17 第十三章 染色体病 (1).ppt

第1页：第十三章染色体病

医学遗传学：Medical Genetics第十三章染色体病（染色体畸变引起的疾病）

第2页：染色体病目标要求

【目标要求】

• 1．掌握染色体病的特点和分类；
• 2．掌握常见的常染色体病和性染色体病的核型、遗传学机制和表型特征；
• 3．掌握Down综合征的表型特征、遗传学类型和分子机制；
• 4．熟悉微小缺失综合征和常染色体断裂综合征；
• 5．熟悉染色体异常携带者的种类和遗传效应；
• 6．了解Down综合征的诊断、治疗及预防。

【教学内容】

• 1.染色体病发病概况
• 2.常染色体病
• 3. Down综合征
• 4.性染色体病
• 5.染色体异常携带者

【重点难点】

• 常染色体病; Down综合征;性染色体病;染色体异常携带者。

第3页：染色体病目录

• 染色体病chromosomal disorder
• 前言
• 第一节染色体病发病概况
• 第二节常染色体病
• 第三节Down综合征
• 第四节性染色体病
• 第五节染色体异常携带者

第4页：前言

• 前言
• 染色体病（chromosomal disorder):染色体数目或结构异常引起的疾病。
• 分类：常染色体病、性染色体病和染色体异常的携带者

第5页：这类疾病的实质

• 这类疾病的实质是染色体上的基因或基因群的增减或变位影响了众多基因的表达和作用，严重地破坏了基因的平衡状态，因而妨碍了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。
• 严重者在胚胎早期夭折并引起自发流产，故染色体异常易见于自发流产胎儿。少数即使能存活到出生，也往往表现有生长、智力或性发育异常和先天性多发畸形。
• 因此，染色体病对人类危害甚大，且又无治疗良策，目前主要通过遗传咨询和产前诊断予以预防。

第6页：

第7页：染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点

• 染色体病在临床上和遗传上一般有如下特点：
• 染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹
• 绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史
• 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。

第8页：

第9页：第一节染色体病发病概况

• 第一节染色体病发病概况
• 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或发育异常患者、不育或流产夫妇。

第10页：一、染色体异常发生率怀孕3个月以内流产母

一、染色体异常发生率怀孕3个月以内流产母龄＞35岁的胎儿活产儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第11页：染色体异常类型异常数近似发病率性染色体异

染色体异常类型异常数近似发病率性染色体异：常37779例男性981/385（男）47，XXY351/108047，XYY351/1080其它281/135019173例女性291/660（女）45，X21/960047，XXX201/960其它71/2740常染色体异常56952例821/69521三体711/80018三体71/814013三体31/19000三倍体11/57000结构异常1441/395平衡的罗氏易位511/1120其它平衡易位591/965不平衡易位341/1675总计3531/1601. 56952例新生儿染色体异常发生率

第12页：

第13页：

第14页：类型近似％非整倍体45

类型近似％非整倍体45：X20常染色体单体＜1常染色体三体（总计）5216三体1618三体321三体522三体5其它三体23三倍体16四倍体6结构重排42.自发流产胎儿染色体异常发生率

第15页：3. 10000例怀孕胎儿的染色体结果类

3. 10000例怀孕胎儿的染色体结果类型怀孕胎儿数自发流产活产儿数目％总计100001500158500正常染色体920075088450异常染色体8007509450三倍体、四倍体170170100？45,X14013999116三体112112100？18三体201995121三体45357810其它三体20920899.51XXY,XXX,XYY1942115不平衡重排2723854平衡重排1931616其它3937952

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第16页：4.新生儿与胎儿中

4.新生儿与胎儿中：Down综合征的发生率与母龄关系母亲年龄发生率出生时羊水(16周)绒毛(9-11周)15~191/125020~241/140025~291/1100301/900311/900321/750331/6251/420341/5001/325351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/20≥ 451/251/201/10

第17页：

第18页：5.自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一

5.自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产胎儿染色体第二次流产胎儿染色体总计正常三体其它异常总计273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三体72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它异常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第19页：二、染色体分析的临床指征

• 二、染色体分析的临床指征
• “三联征”患者(先天性多发畸形、智力和生长发育落后、常伴特殊肤纹）
• 性发育异常
• 生育异常
• 染色体结构异常家族史
• 高龄孕妇（大于35岁）
• 有致染色体畸变因素接触史者

第20页：

第21页：

第22页：第二节常染色体病

• 第二节常染色体病
• 常染色体病（autosomal disease）：由常染色体数目或结构异常引起的疾病
• 包括：三体综合征、单体综合征、部分三体综合征、部分单体综合征(即缺失）和嵌合体等

第23页：一、21三体综合征

• 一、21三体综合征（Down综合征）
• 是发现最早、最常见、也是最重要的染色体病，发生率：1/650
• 具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点
• 1866年由英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685)
• 每年的3月21日是Down综合征日！

