12 第十章 单基因病.ppt

第1页：第十章单基因病

医学遗传学：Medical Genetics第十章单基因病

第2页：单基因病目标要求

【目标要求】

• 1．掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念；
• 2．掌握主要的分子病的分子机制；
• 3．掌握先天性代谢缺陷病的特征；
• 4．熟悉先天性代谢缺陷病的分子机制；
• 5．了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状。

【教学内容】

• 1.分子病
• 2.先天性代谢病

【重点难点】

• 常见的血红蛋白病;血友病A,血友病B,结构蛋白缺陷病。

第3页：单基因病

• 单基因病(Single Gene Disorder)
• 疾病的发生由一对等位基因控制，叫单基因病。

第4页：根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同

• 根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为两类：
• 分子病（molecular disease)
• 先天性代谢缺陷(inborn errors ofmetabolism)

第5页：第一节分子病

• 第一节分子病
• 分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
• 包括血红蛋白病、血浆蛋白病、结构蛋白缺陷病、受体(蛋白)病、膜转运蛋白病、免疫球蛋白缺陷病等。

第6页：Neel

• Neel（1949）在研究一种呈常染色体隐性遗传的镰状细胞贫血时，发现无症状的父母（杂合子）具有与患者相似的红细胞形态异常，只是其程度较轻。
• 同年，后来曾两度获得诺贝尔奖的著名学者Pauling认为这可能是由于血红蛋白分子的缺陷所致，并提出了分子病（moleculardisease）这一概念。
• 事实上随着现代医学进入分子医学时代，许多非遗传性疾病也列入到分子病之中。

第7页：一、血红蛋白病

• 一、血红蛋白病
• 血红蛋白（hemoglobin，Hb）分子合成异常引起的疾病称血红蛋白疾病（hemoglobinopathy）。
• 分为：异常血红蛋白病和地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血)
• 分子基础都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。

第8页：全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病或地

• 全世界至少有1.5亿人携带血红蛋白病或地中海贫血的基因。
• 血红蛋白病在我国的总发生率为0.24%～0.33%。
• 云南、贵州、广东、广西和新疆等地最高，α地中海贫血和β地中海贫血的发生率分别为2.64%和0.66%。

第9页：（一）血红蛋白分子的结构及发育变化

• （一）血红蛋白分子的结构及发育变化
• 1．血红蛋白的分子结构

第10页：血红蛋白是血液中红细胞携带

• 血红蛋白是血液中红细胞携带、运输氧气和二氧化碳的载体。
• 它是一种结合蛋白，蛋白质部分称为珠蛋白（globin），辅基为血红素，结构为两对单体（亚基）组成的球形四聚体，其中一对由两条类α珠蛋白链（α链或ζ链）各结合一个血红素组成；另一对由两条类β珠蛋白链（ε、Aγ、Gγ、β、或δ链）各结合一个血红素组成（如HbA为α2β2）。

第11页：α链长141个氨基酸

α链长141个氨基酸：β链则由146个氨基酸组成。

第12页：2．珠蛋白基因及其表达特点

2．珠蛋白基因及其表达特点

第13页：

第14页：

第15页：在人个体发育的不同阶段

在人个体发育的不同阶段：类α链和类β链的不同组合，构成了人类常见的几种血红蛋白。

第16页：出生后

出生后(特别是出生后6个月以上)：HbA—95％以上（A-adult）HbA2—2％～3.5％HbF—1.5％以下（F-fetus）

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第17页：正常血红蛋白

正常血红蛋白

第18页：异常血红蛋白

异常血红蛋白

第19页：3、异常血红蛋白的产生珠蛋白基因突变→肽

3、异常血红蛋白的产生珠蛋白基因突变→肽：链（类α链、类β链）结构异常

第20页：（二）珠蛋白基因突变的类型

• （二）珠蛋白基因突变的类型
• 1．单个碱基替代
• （1）同义突变：
• （2）错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）
• （3）无义突变
• （4）终止密码子突变

