07 第6章 群体遗传.ppt

第1页：第六章群体遗传

医学遗传学：Medical Genetics第六章群体遗传

第2页：群体遗传目标要求

【目标要求】

• 1．掌握群体、亲缘系数、近婚系数、适合度及遗传负荷等基本概念。
• 2．掌握Hardy-Weinberg平衡律及其应用。
• 3．掌握基因频率与基因型频率的换算。
• 4．掌握亲缘系数和近婚系数的计算。
• 5．熟悉影响遗传平衡的的因素及近亲婚配的危害。
• 6．了解连锁不平衡及其应用。

【教学内容】

• 1．群体
• 2．基因频率在群体中的遗传平衡
• 3．某些因素对遗传平衡的影响
• 4．选择系数和适合度的计算
• 5．遗传负荷

【重点难点】

• 群体的概念，基因频率在群体中的遗传平衡,近婚系数F概念,近婚系数计算及应用，选择系数和适合度的计算。

第3页：群体遗传

• 群体遗传Population Genetics
• 前言
• 群体的遗传平衡
• 影响遗传平衡的因素
• 遗传负荷
• 连锁不平衡及其应用

第4页：前言

• 前言
• 群体(population)是由一群可以相互婚配的个体组成。
• 群体这个词在不同的领域有不同的含义。
• 在生物学的生态学领域内，指分布在某一地区的所有生物个体的总和，有个体群的意思。
• 在遗传学领域内，指生活在一定空间范围内、能够相互交配并能产生具有生殖能力后代的许多同种个体称为群体，即组成群体的个体必须能够彼此交配，繁殖后代，以实现上下代间的基因交流。因此可利用孟德尔规律分析其传递规律，故遗传学群体又称孟德尔群体。
• 以后提到群体时，若无特殊说明，都是指孟德尔群体。

第5页：一个群体内的全部遗传信息称基因库

• 一个群体内的全部遗传信息称基因库(genepool)。
• 同一群体内的所有个体共享同一基因库。一般来说，生活在同一地区的同一物种属于一个群体。
• 但是，生活在同一地区的同一物种也可属于不同的群体（如图），即可以具有不同的基因库。
• 基因变异是人类进化的基础，构成了群体中的个体多样性。

第6页：不同人群

不同人群

第7页：我国不同民族构成不同的人群

我国不同民族构成不同的人群

第8页：群体遗传学研究群体中基因的分布及逐代传递

群体遗传学研究群体中基因的分布及逐代传递：中影响基因频率和基因型频率的因素，追踪基因变异的群体行为，应用数学手段研究基因频率和相对应的表型在群体中的分布特征和变化规律。这就是群体遗传学的研究内容。也是人类遗传学、人类进化和后基因组学研究的中心任务。

第9页：群体遗传学

• 群体遗传学是研究群体的遗传结构与演变规律的遗传学分支学科。
• 群体的遗传结构，即群体的遗传组成，指群体内的基因及基因型的种类和频率，是群体遗传学首先必须弄清的问题。
• 通过医学群体遗传学的研究，可以了解遗传病的发病率、遗传病的传递方式、致病基因频率及其变化规律，为认识某些遗传病的产生原因和遗传咨询提供理论依据，为遗传病的预防、监测及治疗提供必要的资料。

第10页：第一节群体的遗传平衡

• 第一节群体的遗传平衡
• 我们知道按照遗传学的分离率和自由组合率，当两个杂合个体婚配后，子代3/4表现显性性状，1/4表现为隐性性状，因此在群体中似乎随着隐性性状的减少，显性性状将会增加，最终大多数为显性性状；
• 然而实际上并非如此；

第11页：实际上

• 实际上是：
• 在随机婚配的大群体中，没有受到外在因素影响的情况下，显性性状并没有随着隐性性状的减少而增加，不同基因型相互比例在一代代传递中保持稳定，这就是Hardy-Weinberg平衡律或遗传平衡定律。