第24页：

第25页：

第26页：

第27页：二、18三体综合征

• 二、18三体综合征
• 本病由Edward等于1960年首先报告，故又称为Edward综合征（Edwardsyndrome），发生率：1/4500（1/3500~8000）
• 临床特点
• 核型与遗传学：80％患者为47，+18，发生与母亲年龄增大有关；另10％为嵌合型，即46/47，+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体易位，双亲是平衡易位携带者而导致18三体综合征很少。

第28页：

第29页：

第30页：

第31页：三、13三体综合征

• 三、13三体综合征
• 1960年Patau等确认其为13三体，故又称为Patau综合征，发生率:1/6000~25000
• 临床特征
• 核型与遗传学：80％的病例为游离型13三体；其次为易位型，从13q14q为多见；少数病例为与正常细胞并存的嵌合型

第32页：

第33页：

第34页：

第35页：四、5p-综合征

四、5p-综合征1963年由Lejeune等首先报道，因患儿具特有的猫叫样哭声，故又称为猫叫综合征（cri du chat syndrome，OMIM #123450），发生率：占新生儿的1/50000临床特征核型与遗传学：本病是5p15缺失引起（80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起）

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第36页：

第37页：几种常见染色体病的主要临床特征发生部位临

几种常见染色体病的主要临床特征发生部位临床表现21三体综合征18三体综合征13三体综合征5p-综合征神经系统严重智力低下、肌张力低下智力低下、肌张力亢进严重智力低下、肌张力异常严重智力低下头部小头畸形、枕部扁平头长、枕部凸出小头畸形小头、满月脸、脑萎缩、脑积水颈部颈短、颈蹼颈短眼部眼距宽、外眼角上斜、内眦赘皮眼距宽、内眦赘皮、眼球小虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形眼距宽、内眦赘皮、外眦下斜耳部耳廓小、低位耳廓畸形（动物耳）、低位耳低位伴耳廓畸形耳低位鼻部鼻梁低平塌鼻梁口部张口伸舌、流涎小口、小颌、唇裂和/或腭裂唇裂/腭裂小颌、腭弓高牙错位咬合心脏先天性心脏病（房中隔缺损与房室畸形常见）95％以上有先天性心脏病各种类型心脏病腹部胃肠道畸形肠息肉、腹股沟疝或脐疝胃肠道畸形泌尿、男性可有隐睾肾畸形、隐睾肾畸形、隐睾小阴茎、小生殖系统男性无生育力双阴道、双角子宫睾丸、隐睾、肾畸形手短而宽、第5指桡侧弯、短特殊握拳状多指、特殊握拳状如18三体手小足短而宽、第1、2趾间距宽摇椅样足多趾、足内翻足小皮肤纹理通贯手、atd角增大、第5指一条褶纹30％有通贯手指弓形纹增多形纹增多通贯手、atd角增大、指弓

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第38页：

第39页：补充

补充：

第40页：

第41页：

第42页：

第43页：

第44页：

第45页：

第46页：简式：47，XY，+psu dic

• 简式：47，XY，+psu dic(22)t(22；21)(q13；q22)详式：47，XY，+psu dic(22)t(22；21)（22pter→cen→22q13：：21q22→21pter)
• 3岁半，男，呆滞面容，语言障碍，头围46cm，高腭弓，漏斗胸，肌张力低

第47页：47，XY,+21 / 94,XXYY,

47，XY,+21 / 94,XXYY,：+21,+218月，男，系第三胎早产儿。生长缓慢，智力低下；颈短，前额扁平，眼裂下，眼距宽，内眦下斜，鼻梁低，鼻孔向上，嘴小，唇厚而外翻，张口伸舌；左手通贯掌。

第48页：五、微小缺失综合征

• 五、微小缺失综合征（small deletion syndrome）
• 由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称
• 缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定

第49页：常染色体微小缺失综合征疾病名称

常染色体微小缺失综合征疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学Langer-Giedion综合征（150230）8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下ADBeckwith-Wiedemann综合征（130650）11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来Wilms瘤（194070）11p13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR综合征（109210）11p13同上AD视网膜母细胞瘤（180200）13q14.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下ADPrader-Willi综合征（176270）15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色体都是父源的，两条15号染色体均来自父方Angelman综合征（234400）15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体都是母源的，两条15号染色体均来自母方Miller-Dieker综合征（247200）17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲Alagille综合征（118450）20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常ADDi-GeorgeSprintzen综合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第50页：

第51页：

第52页：

第53页：

第54页：

第55页：六、常染色体断裂综合征

• 六、常染色体断裂综合征
• 患者染色体易断裂重排，故亦称染色体不稳定性综合征。
• 主要因DNA修复机制缺陷引起
• 患者体细胞常有标记染色体存在，易患白血病及其它恶性肿瘤
• 包括着色性干皮病、Bloom综合征、Fanconi贫血和共济失调性毛细血管扩张症

