16 第十二章 线粒体病.ppt

第1页：第十二章线粒体病

医学遗传学：Medical Genetics第十二章线粒体病

第2页：线粒体病目标要求

【目标要求】

• １．了解疾病过程中的线粒体变化。
• ２．熟悉线粒体疾病的分类。
• ３．了解主要的线粒体疾病的遗传学机理。
• ４．了解核DNA与线粒体疾病的关系。

【教学内容】

• 1.疾病过程中的线粒体变化
• 2. mtDNA突变引起的疾病

【重点难点】

• 由于mtDNA点突变引起的疾病；mtDNA缺失、重复导致的疾病。

第3页：线粒体病

• 线粒体病(Mitochondrial Disease)
• 前言
• 疾病过程中的线粒体变化
• 线粒体病的分类
• mtDNA突变引起的疾病
• nDNA突变引起的线粒体病

第4页：前言

• 前言
• 广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。
• 除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。
• 目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。
• 通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。

第5页：第一节疾病过程中的线粒体变化

• 第一节疾病过程中的线粒体变化
• 线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。
• 例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。

第6页：如人体原发性肝癌细胞癌变过程中

• 如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；
• 缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；
• 坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；

第7页：一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量

• 一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；
• 如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；

第8页：氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传

• 氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；
• 随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。
• 在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。

第9页：第二节线粒体疾病的分类

• 第二节线粒体疾病的分类
• 根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。
• 从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；
• 从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。

第10页：生化分类是根据线粒体所涉及的代谢功能来进

• 生化分类是根据线粒体所涉及的代谢功能来进行的，常分为以下五种类型：
• （1）底物转运缺陷肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷）
• （2）底物利用缺陷丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷β-氧化缺陷
• （3）Krebs循环缺陷延胡索酸酶缺陷乌头酸酶缺陷α-酮戊二酸脱氢酶缺陷
• 一、生化分类
• （4）电子传递过程缺陷复合体Ⅰ复合体Ⅱ复合体Ⅲ复合体Ⅳ复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ联合缺陷
• （5）氧化磷酸化偶联缺陷Luft’s病复合体Ⅴ缺陷

第11页：二、遗传分类

二、遗传分类

第12页：三、临床分类

• 三、临床分类
• 根据病变累及的器官或系统分类

第13页：第三节 mtDNA碱基替换疾病的命名

第三节mtDNA突变引起的疾病线粒体病

是一组多系统疾病，因中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。除了典型的线粒体病以外，目前还发现越来越多的疾病与线粒体功能障碍有关，如2型糖尿病、肿瘤、帕金森病及衰老等。

第14页：mtDNA碱基替换疾病的命名

• mtDNA碱基替换疾病的命名
• MTND4*LHON11778A
• 第一部分MT：线粒体基因突变；ND4：突变发生在线粒体的ND4基因上。
• 第二部分LHON：Leber视神经萎缩
• 第三部分11778A：mtDNA第11778位点的碱基替换为A（腺嘌呤）。

第15页：一、Leber遗传性视神经病

• 一、Leber遗传性视神经病（Leberhereditary optic neuropathy，LHON）
• （一）临床症状主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等。

第16页：首先报道本病

首先报道本病：的Leber T医生

第17页：

第18页：

第19页：

第20页：一个LHON的典型系谱

一个LHON的典型系谱

第21页：（二）遗传学机制诱发

（二）遗传学机制诱发：LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778A、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyt b）。

第22页：1988年，Wallace等发现

1988年，Wallace等发现：LHON患者OXPHOS复合物Ｉ（NADH脱氢酶）的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由Ｇ置换为Ａ（G11778A，称Wallace突变），使ND4的第340位上1个高度保守的精氨酸被组氨酸取代，ND4的空间构型改变，NADH脱氢酶活性降低和线粒体产能效率下降，视神经细胞提供的能量不能长期维持视神经的完整结构，导致神经细胞退行性变、死亡。

第23页：利用LHON患者的特异性

• 利用LHON患者的特异性mtDNA突变，可进行该病的基因诊断。
• 例如，mtDNA第11778位G→A是LHON患者最常见的突变类型，该突变可导致原有的限制性内切酶sfaNⅠ的切点消失，正常人mtDNA经sfaNⅠ酶切后产生915bp、679bp两个片段，而LHON患者mtDNA经酶切后只产生1590bp片段。

第24页：mtDNA11778位点G→A的突变

mtDNA11778位点G→A的突变

第25页：二、MERRF综合征

• 二、MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病，myoclonic epilepsy and ragged red fibers）
• （一）临床症状
• 多系统病变，包括肌阵挛性癫痫、共济失调、肌病、智力减退、耳聋等。
• 患者肌纤维紊乱、粗糙，肌细胞中常可见大量形态异常的线粒体，用GomoriTrichrome染色显示为红色（破碎红纤维）。
• 患者发病年龄多为10~20岁