第21页：2.移码突变

2.移码突变：指基因或编码链中有非三倍数的碱基缺失或插入。如：Hb Tak β链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC

第22页：3.密码子缺失和插入

3.密码子缺失和插入：组成密码子的碱基缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常

第23页：4．无义突变

• 4．无义突变
• 无义突变是指突变使正常密码子变为终止密码子，因此蛋白质链的合成便提前终止，导致地中海贫血。
• 例如Hb Mckees-Rock，其α链正常，β链缩短为144个氨基酸。原因是β基因第145位酪氨酸密码子TAT突变成终止密码子TAA（T→A），对应的mRNA变化为UAU→UAA，使肽链合成提前终止。

第24页：5．终止密码子突变

• 5．终止密码子突变
• 由于编码终止密码子（UAA、UAG或UGA）的DNA序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的位置上终止，而继续合成至新的终止密码子，因此生成了延长的异常珠蛋白链。
• 例如Hb Constant Spring是由于α基因第142位终止密码子TAA变为谷氨酰胺密码子CAA（T→C），对应的mRNA变化为UAA→CAA，结果α链合成完141个氨基酸时并不停止，而是继续合成到下一个终止密码子（173位）才终止，使α链延长为172个氨基酸。该突变基因转录的mRNA不稳定，易降解，导致α链合成减少，从而引发一种典型的非缺失型α地中海贫血。

第25页：6.基因缺失

• 6.基因缺失
• 珠蛋白的基因部分或全部缺失
• 由于缺失的基因及部位不同，导致不同的珠蛋白肽链合成异常和不同类型的地中海贫血。

第26页：

第27页：7．融合基因

• 7．融合基因(突变)
• 融合突变的实质是两种不同基因局部片段的拼接。
• 这种由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片段称为融合基因，它们可编码融合蛋白。

第28页：Hb Lepore

• 例如Hb Lepore，其α链结构正常，但非α链是由δ和β链连接而成，其N端象δ链，C端象β链，称δ-β链。
• 与此相反，另一种融合链的异常血红蛋白Hb anti-Lepore，其N端象β链，C端象δ链，称为β-δ链。这是由于染色体的错误联合和不等交换，形成了融合基因δ-β和β-δ，合成了融合链的异常血红蛋白。
• β和δ基因的融合意味着β基因的减缺，合成β链减少，表现为β地中海贫血的临床症状。

第29页：

第30页：（三）常见的血红蛋白病

• （三）常见的血红蛋白病
• 1．常见的异常血红蛋白（病）
• 我国异常血红蛋白的发生率为0.24%～0.33%，以广西、广东、云南、贵州和新疆等地最高。

第31页：（1）镰状细胞贫血

• （1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia, AR）
• 是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。

第32页：

第33页：

第34页：镰型红细胞

镰型红细胞

第35页：镰型红细胞

镰型红细胞

第36页：

第37页：杂合子检出

杂合子检出：重组DNA技术

第38页：（2）血红蛋白M病

• （2）血红蛋白M病(Hemoglobin MDisease，HbM，AD )即高铁血红蛋白症
• 正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His）和作用（α58His，β63His），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。

第39页：血红蛋白M

• 血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某个氨基酸的密码子发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白（methemoglobin），影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫钳症状。
• 血红蛋白M病呈常染色体显性遗传，杂合子HbM的含量通常在30％以内，可出现紫钳症状。

第40页：2．地中海贫血

• 2．地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
• 患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血（thalassemia）。（世界地贫日5月8日）
• 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：α珠蛋白链合成减缺的称为α地中海贫血，β链合成减缺的称为β地中海贫血，γ链合成减缺的称为γ地中海贫血,δ和β链合成减缺的称为δβ地中海贫血，以此类推。