第56页：

第57页：

第58页：

第59页：第三节 二、Down综合征的表型特征

• 第三节Down综合征
• 一、Down综合征的发生率
• 新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000，据估计我国目前大约有60万以上的DS患儿，按目前的出生率，我国平均20分钟就有一例DS患儿出生，全国每年出生的DS患儿可多达27000例左右。发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。
• 这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。
• 有资料表明父亲的年龄也与本病发病率有关，环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和畸形，当父亲年龄超过39岁时，出生患儿的风险将会增高。

第60页：

第61页：

第62页：二、Down综合征的表型特征

• 二、Down综合征的表型特征
• DS患者有多种临床表现，其主要表现为智力低下（患者的IQ值在20～60之间，平均为40～50岁）、发育迟缓和特殊面容。一般情况下，DS患者都具有一些明显的、特殊的微小畸形特征（表）。
• 尽管一些DS患者都因具有这些典型的特征而易于被识别，但并不是所有的患者都表现出这些特征，而具有表中所列的所有特征的DS患者是非常罕见的。

第63页：Down综合征的临床特征特征频率

Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第64页：DS的一般特点

• DS的一般特点：
• 是一种很明确的综合征
• 多数情况下，都是新发生的、散在的病例
• 同卵双生具有一致性
• 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育
• 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高
• 患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病
• 表型特征的表现度不同
• 急性白血病死亡率增加了20倍

第65页：

第66页：

第67页：三、Down综合征的遗传分型

• 三、Down综合征的遗传分型
• 根据患者的核型组成不同，可将Down综合征分为三种遗传学类型。
• （一）游离型(21三体型或标准型)核型：47，XX（XY），+21产生原因：生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）

第68页：

第69页：（二）易位型

• （二）易位型
• 此型约占5％，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。
• 最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。

第70页：

第71页：

第72页：患者的易位染色体

患者的易位染色体：如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者（balancedtranslocation carrier），其核型为45，-21，+t(Dq21q)或45，+t(Gq21q)。

第73页：

第74页：染色体平衡易位携带者在生殖细胞形成时

• 染色体平衡易位携带者在生殖细胞形成时，理论上经减数分裂可以产生6种类型的配子（图），但实际上只有4种配子形成，故与正常个体婚配后，将产生4种核型的个体。
• 由此可见，染色体平衡易位携带者虽外表正常，但其常有自然流产或死胎史，所生子女中，约1/3正常，1/3为易位型先天愚型患儿，1/3为平衡易位携带者。

第75页：染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

第76页：

第77页：

第78页：如果父母之一

但如果父母之一

是21/21平衡易位携带者时，1/2胎儿将因核型为21单体而流产，1/2核型为46，-21，+t(21q21q)，因此活婴将100％为21/21易位型先天愚型患儿（图）。所以21/21平衡易位携带者不应生育。

第79页：21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

第80页：患有Down综合征儿童中的易位发生率母亲

患有Down综合征儿童中的易位发生率母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病人数易位人数总病人数易位人数散发性遗传性未检查双亲散发性遗传性未检查双亲14316932141058754总数115=8.04%总数16=1.51%

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第81页：（三）嵌合型

• （三）嵌合型
• 此型较少见，约占2％。此型产生的原因
• 一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。

第82页：

第83页：

第84页：二是合子后

• 二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。
• 如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，+21和45，-21两个细胞系，而后一种细胞很难存活，因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。
• 不分离发生得越晚，正常细胞系所占比例就越多，则此患者症状就越轻。
• 有研究表明，有丝分裂过程中不分离形成的嵌合体与母亲年龄无关，在已有的报道中由于有丝分裂不分离形成的嵌合体估计占17％～30％。
• 因本型患者的体细胞中含有正常细胞系，故临床症状多数不如21三体型严重、典型。如47，+21细胞系比例低于9％时，一般不表现出临床症状。

第85页：合子后有丝分裂

合子后有丝分裂：（第一和第二次卵裂）不分离

第86页：四、Down综合征发生的分子机制

• 四、Down综合征发生的分子机制
• （一）21号染色体的分子解剖学
• 2000年5月，由日、德等国科学家通力合作的人类21号染色体DNA序列测定工作完成，论文在《Nature》杂志发表。

第87页：21号染色体

• 21号染色体是人类染色体中最小的一条，由51×106bp组成，约长46cM，包含600～1000个基因，占整个人类基因组的1.7％。
• 用染色体显带技术显示21号染色体短臂分1区3带，长臂分2区，1区仅有1带，2区分2带，各带又可分出亚带，2区2带可分为3个亚带。

第88页：21q各区带特定标记与相关表型染色体分带

21q各区带特定标记与相关表型染色体分带特定标记相关的21三体表型q11.1D21S16D21S13D21S4q21D21S52D21S59D21S1智力发育迟缓（次要作用）D21S11D21S8D21S18APPD21S54q22.1D21S93SOD1D21S82D21S58D21S65D21S17q22.2D21S55智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足）D21S3HMG146种外貌特征（面、皮纹）q22.3ETS2D21S15MX-1\2先天性心脏疾患BCE1D21S19D21S42CBSCRYA1PFKLCD18COL6A1\2S100B