第12页：德国医生

德国医生：Weinberg和英国数学家Hardy在1908年分别发现，被称为Hardy-Weinberg定律。

第13页：一、Hardy-Weinberg平衡定律

• 一、Hardy-Weinberg平衡定律
• 在一个完全随机交配的群体（即一个体与群体内其他个体交配机会均等）内，若果没有其他因素（如突变、选择、迁移等），则基因频率和基因型频率可保持一定，各代不变。
• 设：在一个随机交配的群内，基因A与a的频率分别为p和q（p+q=1），三个基因型的频率为：P(AA）=p2，P(Aa)=2 pq，P（aa）=q2。
• p2+2pq+q2= 1

第14页：Hardy-Weinberg平衡定律的推

Hardy-Weinberg平衡定律的推：导第一代的两个等位基因频率和基因型频率精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p²）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q²）

第15页：第二代基因型频率aa

第二代基因型频率aa：(q²)Aa(2pq)AA(p²)AA×aa(p²q²)AA×Aa(2p³q)AA×AA(p4)AA( p²)Aa×aa(2pq³)Aa×Aa(4p²q²)Aa×AA(2p³q)Aa(2pq)aa×aa(q4)aa×Aa(2pq³)aa×AA(p²q²)aa(q²)

第16页：各种婚配的后代基因型分布第二代

各种婚配的后代基因型分布第二代：（后代）的基因型频率频率婚配类型aaAaAAp²q²2pq³q42p³q2p²q²2p²q²2pq³p42p³qp²q²p44p³q2p²q²4p²q²4pq³q4AA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aa

第17页：表中结果显示

表中结果显示：AA后代=p4+2p³q+p²q²=p²(p²+2pq+q²)=p²(p+q)²=p²；Aa后代=2p³q+4p²q²+2pq³=2pq(p²+2pq+q²)=2pq(p+q)²=2pq；aa后代=p²q²+2pq³+q4=q²(p²+2pq+q²)=q²(p+q)²=q²可以看出在这一群体中第一代和第二代的基因型频率是一致的。实际上无论经过多少代，基因型频率将保持不变，每种基因型的个体数量随着群体大小而增减，但是相对频率不变，这就是Hardy-Weinberg平衡的推理。

第18页：Hardy-Weinberg假设成立的条

• Hardy-Weinberg假设成立的条件:
• 随机交配
• 没有突变，没有选择，没有迁移
• 群体足够大
• 等位基因频率在不同性别中相同
• 若成立，则：
• 等位基因频率将代代保持不变
• 一代随机交配后基因型频率也将代代保持不变

第19页：Hardy-Weinberg平衡律的应用

Hardy-Weinberg平衡律的应用：——1.判定群体是否符合Hardy-Weinberg平衡例1：某一基因座的一对等位基因A和a，有三种基因型AA，Aa／aA和aa，在随机1000人的群体中，观察的基因型分布如下：AA为600人、Aa／aA为340人、aa为60人。

第20页：从上述数据

• 从上述数据可以得到A等位基因频率p是（2×600＋340）／2000等于0.77；
• 而等位基因a的频率q是（2×60＋340）／2000等于0.23。
• 然后比较基因型的观察（实际）值和期望（理论）值。

第21页：或用公式算

• 或用公式算
• 三种基因型频率计算公式：
• N＝n1＋n2＋n3，
• AA：D＝n1/N；（n1为AA个体数）
• Aa：H＝n2/N；（n2为Aa个体数）
• aa：R＝n3/N。（n3为aa个体数）
• 基因频率的计算公式：
• 设A频率为p，a频率为q：
• p＝A基因的数目/基因总数＝D＋1/2H
• q＝a基因的数目/基因总数＝R＋1/2H。
• 注：一般来说，种族不同基因频率是不同的。

第22页：不同基因型频率的预期值和观察值观察值

不同基因型频率的预期值和观察值观察值（实际值）预期值（理论值）基因型600592.9(p2×1000)AA340354.2(2pq×1000)Aa/aA6052.9(q2×1000)aaX2=1.607 p＞0.05

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第23页：目前可采用

目前可采用：HWE软件作X2检验判定基因型的Hardy-Weinberg平衡吻合度(http://linkage.sockefeller.edu/software/utilities)。

第24页：

第25页：由上表可知，X2=1.607，自由度df

• 由上表可知，X2=1.607，自由度df为1，查表求得差异概率P=20％～30％，大于5％，说明以上三个基因型频率符合遗传平衡。
• 值得注意的是，在这里自由度3-1-1=1，而不是3-1=2，因为在计算基因型频率的理论值时，要用基因频率p或q，而它们是从样本中估计出来的。因此，在这种情况下自由度又少一个。