第41页：

第42页：

第43页：(1) α地中海贫血

• (1) α地中海贫血(α珠蛋白生成障碍性贫血, α-Thalassemia,常染色体不完全显性或ID)
• 该病在我国相当常见，尤其在南方，发生率为2.64%。
• 广东地区α地贫携带者频率为9.6%。因此，α地中海贫血已成为一个较严重的公共健康问题。
• 根据临床表现，本病可分成不同的类型。不同类型的α地中海贫血患者，体内缺失（或缺陷）的α基因数目各不相同，缺失的α基因越多，病情越严重。

第44页：α基因的表现

• α基因的表现：
• 一条16号染色体上缺失一个α基因------α+
• 一条16号染色体上缺失两个α基因------α0
• 一条16号染色体上没有缺失α基因------αA

第45页：两种α地贫基因可组成不同的综合症

• 两种α地贫基因可组成不同的综合症
• ①Hb Bart’s胎儿水肿综合症（α0/α0）或（--/--）
• ②血红蛋白H病（α0/α+）或（--／-α）
• ③标准型（轻型）α地中海贫（α0/αA）、（α+/α+）或者（--／αα）、（-α/-α）
• ④静止型α地中海贫血（α+/αA）或（-α／αα）

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第48页：血红蛋白H病

血红蛋白H病：（α0/α+）或（--／-α）α0地中海贫血基因和α+地中海贫血基因的双重杂合子H包涵体

第49页：α地中海贫血的分子机制

• α地中海贫血的分子机制：
• 缺失型
• 非缺失型

第50页：缺失型

• 缺失型
• α+地贫：缺失α2基因（左侧缺失）缺失α2基因的3’端和α1基因的5’端（右侧缺失，形成融合基因）
• α0地贫：缺失区域包括ζ、ψζ、ψα
• 1、α2及α1基因

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第52页：

第53页：非缺失型包括剪接接头缺失型

非缺失型包括剪接接头缺失型：高度不稳定α链变异型、移码突变、无义突变、mRNA加尾信号突变型、终止密码突变

第54页：

第55页：(2) β地中海贫血

• (2) β地中海贫血(β珠蛋白生成障碍性贫血, β-Thalassemia , AR或ID）：
• 是一组以血红蛋白β珠蛋白肽链（β链）合成减少（β+）或缺失（β0）为特征的遗传性血液病。
• 该病在世界范围内广为流行，好发于地中海沿岸国家和地区，如意大利、希腊、马耳他、塞浦路斯等，以及东南亚各国的广大地区。
• 我国β地中海贫血的发生率为0.66%。广东地区β地贫携带者频率为3.5%。

第56页：β基因的表现

• β基因的表现：
• 完全不能合成β链---------β0地贫
• 能部分合成β链（约为正常的5% ~ 30%）-----------β+地贫
• β链能正常合成------βA

第57页：两个β地贫基因可组成不同的综合症

• 两个β地贫基因可组成不同的综合症：
• 四种
• ①重型β地中海贫血（β0/ β0及β0/ β+）：严重溶血性贫血
• ②中间型β地中海贫血（β+/ β+及β+/ δβ+）：表型介于重型和轻型之间
• ③轻型β地中海贫血（β0/ βA及β+/ βA）：轻度贫血

第58页：

第59页：

第60页：

第61页：④胎儿血红蛋白持续存在症

• ④胎儿血红蛋白持续存在症（hereditarypersistence of fetal hemoglobin, HPFH）
• 是由于出生后γ珠蛋白链的合成不能转变为β珠蛋白链的合成，导致γ珠蛋白链过量持续合成。两个分子的α珠蛋白与两个分子的γ珠蛋白形成Hb F，一直保持高Hb F至终身。
• 因γ珠蛋白链实质性的增加，弥补了β或δ珠蛋白链的不足，使血红蛋白四聚体两条α链和两条非α链之间保持平衡，Hb F补偿了Hb A的缺陷，所以HPFH患者一般无明显的临床症状和血液学改变。