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第89页：用细胞遗传学和分子生物学方法对多例DS病

• 用细胞遗传学和分子生物学方法对多例DS病人进行分析，结果表明有一短的重复序列导致部分DS的表型。
• 现已证明这是大约为400kb的DNA。图所示的是引起DS部分表型的DNA序列以及位于21号染色体上基因座的一些资料。

第90页：Down综合征表型

Down综合征表型：在21号染色体的区域定位

第91页：(二）21号染色体上与DS表型相关的基因

• (二）21号染色体上与DS表型相关的基因
• 与智力发育迟缓相关的基因DSCAM、ADNP、DSCR1基因
• 与先天性心脏缺陷（congenital heartdefects，CHD）有关的基因COL6A1/2基因、KCNE-2基因、
• 与白血病有关的基因AML1基因
• 与肌张力低下有关的基因MNBH/DYRK1基因

第92页：（二）21号染色体上与DS表型相关的基因

• （二）21号染色体上与DS表型相关的基因
• 通过对部分21三体的基因型与表型关系的研究，现已将DS的24种特征定位在21号染色体的6个小区域，其中2个区域尤为引人关注
• ①D21S55：表达13种特征的最小区域。13种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和9种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第
• 一、二趾间距宽；
• ②D21S55-MX1：表达6种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮、Brushfield斑-虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）的最小区域；D21S55在DS的发病机制中起重要作用，在21q22.2跨0.4-3kb。D21S55及21q22.3远端被称为DS关键区（Down syndrome critical region，DSCR）。

第93页：1．与智力发育迟缓相关的基因

• 1．与智力发育迟缓相关的基因

（1）DS细胞黏附分子：Down syndrome celladhesion molecule，DSCAM）基因定位于21q22.2-22.3，长75Mb，编码一种细胞黏附分子。该基因不同程度地表达在成人脑组织中，小鼠DSCAM基因的组织原位杂交显示该基因在中枢及外周神经中都有表达，提示DSCAM参与神经系统分化，并与DS中枢和外周神经缺陷有关。RT-PCR显示该基因也表达在人胚胎和7.5～10周胎儿心脏组织中，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。

• （2）活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependentneuroprotive protein，ADNP）基因多在海马、大脑皮质和小脑中表达，ADNP由828个氨基酸构成，PI为5.99，广泛分布于所有器官。经多项研究显示ADNP是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用。
• （3）DSCR1基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。一系列实验显示DSCR1在体内参与调节calcineurin的活性，而calcineurin又可调节许多生理过程，如神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。

第94页：2．与先天性心脏缺陷

• 2．与先天性心脏缺陷（congenital heartdefects，CHD）有关的基因
• （1）COL6A1/2基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个von Willebrand因子的基因，该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。DS编码的该蛋白若有氨基酸改变，发生先天性心脏缺陷的机率会增加。

（2）：KCNE-2基因位于21号染色体长臂，与KCNE-1基因相似。它在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，转录长度为35kb，编码123个氨基酸残基的开放阅读框架，在氨基酸水平，KCNE-2与人类Isk蛋白高度相似。Isk是一膜蛋白，当与KCNQ-1或KCNE-1形成复合物后，即构成被缓慢激活的电压依赖型K+通道。KCNE-2位于细胞膜上，N-端位于细胞外，因与Isk相似程度高及亚细胞水平表达的组织特异性，可认为KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。

第95页：3．与白血病

• 3．与白血病有关的基因
• 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。FISH显示DS病人的21号染色体上的21q11.2和21q22两个区域有潜在的结构改变。在6/8的有明显白血病症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220间位点缺失或部分缺失。

21q22上：AML1基因易位也常产生白血病。AML基因又称CBFα或PEBP2α基因，是异二聚体转录因子基因家族成员之一，在人类已鉴定出3个AML基因：AML1位于21q22.1，AML2位于1p36，AML3位于6p21。AML1在造血中起关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切产生编码区大小不同的一组mRNA（188～480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。

第96页：4．与肌张力低下

• 4．与肌张力低下有关的基因
• 肌张力低下几乎出现于所有DS患者中，其发生主要与位于21号染色体上DSCR区D21S335和D21S337之间MNBH/DYRK1基因有关。
• MNBH基因由17个外显子组成，跨越150kb，通过不同启动方式产生两种转录单位MNBHa和MNBHb，MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。虽然两种启动方式在成人心脏和骨骼肌中都存在，但由TATA式启动子开始的表达只被控制在肌肉组织中。MNBHb在肌肉组织中表达模式提示MNBH与影响大多数DS患者的肌张力低下的病理生理有关。
• DS还伴有其他疾病，如：内分泌异常、肠道异常和免疫缺陷、耳聋等先天性缺陷，其基因型与表型的关系还尚待研究。