第26页：X2检验

• X2检验：
• 当p＞0.05时，表示预期值和观察值之间的差异无统计学意义，等位基因频率和基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡，
• p＜0.05时，表示预期值和观察值之间的差异有统计学意义，等位基因频率和基因型频率分布不符合Hardy-Weinberg平衡。

第27页：例2：假设某一基因座的一对等位基因B和b

例2：假设某一基因座的一对等位基因B和b：在1000人群体中，该基因型频率分布是：BB为600人、Bb/bB为320、bb为80人。

第28页：X2=15.0816 p< 0.0

X2=15.0816 p&lt; 0.01观察值（实际值）预期值（理论值）基因型600577.6(p2×1000)BB320364.8(2pq×1000)Bb/bB8057.6(q2×1000)bb

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第29页：

第30页：经X2检验p＜0.01

• 经X2检验p＜0.01，表明实际值与平衡时的理论值具极显著差异。
• 因此，对于B和b这一对等位基因来说，该群体为非平衡群体。出现了纯合子增加，杂合子减少的现象。

第31页：例3：一群体MN血型基因型

例3：一群体MN血型基因型：的Hardy-Weinberg平衡检验如表8-6

第32页：Hardy-Weinberg平衡律的应用

Hardy-Weinberg平衡律的应用：——2.计算群体等位基因频率和杂合子频率例如：常染色体隐性遗传病囊性纤维化在欧洲白种人的发病率约1/2000。则患者为突变基因的纯合子q2＝1/2000，q=√1/2000 =1/45=0.022，p=1-1/45=44/45=0.978。杂合子即携带突变基因的个体2pq=2×44/45×1/45=1/23=0.043。

第33页：

第34页：因为当一个群体平衡时

• 因为当一个群体平衡时，应满足如下条件：
• p＋q＝1
• AA：D＝p2，
• Aa：H＝2pq，
• aa：R＝q2。

第35页：白种人中有4%为囊性纤维化突变基因

白种人中有4%为囊性纤维化突变基因：变基因携带者，他们的生存和婚配是囊性纤维化突变基因遗传的重要原因，因此对囊性纤维化家族的遗传咨询十分重要。

第36页：用Hardy-Weinberg平衡律还可

• 用Hardy-Weinberg平衡律还可作如下估计：(对于大多数遗传性状，群体通常是处于Hardy-Weinberg平衡的。)
• 1.对于罕见的隐性遗传病（q2≤0.0001），p近似于1，因此，杂合子频率（2pq）约为2q，也就是说杂合子频率是突变基因频率q的2倍；所以，群体中杂合携带者的数量2q远远高于患者q2。

第37页：如表所示，随着隐性遗传病的发病率下降

如表所示，随着隐性遗传病的发病率下降：（q2），携带者和患者的比率升高，由此可见，对于隐性遗传病在制定筛查计划时有重要意义。

第38页：2.X连锁基因频率估计不同于常染色体基因

• 2.X连锁基因频率估计不同于常染色体基因，因为男性为半合子，不管显性或隐性男性发病率都等于突变基因频率q。
• ①对于一种相对罕见的X连锁隐性遗传病，如甲型血友病，其男性发病率为1／5000，q＝1／5000，p≈1，人群中杂合子频率2q，即1／2500，男性患者比女性患者高q（男）＞q2（女）。
• ②相反，对于X连锁显性遗传病，男性患者是女性患者的1／2。（女性杂合子＝2pq）

第39页：第二节影响遗传平衡的因素

• 第二节影响遗传平衡的因素
• 一、非随机婚配随机婚配指无须考虑配偶的基因型来选择配偶；而非随机婚配可以通过两种方式增加纯合子的频率。

第40页：选型婚配

• 选型婚配（assortative mating），即选择具有某些特征（如身高、智力、种族）的配偶；如果这种选择发生在常染色体隐性遗传性聋哑病患者中，就将增加纯合患者的相对频率；
• 近亲婚配（consanguinous mating），即有共同祖先血缘关系的亲属婚配，尽管表面上不改变等位基因频率，但可以增加纯合子的比例，降低杂合子数量，因此使不利的隐性表型面临选择，从而又最终改变了后代的等位基因频率。

