源染色体的联会配对，交换和分离的过程，因此，产生不同的畸变类型，其遗传效应也有所不同。

第83页：一、染色体数目畸变的分子细胞生物学效应

• 一、染色体数目畸变的分子细胞生物学效应
• （一）整倍体的分子细胞生物学效应
• 在人类中只有极少数三倍体个体能存活到出生，存活者多为2n/3n的嵌合体。
• 三倍体在胚胎发育的细胞有丝分裂过程中，形成三极纺锤体（tripolar spindle)，因而导致染色体在细胞分裂的中期至后期分布和分配紊乱，细胞染色体数目异常，从而严重干扰了胚胎的正常发育而发生流产。

第84页：（二）非整倍体的分子细胞生物学效应

• （二）非整倍体的分子细胞生物学效应
• 1.单体
• 由于丢失了一条染色体，染色体的平衡受到破坏，胚胎不能正常发育，通常不能存活，是致死的。但是也有少数单体型存在，如Turner综合征，核型为45，X。
• 单体缺少了一条染色体，它的同源染色体处于半合子状态，一些隐性的有害基因就可以得到直接表现，导致假显性效应。

第85页：2.三体

• 2.三体
• 多了一条染色体，对个体造成的不良影响比少了一条染色体要小。
• 但是由于破坏了染色体的平衡和基因组剂量增加，三体表现出异常的表型特征。
• 如常见的21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征。

第86页：二、染色体结构畸变的分子细胞生物学效应

• 二、染色体结构畸变的分子细胞生物学效应
• （一）缺失的分子细胞生物学效应
• 丢失片段的大小和性质不同，具有不同的遗传效应。
• 1.缺失的致死效应：染色体发生大片段的缺失即使在杂合状态下也是致死的，X染色体的缺失中的半合子一般也会死亡。只有一部分存活下来，但也是异常个体。
• 2.缺失的假显性现象：如果缺失的区段中含某个显性基因，其同源染色体上与这一缺失区段相对应位置上的一个隐性基因就得以表现，这种现象称为假显性（pseudodominance)。

第87页：（二）重复的分子细胞生物学效应

• （二）重复的分子细胞生物学效应
• 重复的分子细胞效应比缺失缓和，但如果重复片段较大也会影响个体的生存力，甚至导致死亡。
• 重复会导致减数分裂时同源染色体发生不等交换（unequal crossover），结果产生一条有部分片段缺失的染色体，和一条部分片段重复的染色体，影响基因间的平衡。

第88页：（三）倒位的分子细胞生物学效应

• （三）倒位的分子细胞生物学效应
• 倒位染色体在减数分裂中的同源染色体联会配对时，如果倒位片段很小，该片段就可能不发生配对，而其余区段配对正常；
• 如倒位片段很长，倒位的染色体可能倒过来和正常的染色体配对，形成一个环，称为倒位环（inversion loop）。

第89页：

第90页：1.臂内倒位杂合子

• 1.臂内倒位杂合子：
• 在配子形成中同源染色体同源节段相互配对而形成倒位环，经过在倒位环内的奇数互换，随后形成的四条染色体中，一条是交换型的双着丝粒染色体，断裂后形成带有缺失的配子；一条无着丝粒（交换型）染色体，不能向两极移动而丢失。
• 另两条是正常的（非交换）染色体，其中一条是倒位的染色体。

第91页：

第92页：2.臂间倒位杂合子

• 2.臂间倒位杂合子：
• 在配子形成中同源染色体同源节段相互配对而形成倒位环，经过在倒位环内的奇数互换，随后形成的四条染色体中，一条是正常染色体，一条是倒位染色体，其余两条均为部分重复和部分缺失的染色体。
• 所形成的配子中一种是具有正常染色体的正常配子；一种是具有倒位染色体的倒位携带者；其余两种配子则是具有部分重复或缺失的染色体，这两种配子的遗传效应主要决定于重复及缺失片段长短及其所含基因的致死效应。

第93页：（四）易位的分子细胞生物学效应

• （四）易位的分子细胞生物学效应
• 易位杂合体在减数分裂的粗线期，由于同源部分的联会配对而形成特征性的四射体。
• 随着分裂进行，四射体逐步开放形成一个环形或双环的“8”字形。
• 减数分裂后期，染色体走向两极时表现为不同的分离方式，结果可形成18种配子。其中仅一种配子是正常的，一种是平衡易位的，其余16种都是不平衡的。与正常配子受精后，所形成的合子中，大部分都将形成单体或部分单体，三体或部分三体，导致流产、死胎或畸形儿。

第94页：

第95页：请预习

• 请预习
• 第十三章染色体疾病
• 提问
• 1．染色体病在临床上和遗传上一般有何特点?
• 2．在哪种情况下，应考虑进行染色体检查?
• 3．一个Turner综合征(性腺发育不全)女孩伴有血友病，但其父母外表正常，应如何解释?
• 4．简述染色体检查的过程。
• 5．脆性X染色体综合征的核型和主要表现是什么?
• 6．常染色体病主要分为哪几类，常见的有哪些?
• 7．Down综合征的一般特点有哪些?
• 8.染色体异常携带者包括哪些结构畸变？

第96页：本章结束致谢页

Thanks