第62页：HPFH的杂合子的Hb F为17-35%

• HPFH的杂合子的Hb F为17-35%，比地贫杂合子的Hb F更高，后者一般为17%-18%。
• 类珠蛋白基因簇发生缺失或点突变导致基因高表达是某些HPFH方式的分子基础。

第63页：

第64页：β地中海贫血的分子机制

• β地中海贫血的分子机制：（单个碱基取代、个别碱基插入或缺失）
• 无功能mRNA突变型
• RNA加工障碍突变型
• 转录调控区突变型
• RNA降解信号突变型

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第69页：（3）β地中海贫血合并α

• （3）β地中海贫血合并α地中海贫血（β-thalassemia compound withα-thalassemia）
• 症状往往会减轻。
• 可能是由于α和β珠蛋白链的同时减少使血红蛋白四聚体两条α链和两条非α链之间趋向平衡，使体内的无效造血情况减轻，临床症状也随之减轻。

第70页：（4）X连锁地中海贫血/智力发育迟滞综合

• （4）X连锁地中海贫血/智力发育迟滞综合症（X-linked-thalassemia/mental retardation）
• 由于ATR-X基因突变所引起的一系列临床表现，包括：地中海贫血、智力发育迟滞、尿道和生殖器官发育异常及性反转等。

第71页：X连锁地中海贫血/智力发育迟滞综合症

X连锁地中海贫血/智力发育迟滞综合症

第72页：二、血浆蛋白病

• 二、血浆蛋白病
• 血浆蛋白病（plasma protein disease）是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。
• 在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：
• 血友病A（即血友病甲，又称凝血因子Ⅷ缺乏症，即传统所称的血友病）。
• 血友病B（即血友病乙，又称凝血因子Ⅸ缺乏症、PTC缺乏症）。
• 第Ⅺ凝血因子缺乏症（血友病C，即血友病丙、PTA缺乏症）。
• 血管性假性血友病。

第73页：（一）血友病A

• （一）血友病A
• 血友病A（hemophilia A，OMIM：#306700）是血浆中凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致X连锁遗传的凝血缺陷疾病。
• 男性发生率较高（1／6000），约占血友病总数的85％。

第74页：血友病A在临床上主要表现为反复自发性或轻

• 血友病A在临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症；一般多为缓慢持续性出血，大出血罕见。
• 出血部位广泛，体表和体内任何部分均可出血，可累积皮肤、粘膜、肌肉或器官等，关节多次出血可导致关节变形，颅内出血可导致死亡。

第75页：

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第77页：临床表型

• 临床表型：
• 重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血
• 中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显
• 轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少

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第80页：凝血因子Ⅷ

• 凝血因子Ⅷ是一个复合分子，由3种成分构成：
• ①抗血友病球蛋白（ⅧAHG）；
• ②Ⅷ因子相关抗原（ⅧAg）；
• ③促血小板粘附血管因子（von Willebrand因子，ⅧVWF）。

第81页：ⅧAHG是一条含有2332个氨基酸残基

• ⅧAHG是一条含有2332个氨基酸残基的多肽链，相对分子量为330000，是目前所知的人类最大的糖蛋白之一。ⅧAHG在体内由肝脏生成，其生理功能是在内源性凝血系统中，在Ca2+及磷酸酯的存在下，以辅酶形式参与FⅨa对FX的激活。
• 血友病A是因ⅧAHG遗传性缺乏所致。ⅧAHG基因位于Xq28，长约186kb，几乎占X染色体的0.1％，由26个外显子和25个内含子组成。

第82页：

第83页：

第84页：突变基因检测

• 突变基因检测：
• DNA印记杂交技术
• PCR-RFLP技术
• 变性梯度凝胶电泳（DGGE）法
• RNA酶裂解法
• PCR-SSCP（单链构象多态性）法

第85页：（二）血友病B

• （二）血友病B（Hemophilia B，OMIM：# 306900，XR）
• 这是凝血因子Ⅸ即血浆凝血活酶成分(plasma thromboplastin component，PTC)的遗传性缺乏或其凝血功能降低而导致的出血性疾病。
• 其临床症状与血友病A基本相同。
• 血友病B发生率为1/10万～1.5/10万，占血友病类疾病总数的15%～20%。