第41页：我国近亲婚配的主要形式

• 我国近亲婚配的主要形式是……？
• 埃及的图坦卡门法老是……？

第42页：近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合

• 近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的患病风险与亲属级别成正比。
• 近亲的程度可以用亲缘系数（coefficientof relationship，r）来表示。

第43页：亲缘系数

• 亲缘系数（r）是指有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。
• 按照等位基因的分离规律，每传一代得到其中一个等位基因的概率是1/2，双亲和子女之间的亲缘系数为1/2，同胞之间的亲缘系数也是1/2。

第44页：不同亲属级别的亲缘系数

不同亲属级别的亲缘系数：（r）亲缘系数级别亲属1/2一级亲属双亲-子女1/2一级亲属同胞(兄弟姐妹)1/4二级亲属叔(姑、舅、姨)-侄(甥)1/4二级亲属祖-孙1/8三级亲属表/堂兄妹

第45页：（一）近婚

• （一）近婚（交）系数：
• 近亲婚配中的2人，他们可能从共同祖先继承到同一基因，婚后又可能把同一基因传递到他们子女，这样，子女的这一对基因就是相同的。
• 近亲婚配使子女得到（从共同祖先继承到同一基因）这样一对相同基因（纯合子）的概率，称为近婚（交）系数（inbreedingcoefficient，F）。

第46页：近婚系数估算

• 近婚系数估算（以常染色体上的某一基因座为例）同胞兄妹的父亲某一基因座有等位基因A1和A2，母亲的这个基因座有等位基因A3和A4。他们的子女中，基因型A1A3，A1A4，A2A3，A2A4各1/4。这些子女如果近亲婚配，所生后代中，形成A1A
• 1、A2A
• 2、A3A
• 3、A4A4的总概率即为其近婚系数。同胞兄妹婚配中等位基因的传递

第47页：S形成纯合子A1A

• S形成纯合子A1A
• 1、A2A
• 2、A3A
• 3、A4A4的总概率：4×（1/2）4=1/4。一级亲属间的近婚系数就是F=1/4。
• 公式：F＝4×（1/2）n，有两个共同祖先用4×，有一个共同祖先用2×，n是共同祖先的等位基因传给近亲婚配后代使之纯合所需的步数。

第48页：舅甥女

• 舅甥女（或姑侄）之间婚配S成为纯合子A1A
• 1、A2A
• 2、A3A
• 3、A4A4的总概率为4×(1/2)5=1/8，近婚系数F=1/8。舅甥女婚配中等位基因的传递

第49页：如果是表兄妹婚配

• 如果是表兄妹婚配，形成A1A
• 1、A2A
• 2、A3A
• 3、A4A4各需传递6步，所以其近婚系数为4×(1/2)6=1/16（右图）。三级亲属的近婚系数F=1/16。表兄妹婚配中等位基因的传递

第50页：在二级表兄妹婚配的情况下

• 在二级表兄妹婚配的情况下，P1的等位基因A1经B
• 1、C
• 1、D1传递给S需经过4步传递，S为A1A
• 1、A2A
• 2、A3A
• 3、A4A4各需8步传递，其近婚系数为4×(1/2)8=1/64（右图），五级亲属的近婚系数F=1/64。二级表兄妹婚配中等位基因的传递

第51页：近婚系数估算

• 近婚系数估算（以X染色体上的某一基因座为例）
• 应注意的问题：
• 只有女性有两条X染色体，所以她可能形成纯合子，会受到近亲婚配的影响；男性是半合子，近亲婚配对他没有影响。
• 因此，在计算X连锁基因的近婚系数时，只计算女性的F值。
• 从传递特点来看，男性的X连锁基因一定传给其女儿，传递概率为1；相反，男性的X连锁基因不可能传给他的儿子，传递概率为0。
• 这样，X连锁基因的近婚系数计算与常染色体基因者有所不同。