第26页：MERRF患者

MERRF患者

第27页：（二）遗传学机制

• （二）遗传学机制
• 母系遗传
• MTTK、MTTL
• 1、MTTH、MTTS、MTTF及MTND5基因的突变均可导致。
• 超过80%的MERRF由MTTK基因突变所导致，其中A8344G最为常见。小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突变。
• 病情严重程度与突变型mtDNA所占比例呈正相关
• 发病阈值与年龄相关

第28页：三、MELAS综合征

• 三、MELAS综合征(线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及脑卒中样发作综合征，mitochondrialencephalomyopathy with lactic acidosis，andstroke-like episodes)
• （一）临床症状
• 中枢神经系统的异常，包括阵发性头痛、复发性休克、癫痫、脑卒中样发作、痴呆、偏瘫、皮质盲等。
• 还可伴有肌病、呕吐、耳聋、身材矮小等临床症状
• 患者通常在40岁前发病

第29页：MELAS患者脑部病变

MELAS患者脑部病变

第30页：（二）遗传学机制

• （二）遗传学机制
• 母系遗传；
• MTTL
• 1、MTTQ、MTTH、MTTK、MTTC、MTTS、MTND
• 1、MTND5及MTND6基因的突变引起。
• 约80%的MELAS由MTTL1基因A3243G点突变所导致；
• 病情严重程度与突变型mtDNA所占比例呈正相关。

第31页：四、Kearns-Sayre综合征

• 四、Kearns-Sayre综合征（KS syndrome，KSS）
• （一）临床症状
• 慢性进行性眼外肌瘫痪（chronicprogressive external ophthalmoplegia，CPEO）、视网膜色素变性、心肌病。
• 伴有四肢无力、心脏传导功能障碍、听力丧失、共济失调、痴呆等。
• 患者常在20岁以前发病，病程进展较快，多数患者在确诊后几年内死亡。

第32页：

第33页：（二）遗传学机制

• （二）遗传学机制
• 母系遗传
• mtDNA的缺失所导致
• 约1/3的患者由mtDNA 8469~13447之间约5kb片段的缺失所导致。缺失断裂点分别位于ATPase和ND5基因内，可导致多个基因的缺失。
• 病情严重程度取决于缺失型mtDNA的杂质水平及带有缺失mtDNA基因组在组织中的分布情况。

第34页：五、Leigh综合征

• 五、Leigh综合征（Leigh syndrome，LS）
• （一）临床症状
• 血液和（或）脑脊液乳酸水平升高、脑干和（或）基底节出现病变症状、肌张力低下、痉挛、亚急性精神运动阻滞、张力减退、共济失调等。
• 患者常在婴儿期或幼儿期发病，病程进展迅速，一般在发病后数年死亡。

第35页：

第36页：（二）遗传学机制

• （二）遗传学机制
• mtDNA突变（母系遗传）和nDNA突变（孟德尔遗传）均可导致。
• mtDNA突变造成的Leigh综合征中最常见突变：mtDNAATP6基因T8993G或T8993C突变，将ATPase 6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通路。

第37页：六、帕金森病

• 六、帕金森病（Parkinson disease，PD）或震颤性麻痹
• （一）临床症状
• 是一种晚年发病的神经系统变性疾病，患者表现为运动失调、四肢震颤、动作迟缓等临床症状，少数患者可出现痴呆症状。
• 神经病理学特征：黑质致密区多巴胺能神经元发生退行性变，部分存活的神经元内出现Lewy体。

第38页：巴金和陈景润都

巴金和陈景润都：是帕金森病患者

第39页：（二）遗传学机制

• （二）遗传学机制
• 患者脑组织中存在4977bp的DNA片段缺失，断裂点分别位于ATP8基因和ND5基因内。
• 患者病变细胞中mtDNA的缺失通常为杂质性。
• 大部分病例是基因和环境甚至更多因素共同作用的结果。

第40页：七、其他与线粒体

• 七、其他与线粒体有关的病变
• 衰老
• 肿瘤
• 糖尿病
• 氨基糖甙抗生素诱发的耳聋

第41页：（一）衰老

• （一）衰老
• 个体衰老进程中，抗氧化防御系统的作用逐渐减弱，线粒体内氧自由基不能有效清除而导致线粒体的氧化性损伤。
• mtDNA突变的累积以mtDNA片段缺失最为常见。
• 线粒体的氧化性损伤、mtDNA突变的累积使线粒体功能下降，细胞产生的能量低于细胞正常功能维持所需阈值，从而导致细胞死亡，引起衰老。

第42页：（二）肿瘤

• （二）肿瘤
• 与mtDNA的突变相关，突变通过改变细胞能量产量、提高线粒体氧化压力和（或）调控凋亡等途径导致肿瘤。
• 某些因素（如细胞内线粒体受损伤崩解等）可使mtDNA游离出线粒体膜外，当细胞内核酸降解酶活性下降时可能随机整合到nDNA中，激活原癌基因或抑制抑癌基因，使细胞增殖分化失控，导致癌变。