第97页：五、Down综合征的诊断、治疗及预防

• 五、Down综合征的诊断、治疗及预防
• 诊断
• 治疗
• 预防
• 预后
• 遗传咨询

第98页：1．临床筛查

• （一）Down综合征的诊断
• 1．临床筛查
• DS临床诊断的正确率甚高，90％以上的病例根据典型的DS面容及智力低下即可作出诊断，如DS在新生儿期除特殊面容外还有肌张力低、第三囟门、通贯手、小指短而内弯、小指一条褶纹、足跖沟、足第一二趾间距宽（草鞋足）等易被观察的临床指征。
• 但新生儿期患者有时面容不够典型，又难以观察智力反应，故易被忽视而漏诊，所以还应进行染色体分析予以确诊，这将对遗传咨询提供依据，特别是查出易位型患者，追查其家系染色体，检出平衡易位携带者，可预防患儿的再出生。

第99页：2．染色体检查绝大部

• 2．染色体检查绝大部分为21三体型，少数为嵌合型和易位型。染色体检查对本病的诊断是决定性的。
• 3．血液学改变DS病人白细胞计数正常，中性粒细胞相对增多，分叶少且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，血红蛋白F和血红蛋白A2升高，无需治疗，能自发恢复，但常在1～2年后出现真正的白血病。
• 4．酶的改变超氧化物歧化酶（SOD-1）基因定位于21q22。21三体综合征患者细胞中SOD-1的含量较正常人高50％。中性粒细胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高50％，其基因也定位于21号染色体上。

第100页：目前对促进智能发育无特效药物

• （二）Down综合征治疗
• 目前对促进智能发育无特效药物，可试用γ-氨酪酸、谷氨酸、维生素B
• 6、叶酸等，对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用。
• 对先天性心脏病，可用抗生素和心脏外科手术治疗以延长病人的寿命。

第101页：1．为防止DS患儿的出生

• （三）Down综合征预防
• 1．为防止DS患儿的出生，对35岁以上的孕妇、30岁以下但生育过DS患儿的孕妇或其双亲之一是平衡易位携带者或嵌合体者应作产前检查，如取孕16～20周的羊水细胞或9～12周的绒毛膜细胞作染色体检查，如胎儿为21三体，则应终止妊娠。
• 2．年龄在30岁以下，且生过21三体患儿及一级亲属中有DS患者或有平衡易位携带者的妇女，应作染色体检查。如孕妇为平衡易位携带者应作产前检查，21/21易位携带者则不应生育。
• 3．育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射。不随便服用化学药物。预防病毒感染。

第102页：

第103页：患者智力低下，缺乏抽象思维能力，精神运动

• （四）Down综合征预后
• 患者智力低下，缺乏抽象思维能力，精神运动性发育缺陷，但许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生活技能，如穿衣、吃饭等。一些人还可以达到接近边缘的社会适应力。但绝大部分人都不能靠自己在社会上活动。
• 随着医疗水平的不断提高，现在的DS患者的生存期比以前感染未能被控制时要长。许多人可以活到成年。但一般寿命比正常人短，只有8%的患者活过40岁。

第104页：DS中极大部

• （五）Down综合征的遗传咨询
• DS中极大部分为典型的三体型，发生率随母亲生育年龄的增高而增高，因此高龄孕妇（大于35岁）的胎儿应作产前诊断。
• 在美国、加拿大等发达国家多年来对35岁以上的孕妇普遍都作产前诊断，以预防DS患儿的出生。
• 但由于绝大部分孕妇在35岁以下，而事实上未经产前诊断的35岁以下的孕妇所生的DS患儿占了80％，然而又不可能对全部孕妇作羊水穿刺检查。
• 所以近些年来，国外提出于孕中期用孕妇血清标记物筛查DS胎儿。

第105页：由于DS胎儿的孕妇血清

由于DS胎儿的孕妇血清：的AFP（甲胎蛋白）及UE3（雌三醇）低于平均水平，HCG（绒毛膜促性腺激素）高于平均水平，因此对妊娠期（孕15～21周）的孕妇测定此三项值，即所谓的“三联筛查”，再结合孕妇年龄，计算出危险度，以决定是否行产前诊断，其检出率为48％～83％，假阳性率约5％。

第106页：1995年

1995年：Wallance等发现在孕早期（孕11～13周）DS胎儿的母血清中二聚体抑制素A（由黄体与胎盘分泌的一种异二聚糖蛋白）含量明显升高，也可筛查DS胎儿，是一种敏感、特异的新方法，且可提早诊断，减轻孕妇痛苦，较三联筛查更具优越性；其检出率为65％，假阳性率为4％。

第107页：对于各种平衡易位型携带者

• 对于各种平衡易位型携带者，其遗传后果也不完全相同。
• Dq21q平衡易位的携带者理论上通过减数分裂可以形成6种配子，但受精后除不能发育者外，仅可产生三种胎儿：正常胎儿、平衡易位者、易位型三体患儿，即产生患儿的风险为33.3％。但实际风险较低，其再发风险可根据经验估计，这与双亲哪一方为携带者有关。
• Dq21q易位携带者若是母亲，生育患儿的风险为10％～15％；如为父亲，则风险为5％或更小。21q22q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比比D/G易位多，风险率在10％以下。
• 21q21q易位携带者虽不常见，但尤为重要，因为其只能产生三体或单体的合子，即不可能有正常表型的胎儿；因单体不能存活，故此种易位型携带者的后代将100％为三体型患儿，所以21q21q携带者不宜生育。
• 从上述几种易位型携带者子代再发风险率看，均明显高于典型的三体型，尤其是21q21q携带者，因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。