第52页：在姨表兄妹婚配中

• 在姨表兄妹婚配中，等位基因X1由P1经B
• 1、C1传至S，只需计为传递1步（B1转至C1）；基因X1经B
• 2、C2传至S则传递2步（B2传至C2和C2传至S）。所以，S为X1X1的概率为（1/2）3。等位基因X2由P2经B
• 1、C1传至S，需计为传递2步；基因X2经B
• 2、C2传至S，需计为3步。所以，S为的概率为（1/2）5。因此，对X连锁基因来说，姨表兄妹婚配的近婚系数F为（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。姨表兄妹婚配中等位基因的传递

第53页：X连锁基因的近婚系数计算公式

• X连锁基因的近婚系数计算公式：
• F＝2×（1/2）n＋（1/2）m，
• n为共同女祖先基因传递步数
• m为共同男祖先基因传递步数

第54页：在舅表兄妹婚配中

• 在舅表兄妹婚配中，等位基因X1由P1传至B2时中断，所以，不能形成纯合子X1X1。等位基因X2由P2经B
• 1、C1传至S，只需计为传递2步；基因X2由P2经B
• 2、C2传至S，也只需计为传递2步。所以，S为X2X2的概率为（1/2）4。X3X3同X2X2。因此，对X连锁基因来说，舅表兄妹婚配的近婚系数F为2×（1/2）4=1/8。舅表兄妹婚配中等位基因的传递

第55页：在姑表兄妹婚配中

• 在姑表兄妹婚配中，等位基因X1由P1传至B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传至C1时，传递中断，所以，不能形成纯合子X1X
• 1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。姑表兄妹婚配中等位基因的传递

第56页：如果堂兄妹配，基因X1由P1传到B1时中

• 如果堂兄妹配，基因X1由P1传到B1时中断，基因X2和X3由P2经B1传到C1时，传递中断，所以，也不能形成纯合子X1X
• 1、X2X2和X3X3，其近婚系数F=0。堂兄妹婚配中等位基因的传递

第57页：仅就X连锁基因来看

仅就X连锁基因来看：姨表兄妹婚配/舅表兄妹婚配比姑表兄妹/堂表兄妹危害还要大。

第58页：你能估计一下贾宝玉－薛宝钗

你能估计一下贾宝玉－薛宝钗：贾宝玉－林黛玉之间的近婚系数吗？

第59页：林黛玉之母为贾敏

• 林黛玉之母为贾敏，为贾宝玉之姑，林黛玉与贾宝玉为姑表兄妹（因为贾政既是贾宝玉的父亲，也是林黛玉的舅父），属三代旁系血亲。
• 薛宝钗之母与贾宝玉之母是姐妹，即薛宝钗之母是贾宝玉的姨妈，因此薛宝钗与贾宝玉为姨表姐弟，属三代旁系血亲。

第60页：（二）平均近婚系数评价近亲婚配对群体的危

（二）平均近婚系数评价近亲婚配对群体的危：害时，除近亲婚配率以外，平均近婚系数（average inbreeding coefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式计算：其中，Mi为某型近亲婚配数，N为总婚配数，Fi为某型婚配的近婚系数。

第61页：在一次群体普查中，某群体中共有10

• 例如，在一次群体普查中，某群体中共有1000例婚配，其中兄妹1例，姑侄婚1例，舅甥女婚1例，表兄妹婚45例，二级表兄妹婚18例，二级半表兄妹婚6例，三级表兄妹婚3例，其余均为非近亲婚配。
• 这个群体的平均近婚系数a可按上述公式计算：a=1/1000×1/4+1/1000×1/8+1/1000×1/8+45/1000×1/16+18/1000×1/64+6/1000×1/128+3/1000×1/256=0.003315

第62页：不同国家、地区人群中a值的比较平均近婚系

不同国家、地区人群中a值的比较平均近婚系数(a)近亲婚率调查婚姻数调查年代国家或地区0.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.00011600.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％0133228119899530000164661221314826042772913762054234183626208019581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～1981美国德国法国意大利日本南印度北京、湖北（汉）甘肃（回）四川（彝）贵州赤水（苗）黑龙江（鄂伦春）黑龙江（鄂温克）吉林延吉（朝鲜）