第86页：凝血因子Ⅸ(简称FⅨ)

• 凝血因子Ⅸ(简称FⅨ)是一种相对分子质量(分子量)为56 000的糖蛋白，其含糖量约占整个分子的17％。
• FⅨ是一种维生素K依赖的凝血因子，主要由肝细胞产生，并在肝内经过一系列酶修饰成为成熟的FⅨ，然后再被分秘到血液中，以酶原的形式存在。
• 在人体内源性凝血途径中，活化的FⅨ与FⅧ、磷脂和钙离子相互作用，形成复合物，它能使因子Ⅹ转变成活化的因子Ⅹ(FⅩa)，促进凝血酶生成，从而在凝血过程中起重要作用。

第87页：人类FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.

• 人类FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2，全长35kb，由8个外显子和7个内含子构成。
• 完整的人FⅨ基因的cDNA长度为2802bp，编码序列的长度为1383bp，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成。

第88页：不同突变导致不同的临床表现

• 不同突变导致不同的临床表现：
• 大片段基因缺失→血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→严重的血友病B
• 点突变：无义突变→重型血友病B错义突变→不同程度的血友病

第89页：

第90页：突变基因检测

• 突变基因检测：
• 应用各种限制酶和FⅨ基因探针进行DNA分析，可以对血友病B进行基因诊断。
• Southern印迹杂交分析------大片段缺失
• 一般采用RFLPs连锁分析法

第91页：中国复旦大学遗传学研究所和第二军医大学附

• 中国复旦大学遗传学研究所和第二军医大学附属长海医院经过多年的努力成功地将人的FⅨcDNA转入血友病B患者的皮肤或纤维细胞，经过体外培养扩增及安全鉴定，再以此治疗血友病B患者，使患者的FⅨ凝血活性与抗原均升高，临床出血症状得到改善。
• 这为中国基因治疗血友病B奠定了基础。

第92页：（三）凝血因子Ⅺ缺乏症

• （三）凝血因子Ⅺ缺乏症（血友病C，Hemophilia C，AD或AR）
• 又称血浆凝血活酶前质（PTA）缺乏症。（OMIM：#612416）
• 遗传方式为常染色体显性或隐性遗传，F11基因定位于4q35.2，至2017年3月止有1280种突变。
• 本病症状较血友病A和血友病B轻。

第93页：三、结构蛋白缺陷病

• 三、结构蛋白缺陷病
• 是指构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷所导致的一类疾病。
• 包括：胶原旦白病(inheriteddisorders ofcollagen )、肌营养不良症(muscular dystrophy)等。

第94页：（一）肌营养不良

• （一）肌营养不良（Muscular Dystrophy)
• Duchenne型肌营养不良症（DMD，XR）或假肥大型(pseudohypertrophic)肌营养不良症
• Becker型肌营养不良症（BMD, XR）或良性假肥大型(pseudohypertrophic)肌营养不良症

第95页：

第96页：Duchenne型肌营养不良症

• Duchenne型肌营养不良症（Duchennemuscular dystrophy，DMD）为Ｘ连锁隐性遗传，因此患者都为男孩，群体研究显示平均每3500个男婴中就有一例DMD患者，其中2/3为遗传，1/3为新突变。
• 本病起病年龄3～5岁，初始症状表现为爬楼梯困难，特殊的爬起站立姿势；12岁左右时已无法行走；一般于20岁左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。

第97页：

第98页：

第99页：

第100页：Becker型肌营养不良

• Becker型肌营养不良（BMD）症状较DMD轻，患者可活过生育期，从而将致病基因传给子代。
• 平均每30000个男婴中就有一例BMD患者。
• BMD和DMD属于同一种基因的同一类型的突变，但BMD缺失的范围比较小，肌细胞内尚能合成一定量的dystrophin。