第108页：第四节性染色体病

• 第四节性染色体病（sex chromosome disease）
• 性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病
• 临床表现较常染色体病轻

第109页：性染色体异常发病率性别疾病核型近似发病率

性染色体异常发病率性别疾病核型近似发病率：男Klinefelter综合征47，XXY1/100048，XXXY1/25000其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000XYY综合征47，XYY1/1000其它X或Y异常1/1500XX男性46，XX1/20000总计1/400女Turner综合征45，X1/1000046，X，i(Xq)1/50000其它（缺失，嵌合）1/15000X三体综合征47，XXX1/1000其它X异常1/3000XY女性46，,XY1/20000雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计1/650

第110页：一、性染色体的数目异常

• 一、性染色体的数目异常
• X染色体的数目异常
• Y染色体的数目异常

第111页：Klinefelter综合征

• Klinefelter综合征
• 发生率男性新生儿中占1/1000～2/1000
• 临床表现身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育
• 核型与遗传学47，XXY，46，XY/47，XXY、46，XY/48，XXXY等
• 治疗

第112页：

第113页：

第114页：

第115页：XYY综合征

• XYY综合征
• 发生率男性中的发生率为1/900
• 核型47，XYY
• 临床表型患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育。
• 身高在1.81~1.89m的男性中，发病率为1/200
• 身高在1.90~1.99m的男性中，发病率为1/30
• 身高在2.00m以上的男性中，发病率为1/10

第116页：

第117页：

第118页：多X综合征

• 多X综合征
• 发生率在新生女婴中为1/1000，女性精神病患者为4/1000
• 核型47，XXX
• 临床表型70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。

第119页：

第120页：

第121页：Turner综合征

• Turner综合征
• 发生率在新生女婴中约为1/5000，但在自发流产胎儿中可高达18%～20％，本病在怀孕胎儿中占1.4％，其中99％流产，即在宫内不易存活。
• 临床表现典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。
• 核型和遗传学约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型
• 预后及治疗

第122页：

第123页：

第124页：X染色质A、B、C、D、E

X染色质A、B、C、D、E：分别为含0、1、2、3、4个X染色质

第125页：二、性染色体的结构异常

• 二、性染色体的结构异常
• X染色体的结构异常
• Y染色体的结构异常

第126页：（一）X染色体的结构异常

• （一）X染色体的结构异常
• X长臂缺失（XXq-）缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。
• X短臂缺失（XXp-）Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。

第127页：

第128页：46，X，del

• 46，X，del(X)(p21.3)
• 28岁，女。体矮，2次自然流产，均发生在妊娠2-3个月内；生1患先天性心脏病(室间隔缺损)的女儿，核型与母相同。

第129页：46，X，del

• 46，X，del(X)(q13.1)
• 34岁，女。原发性闭经，体扁矮，乳房不发育，阴毛稀少，小子宫。

第130页：脆性X染色体

• 脆性X染色体(fragile X chromosome，fraX)综合征
• 脆性X染色体是指在Xq27-Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构。
• 由于这一细丝样部位容易发生断裂，故称脆性部位(fragiles site)，现已确定脆性部位位于Xq27．3。

第131页：

第132页：脆性X染色体综合征

• 脆性X染色体综合征是X连锁智力低下综合征中发病率最高的。主要为男性发病，核型为46，fra(X)Y。在群体中，男性中的基因频率为1／1000，男性患病率为1／1250，正常男性传递者的频率为1／5000；女性中的频率为1／700(受累者为1／2000)，因此fraX基因的总频率为1／850。
• 故其发病率是仅次于先天愚型的智力低下性疾病。

第133页：

第134页：患者的主要症状

• 患者的主要症状是中度智力低下，头大、方额、长脸、下颌大而突起。大耳朵、大睾丸。有语言障碍，性情孤僻。
• 有的女性“携带者”可有轻度智力低下，其原因以往一般认为是由于该女性携带者的两条X染色体中，正常X染色体随机失活，有异常X染色体具有活性的结果。

第135页：

第136页：对Xq27．3脆性位点的研究表明

• 对Xq27．3脆性位点的研究表明，患者的X染色体上没有任何缺失。
• 1991年发现，脆性X综合征是由于FMR-1基因5’不翻译区一个不稳定的(CGG)n重复顺序，其不稳定性在于(CGG)n拷贝数的变化。