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第63页：（三）近亲婚配的危害——增加隐性纯合子

• （三）近亲婚配的危害——增加隐性纯合子的频率
• 例如：表兄妹婚配，所生子女（S）是隐性纯合子（aa）有两种原因：
• ①父母（C1和C2）近亲婚配从共同祖先（P1和P2）传递得到基因a，在这种情况下，如果群体中基因a的频率为q，S为aa的总概率是4×（1/64）q=（1/16）q；

第64页：②由两个不同祖先分别传来基因a

• ②由两个不同祖先分别传来基因a，在这种情况下，两个基因a可以来自同一曾祖（P1和P2）不同的同源染色体，可以来自不同曾祖（P1和P2），也可以来自祖辈（B
• 1、B
• 2、B
• 3、B4）中的任何两个，S为aa的总概率为：（1-1/16）q2=(15/16)q2。

第65页：②相加，（1/16）q+（15/16）q

• ①和
• ②相加，（1/16）q+（15/16）q2=q/16（1+15q）=pq/16+q2。
• 然而在随机婚配中，所生子女的纯合子（aa）频率为q2。
• 表兄妹婚配与随机婚配所生子女的纯合子（aa）之比为：pq/16+q2∶q2=p/16 q +1
• 因此，表亲婚配的有害效应是使子女中隐性纯合子频率增多p/16 q +1。这种有害效应的大小与隐性基因频率（q）有关。

第66页：表亲婚配和随机婚配生出隐性纯合子的概率q

表亲婚配和随机婚配生出隐性纯合子的概率q2+pq/16:q2（表兄妹婚配与随机婚配之比）q2+pq/16(表亲婚配)pq/16q2(随机婚配)q1.251.562.504.067.1963.50.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006350.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.040.010.00160.00040.00010.0000010.200.100.040.020.010.001

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第67页：如上表所示，当q=0.10时，随机婚配所

• 如上表所示，当q=0.10时，随机婚配所生子女的隐形纯合子频率q2=0.01，表亲婚配所生子女的隐形纯合子频率pq/16+q2=0.015625，二者之比为1.56∶1。这里，大约3/5的纯合子来自表亲婚配。
• 当q=0.01时，q2=0.0001，pq/16+q2=0.000719，二者之比为7.19∶1。这里，大约7/8的纯合子来自表亲婚配。
• 当q=0.001时，q2=0.000001，pq/16+q2=0.0000635，二者之比为63.5∶1。这里大约98.5%的纯合子来自表亲婚配，所以，隐性遗传病愈是罕见，患儿来自表亲婚配的几率愈大。

第68页：资料表明，近亲婚配对后代的影响，不仅表现

资料表明，近亲婚配对后代的影响，不仅表现：在隐性遗传病发病率的增高，而且先天畸形，早产和流产以及幼儿夭亡的风险也大为增高。近亲婚配与非近亲婚配对后代影响的比较9岁前死亡数(%)先天畸形数(%)早产、流产数(%)子女数父母平均年龄婚配对数组别233(19.26)131(13.09)15(1.34)4(0.44)61(5.27)34(3.40)1158100137.6338.14203199近亲婚配非近亲婚配

第69页：二、突变和选择

• 二、突变和选择
• 基因突变（gene mutation）是群体发生变异的根源。
• 基因突变对于群体遗传组成的改变有两个重要的作用：
• 首先，突变本身改变了基因频率；
• 其次，突变又为选择提供了材料。
• 突变率(μ)是遗传物质发生改变的频率，用每代每个配子中每个基因座的突变数量来表示。

第70页：选择（selection）

• 选择（selection）
• 选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。或者说，当一个群体的不同个体的适合度不同时，选择就会发生作用。
• 自然选择（natural selection）和人工选择（artificial selection）都是导致基因频率变化的重要因素。
• 就人而言，导致基因频率变化的主要选择因素是自然选择。

第71页：适合度

• 适合度（fitness，f）是指一个个体能够生存并把他的基因传给下一代的能力，用相对生育率来表示。
• 一个体的适合度与其生存力和生殖力有关。
• 如果某基因型个体在成熟前死亡，则不可能留下后代，其适合度等于0。
• 某基因型拥有者虽然身体特别强壮，但不会留下后代，他的适合度也为0。