第43页：（三）糖尿病

• （三）糖尿病
• 母系遗传的糖尿病伴耳聋（diabetes anddeafness，maternally inherited，MIDD）：发病与mtDNA点突变或缺失相关。
• 患者表现为成年后的糖尿病发病及神经性听力损伤，部分患者可能出现视网膜色素沉着、眼睑下垂、心肌病、肌病、脑病等。
• 由MTTL1基因的A3243G突变（最常见）、MTTE基因的T14709C突变、MTTK基因的A8396G等突变导致。

第44页：（四）氨基糖甙类诱发的耳聋

• （四）氨基糖甙类诱发的耳聋
• 耳毒性耳聋与氨基糖甙类抗生素(aminoglycoside antibiotic，AmAn)的应用相关，对常规量AmAn易感的耳聋可能具有母系遗传倾向，这些易感个体具有mtDNA12SrRNA基因的1555位点A→G的突变，有人认为该突变多存在于亚洲人种，白种人极少发生。

第45页：第四节 如何确定

• 第四节nDNA突变引起的线粒体病
• 呈孟德尔遗传。
• 包括编码线粒体结构蛋白与非结构蛋白的核基因缺陷。
• 从机制上可分为呼吸链复合体缺陷、线粒体转运缺陷、装配因子缺陷、线粒体蛋白合成障碍、辅酶Q合成缺陷、线粒体代谢缺陷和线粒体离子平衡缺陷等多种类型。
• 病例：线粒体复合体Ⅱ缺乏症、MTS、GRACILE综合征、丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏症等约90种。

第46页：如何确定

• 如何确定是nDNA突变还是mtDNA突变引起的线粒体病？
• 主要从以下方面寻找线索：
• 如有孟德尔遗传的家族史；
• 生化方面可检测的特定酶缺陷；
• 组织化学方面的研究，如一些呼吸链蛋白亚基是由核基因编码的；
• 利用rho°细胞进行的互补试验研究，如一个Leigh综合征与COX缺陷的患者的成纤维细胞与HeLa细胞融合后恢复了正常的COX活性。由此推测其相关的酶或蛋白质是由HeLa细胞的核基因编码的。

第47页：一、编码线粒体蛋白的核基因缺陷

• 一、编码线粒体蛋白的核基因缺陷
• 1.丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症
• X连锁隐性遗传病
• 患者主要临床症状：乳酸性酸中毒、眼部异常和中枢神经系统退行性病变。
• 由定位于Xp22.12的PDHA1基因突变引起。

第48页：2.Mohr-Tranebjaerg综合

• 2.Mohr-Tranebjaerg综合征
• 又称为肌张力障碍-耳聋综合征
• X连锁隐性遗传病
• 临床特征：儿童期起病的渐进性耳聋、肌张力障碍、痉挛状态、智力倒退和失明等。
• 由定位于Xq22，编码线粒体内膜运输蛋白的DDP基因突变引起。

第49页：3.线粒体复合体Ⅱ缺乏症

• 3.线粒体复合体Ⅱ缺乏症
• 常染色体隐性遗传病
• 患者表型差异很大。部分患者表现为脑、心脏、肌肉、肝脏、肾脏等多系统异常，通常在婴儿期死亡；部分患者则仅仅表现为心脏或肌肉组织的异常，且成年后才发病。
• 由位于5p15的SDHA基因、位于11q23的SDHD基因或位于19q13的SDHAF1基因的突变导致。

第50页：二、基因组间交流的缺损

• 二、基因组间交流的缺损
• 线粒体基因组的复制、转录甚至线粒体大部分蛋白质的翻译依赖于核基因组。
• 现发现有两类疾病的mtDNA有质或量上的改变，但它们均呈孟德尔遗传，因此mtDNA的改变只是第二次突变。

第51页：进行性眼外肌麻痹伴线粒体

• （一）mtDNA多重缺失
• 例如：进行性眼外肌麻痹伴线粒体DNA缺失
• （1）主要临床特征：进行性肌无力导致的双侧眼睑下垂及运动乏力，并可出现白内障、耳聋、共济失调等其他临床症状。
• （2）患者骨骼肌细胞中出现mtDNA的多重缺失。
• （3）常染色体显性遗传，由编码特异性mtDNA聚合酶γ催化亚基的POLG1基因（15q26）突变所导致。

第52页：（1）患者多于儿童期发病

• （二）mtDNA耗竭
• 例如：线粒体DNA耗竭综合征
• （1）患者多于儿童期发病，主要临床特征为肌肉的乏力及骨骼肌mtDNA的耗竭（线粒体DNA数量严重减少而导致能量生成障碍）；
• （2）常染色体隐性遗传，由定位于16q21的TK2基因突变所导致。

第53页：一般认为绝大多数线粒体病

一般认为绝大多数线粒体病

是由mtDNA突变引起的，但随着对线粒体病分子机制的逐步了解，发现nDNA突变引起的线粒体疾病已日益增多。

第54页：本章结束致谢页

Thanks