第137页：这个不稳定

• 这个不稳定的(CGG)n重复顺序扩展超过一定长度时就会导致临床症状（n=60~200)，这既存在临床上正常的男性传递者，也在携带者女性的子代中存在受累男性。这种分子异常与表现型密切相关。
• Sutherland等(1991年)随即指出这种不稳定三核苷酸重复顺序，可解释一些尚不明确的遗传现象，包括早现现象在内。

第138页：脊髓小脑性共济失调Ⅰ型

脊髓小脑性共济失调Ⅰ型

第139页：（二）Y染色体的结构异常

• （二）Y染色体的结构异常
• 46，X，del(Y)(q11．23)
• 26岁，男。结婚2年未育，身高162cm，第二性征发育欠佳，睾丸稍小，精液检查无精子。

第140页：三、染色体正常的性发育异常虽然染色体正常

• 三、染色体正常的性发育异常虽然染色体正常，但有基因突变或是嵌合体。
• （一）真两性畸形
• 定义：患者体内可有独立存在的男女两性性腺，或者男女两性的性腺彼此融合，成为卵巢睾。
• 核型：约57％为46，XX；12％为46，XY；5％为46，XX/46，XY；余为各种染色体异常(XX/XXY等)。

第141页：

第142页：在09年8月柏林世锦赛女子800米的比赛

• 在09年8月柏林世锦赛女子800米的比赛中，来自南非的选手赛门亚以1分55秒45的成绩夺冠，但是，与金牌相比，人们似乎更加关注她的性别问题，有媒体甚至报道称其根本就是个男人。
• 由于她的性别问题引发一连串质疑，国际田联决定对塞门娅进行性别检测。
• 日前，消息灵通的英国《卫报》率先披露了这一检测结果，令人惊讶的是，塞门娅竟然同时拥有男性和女性器官，简而言之，就是双性人。

第143页：

第144页：患者，30岁，社会性别女，自幼外阴畸形

• 患者，30岁，社会性别女，自幼外阴畸形。20岁以后喉结稍隆起，小阴茎日趋变粗，左侧阴囊内睾丸长大。一直无月经。
• 体查：身高156cm，面部少许胡须，喉结稍突出，乳房稍发育。外阴倾向于男性，阴茎头发育尚可，尿道开口于会阴部。左侧阴囊内可扪及鸽蛋大小之睾丸，右侧阴囊隆起可触及疝囊，无阴道。
• 手术和病理学诊断：盆腔内空虚，左侧阴囊内为睾丸及副睾组织，右例疝囊内为子宫样组织，所连的管状物类似输卵管，另有一间有少许似卵巢间质的睾丸组织。
• 血型分斩为典型的Chimaera即异源嵌合体，a株为o，CDE，M占67.7%b株为A、CDE、M占32 3％。
• 两次外周血G显带染色体分析，共分析137个细胞，46，XY占46．4％，46，XX占53 6％，确认核型为：chi46，XX／46，XY。

第145页：

第146页：患者，23岁，社会性别男，自幼外生殖器畸

• 患者，23岁，社会性别男，自幼外生殖器畸形，17岁开始乳房发育。体查：身高1 54m，外阴两性畸形，尿道开口于会阴部，左侧阴唇阴囊内有一乒乓球大小的块质，质地硬且不匀，有压痛，右侧阴囊内有一小睾丸。
• 手术探查，盆腔内空虚，左侧阴囊内有一疝囊，内有一单角子宫连有一输卵管和卵巢。右侧阴囊内有一睾丸。
• 病理学诊断，左侧阴囊内送检物，有一基本发育正常的卵巢、输卵管和一发育不全的子宫。右侧阴囊为一幼稚发育不全的睾丸。
• 染色体分析，患者4次外周血和睾丸成纤维细胞G显带染色体分析，在296个细胞中，发现3个细胞为47，XXY，余为46，XX，确定核型为：mos 46，XX／47 XXY。

第147页：

第148页：（二）假两性畸形

• （二）假两性畸形
• 1．女性假两性畸形
• 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。
• 常见有先天性肾上腺增生症（congenitaladrenal hyperplasia，CAH），呈AR遗传，基因定位于6p21.3，其中以21羟化酶缺陷为多见，其次为11羟化酶缺陷，部分患者还伴有水盐代谢紊乱。

第149页：

第150页：2．男性假两性畸形核型为46

• 2．男性假两性畸形核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。
• （1）雄激素不敏感综合征（androgeninsensitivity syndrome，AIS）为雄激素受体基因突变，呈XR遗传，患者外表可完全女性化或呈间性。

第151页：

第152页：

第153页：（2）雄激素合成障碍

• （2）雄激素合成障碍
• 呈AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3β-羟脱氧酶、17，20碳链酶、17β-还原酶及5α-还原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐代谢紊乱。

第154页：

第155页：

第156页：

第157页：

第158页：为胆固醇合成酶缺陷

• （3）Smith-Lemili-Opitz综合征
• 为胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。1982年Lawry发现本病在加拿大British Columbia地区为第二常见的隐性遗传病，仅次于囊性纤维变性(CF)，故应引起重视。