第72页：据调查，108个软骨发育不全的侏儒

• 例如：据调查，108个软骨发育不全的侏儒，共有小孩27人；而他们457个正常的同胞，共生育582个小孩。如果软骨发育不全患者生育能力与正常同胞相同，108人中应有多少孩子？
• 答：582×( 108 / 457 ) = 137. 5
• 而现在实际只有27个孩子，此症的生殖适合度为：
• f = 27 / 137. 5 = 0. 1963

第73页：选择系数

选择系数（selective coefficient，S）选择作用的大小用选择系数来表示，是指某一基因型在群体中不利于生存的程度，用生育率降低的程度来表示：S=1-f例如，软骨发育不全症患者的选择系数是：S=1-0.1963=0.8037

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第74页：选择压力对遗传平衡的影响

• 选择压力对遗传平衡的影响
• 选择对遗传平衡的影响与选择作用的强度有关，遗传学中称之为选择压力（selectivepressure）。
• 选择压力越大，选择系数越高，引起的基因频率的变化越明显。
• 反之，如果选择压力降低则会使群体中的有害基因增加，即增加了群体的遗传负荷。

第75页：三、遗传漂变

• 三、遗传漂变（genetic drift）
• 小群体或隔离人群中，基因频率的随机波动称为遗传漂变(genetic drift)。
• 由于群体较小，所以等位基因在传递过程中会使有的基因固定下来而传给子代，有的基因则丢失，最终使此基因在群体中消失。

第76页：遗传漂变的速率取决于群体的大小

遗传漂变的速率取决于群体的大小：。群体越小，漂变的速率越快，常常在几代甚至一代后即可出现基因的固定和丢失。

第77页：引起遗传漂变的原因

• 引起遗传漂变的原因
• 在一个大群体中，如果不产生突变，则根据Hardy-Weinberg平衡定律，不同基因型的频率将会维持平衡状态。
• 在一个小群体中，由于与其他群体相隔离，不能够充分地随机交配，故小群体内的基因不能达到完全自由分离和组合，使基因频率容易产生偏差，但这种偏差不是由于突变、选择等因素引起的。

第78页：遗传漂变的作用→促进进化

• 遗传漂变的作用→促进进化
• 许多中性或不利性状的存在遗传漂变的作用被消灭。
• 通过遗传漂变所产生的作用可将中性或无利的性状在群在中继续保留下来，而不被消灭。

第79页：遗传漂变的方向无法确定

• 遗传漂变的方向无法确定，但是范围却可以估计。
• 假设有一个容量为N的群体，考虑常染色体的某一基因座位，A和a，其基因频率分别为p和q，则下一世代基因频率改变的方差为：Var
• p=pq/2N

第80页：北美印第安人群中，ABO血型系统

• 例如，北美印第安人群中，ABO血型系统的IA基因频率为0.018，IB基因频率为0.009，i基因频率为0.973，O型血者占94.6%，A型血者占3.6%，B型血者占1.8%，AB型血者占0。
• 但是，在一个称作Blackfeet的印第安人小群体中，基因IA的频率高达0.5，这高于任何印第安人的群体。

第81页：在18世纪末

• 例如，在18世纪末，由于台风的袭击，太平洋中加罗林群岛的Pingelap岛居民大部分死亡，只剩下30人。从这30人形成了现在的1600人的群体，其中5%的人有一种罕见的常染色体隐性遗传病，即全色盲（bb）。
• 依照Hardy-Weinberg平衡定律，该群体中,bb=q2=0.05；b=q=0.22；B=p=0.78；Bb=2pq=0.34。
• 然而，在这30个建立者中，最初可能只有一个是携带者（Bb）。所以，在原始的小群体中，突变基因b的频率q=1/60=0.0016。经过若干代隔离状态的近亲繁殖，q上升为0.22。

第82页：小群体可以

• 小群体可以是由于政治、宗教或地理原因从一个大群体中分离出来，可能由于某种偶然因素该群体有某些隐性突变基因携带者，在逐代传递中该基因的频率高于原来的整个群体；
• 也可能出于偶然，某等位基因不可传递而消失，仅有另一等位基因，这种机制称为建立者效应（founder effect）。这种效应可能导致某些罕见疾病在这个隔离群体中高发。

第83页：四、迁移和基因流

• 四、迁移和基因流
• 迁移又称移居，迁移的结果使不同人群通婚，彼此渗入外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的基因频率，这种影响也称为迁移压力。
• 迁出和接受群体间基因频率的差异
• 每代移入个体（基因）的数量

第84页：第三节遗传负荷

• 第三节遗传负荷
• 遗传负荷是由群体中导致适合度下降的所有有害基因构成。
• 遗传负荷主要有突变负荷和分离负荷，受近亲婚配和环境因素的影响。
• 一个群体的遗传负荷的大小，一般以平均每个人携带有害基因的数量来表示。
• 据估计每个人携带6个致死或半致死隐性突变基因。

第85页：一、突变负荷

• 一、突变负荷（mutation load）是遗传负荷的主要部分，是由于基因的有害或致死突变而降低了适合度，给群体带来的负荷。突变负荷的大小取决于突变率（u）和突变基因的选择系数（s）。
• 二、分离负荷（segregation load）是由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，基因分离使后代中有1/4为纯合子（aa），其适合度降低，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷增加；如果纯合子（aa）的选择系数愈大，适合度降低愈明显，群体遗传负荷的增加愈显著。

第86页：三、影响遗传负荷的因素

• 三、影响遗传负荷的因素：
• 近亲婚配对遗传负荷的影响由于近亲婚配可以增加罕见的隐性有害基因的纯合子频率，因而增加了群体的遗传负荷。
• 环境对遗传负荷的影响环境中存在有害因素，可以诱发基因突变、畸形和癌的发生，从而增加群体的遗传负荷。

第87页：第四节连锁不平衡及其应用

• 第四节连锁不平衡及其应用
• 连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）
• 是指不同位点上各等位基因在群体中的非随机组合，即不同基因座上的各等位基因一起遗传到子代的频率明显高于其随机传递的频率。

第88页：在群体遗传学中，连锁不平衡

• 在群体遗传学中，连锁不平衡是指在两个或者多个位点上的非随机关联性。
• 连锁不平衡一般用D’或r2值来度量。

第89页：致病基因突变

致病基因突变：(m)经若干代传递后，因为发生重组，只有致病突变相邻的染色体区域被一起传递到子代，连锁不平衡的范围变得很小(深蓝色区域）。

第90页：连锁不平衡的应用

• 连锁不平衡的应用：关联分析
• 某致病突变发生之后，由于发生重组，离该致病位点越近的区域，越容易被一起传递到子代。
• 经过多代之后，与致病基因位点一起传递下来的区域变得很小。
• 由于该位点及其周围区域来源于若干代前的同一段染色体区域，这段区域的各个多态性位点之间即存在连锁不平衡。
• 在特定人群中，某一段存在连锁不平衡的区域源于同一祖先。

第91页：利用这一特点

• 利用这一特点，可以进行针对某种疾病或性状的关联分析（association study）。例如，在病例-对照研究中发现，某个SNP位点的等位基因频率与对照组有显著差异，即可推论该位点与这种疾病或性状存在关联。
• 全基因组关联分析（genome wide associationstudy，GWAS）即是利用高通量的基因分型手段获得覆盖基因组的SNP基因型，从而进行基因型-表型的关联分析。

第92页：对关联分析结果的解释

• 对关联分析结果的解释
• 对疾病或性状存在显著关联的SNP位点并不代表功能上的联系，只是说明该SNP与致病基因位点间可能存在连锁不平衡（除非SNP本身就是致病突变，或与致病基因的表达有关）
• 要注意多重检验的调整，100万个SNP关联分析的显著性差异水平至少是P=5×10E-8。
• 对于复杂性状，每个易感基因位点的遗传相对风险（genetic relative risk，GRR）可能并不大，需要较大的样本量才能保证检验效能（power）。

第93页：请预习

• 请预习
• 第七章线粒体病的遗传
• 第十二章线粒体病
• 思考：
• 1．简述线粒体基因组(mitochondrial genome)的特点。
• 2．影响阈值的因素有哪些?
• 3．确定一个mtDNA是否为致病性突变，有哪些标准?
• 4．试分析mtDNA突变率比nDNA高的原因。
• 5．根据对线粒体功能的影响可将nDNA突变分为哪几类?

第94页：本章结束致谢页

Thanks