第159页：

第160页：

第161页：（三）XX男性综合征

• （三）XX男性综合征
• 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征（47，XXY）。

第162页：

第163页：（四）XY女性综合征

• （四）XY女性综合征
• 约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。

第164页：

第165页：

第166页：

第167页：湖北25岁美女教师十余年无例假经检查实

• 湖北25岁美女教师十余年无例假经检查实为男性（2012年11月07日）

http：://wei.sohu.com/20121107/n356867045.shtml?pvid=tc_news&a=&b=25%E5%B2%81%E7%BE%8E%E5%A5%B3%E6%95%99%E5%B8%88%E5%8D%81%E4%BD%99%E5%B9%B4%E6%97%A0%E4%BE%8B%E5%81%87%20%E7%BB%8F%E6%9F%A5%E5%AE%9E%E4%B8%BA%E7%94%B7%E6%80%A7

• 有着萝莉的面孔、魔鬼的身材，十余年不来例假，一直被诊断为“原发性闭经”，如果不是要结婚考虑要小孩，25岁的小张怎么也想不到，自己居然是染色体为46XY的“纯爷们”。

第168页：张“小姐”的情况在医学上称为两性畸形

• 张“小姐”的情况在医学上称为两性畸形，即体内同时具有睾丸与卵巢这区分男女的双重性腺。张“小姐”的盆腔双侧虽有隐睾且睾酮偏高，但机体对雄激素并不敏感，卵巢的存在却制造了轻微的雌激素，使得从遗传生理学上被鉴定为男性的“她”，在生理外观上的女性化特征严重，也就是常说的“男身女相”。
• 上月20日，医生给小张做了腹腔镜双侧盆腔肿物切除术。术后病检结果显示，这是两个分化不良的睾丸组织。术后，张“小姐”恢复良好，性激素睾酮下降正常，昨天已痊愈出院。
• 医生表示，由于先天性无子宫，加之卵巢发育不良，张“小姐”不能生育，但由于具备阴道组织，“她”可过正常夫妻生活。

第169页：第五节染色体异常携带者

• 第五节染色体异常携带者
• 染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。
• 主要包括：易位、倒位和插入三类

第170页：一、易位携带者

• 一、易位携带者
• （一）相互易位携带者
• 非同源染色体相互易位
• 同源染色体间的相互易位

第171页：1.非同源染色体相互易位

1.非同源染色体相互易位

第172页：相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体

相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解

第173页：相互易位携带者产生的18种配子及与正常配

相互易位携带者产生的18种配子及与正常配：子受精后的合子类型分离后配子类型与正常配子受精后产生的合子类型对位ABCD46，XX（XY）ADCB46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）邻位1ABCB46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）ADCD46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31）邻位2ABAD46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）CBCD46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31）*ABAB46，XX（XY），+2，-5*CDCD46，XX（XY），-2，+5*CBCB46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31）*ADAD46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31）3:1ABCBCD47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31）AD45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31）CBCDAD47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）AB45，XX（XY），-5CDADAB47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31）CB45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31）ADABCB47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31）CD45，XX（XY），-2*着丝粒与互换点之间发生交换

第174页：2.同源染色体间的相互易位

2.同源染色体间的相互易位

第175页：

第176页：(二)罗氏易位携带者

• (二)罗氏易位携带者
• 同源罗氏易位
• 非同源罗氏易位

第177页：同源罗氏易位的患者

同源罗氏易位的患者

第178页：姐弟为非同源罗氏易位的患者母亲为非同源罗

姐弟为非同源罗氏易位的患者母亲为非同源罗：氏易位的携带者

第179页：

第180页：二、倒位携带者

• 二、倒位携带者
• （一）臂间倒位（pericentricinversion）携带者
• 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子

第181页：臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应

臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应

第182页：

第183页：（二）臂内倒位

• （二）臂内倒位（paracentricinversion）携带者
• 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子

第184页：

第185页：

第186页：三、插入携带者

• 三、插入携带者
• 有插入染色体的个体即插入携带者(insertion carrier)，一般外表正常，因为他们的染色体物质的总量基本上仍为二倍体。
• 其临床特征是在婚后引起不育、流产、死产、新生儿死亡、生育畸形和智力低下儿等。

第187页：

第188页：

第189页：

第190页：综合实验

• 综合实验：人类外周血染色体制备和G显带染色体的识别
• 一、操作性实验
• 1.实验3-1（生科院3301室）（生402室）
• 2.实验3-2（生科院306室，要用铅笔画图）
• 记附录二
• 本综合实验分三次完成
• 实验完成后写一份综合实验报告
• 二、示范实验
• 实验3-5（FISH实验）

第191页：请预习

• 请预习
• 第一章基于疾病的遗传学数据分析
• 请回答：
• 1．常用的医学遗传学数据库有哪几个?
• 2．OMIM和GeneTests的应用范围如何？
• 3．遗传数据分析在遗传病诊治中的应用主要表现在哪些方面?

第192页：本章结束致谢页

Thanks