第101页：

第102页：

第103页：DMD

• DMD和BMD基因及其突变类型：
• DMD基因：定位于Xp21.2，全长约2500kb，含80个外显子，编码427kd的多肽链-dystrophin
• 5´端或中央区缺失突变→dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）

第104页：

第105页：

第106页：

第107页：（二）胶原蛋白病

• （二）胶原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen）
• 也称为“结缔组织遗传病”，主要包括
• 1.成骨不全（osteogenesis imperfecta或OI，AD）
• 2.Ehlers-Danlos综合症（Ehlers-Danlossyndrome或EDS，AD or AR）也叫皮肤弹性过度综合征

第108页：胶原（Collagen）

• 胶原（Collagen）
• 不溶性纤维形蛋白质；
• 含量最丰富的蛋白质（20%以上）；
• 胶原蛋白分子由三条相同或不同的α多肽链（α
• 1、α
• 2、α3）组成。α链的氨基酸残基约有1000个，特点是甘氨酸、脯氨酸及羟脯氨酸丰富，不含或很少含有色氨酸、酪氨酸及甲硫氨酸。
• 类型：10多种，分别具有不同的化学及免疫学特性，是不同结构基因的产物。

第109页：胶原基因定位

胶原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)：2q21-q32.3Proα1(Ⅳ)、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ)、Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ)：2q37

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第110页：Ⅰ型胶原分布很广

• Ⅰ型胶原分布很广，主要存在于皮肤、肌腱和韧带中，具有很强的抗压能力。
• Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、椎骨髓髓核及玻璃体中，具有较强的抗压能力。
• Ⅲ型胶原广泛分布于伸展性较大的组织，如结缔组织、血管壁及胎盘等处。
• Ⅳ型胶原由2条α1链和1条α2链组成，再聚合成交叉结构的巨分子，主要分布于各种基膜之中。

第111页：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原合称间质胶原

• Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原合称间质胶原（interstitial collagen）。
• Ⅰ型胶原主要由2条α1链和1条α2链组成，Ⅱ、Ⅲ型胶原都由3条α1链组成。
• 3条α链均以右手超螺旋结构盘绕在一起形成原胶原分子，由原胶原分子组合成原纤维或微原纤维，再由原纤维粘合成胶原纤维。

第112页：

第113页：胶原（collagen）在不同的组织中分

胶原（collagen）在不同的组织中分：别由成纤维细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和某些上皮细胞合成分泌。

第114页：

第115页：1．成骨不全

• 1．成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）
• 成骨不全（OMIM：166200）是一组因Ⅰ型胶原异常而引起的遗传异质性疾病（ADor AR），患者表现为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。
• 该病的患病率约为1／15000，是最常见的一种常染色体显性遗传病。
• 成骨不全有多种类型，较常见的是Ⅰ型以及Ⅱ型成骨不全。

第116页：

第117页：

第118页：Ⅰ型成骨不全

• Ⅰ型成骨不全又称为蓝色巩膜综合征
• 病变累及骨骼、肌腱、韧带、筋膜、牙本质及巩膜等，主要临床症状为骨质疏松致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色，关节可过度活动而易于受伤并导致肢体畸形，牙齿生长不齐、畸形。
• 伴传导性耳聋。多在青春期后发病。本病重症者矮小，X线显示多发生骨痂。

第119页：

第120页：

第121页：Ⅰ型成骨不全基因定位于17q21.3-q

• Ⅰ型成骨不全基因定位于17q21.3-q22以及7q22.1，病因为胶原基因各种点突变导致的胶原成熟缺陷。
• 例如α1链胶原基因COL1 Al即胶原蛋白第178位氨基酸残基第1个碱基发生了G→T的单碱基替换，导致甘氨酸被半胱氨酸替代。

第122页：

第123页：

第124页：

第125页：Ⅱ型成骨不全

• Ⅱ型成骨不全又称先天性致死性成骨不全
• 其临床症状比Ⅰ型成骨不全严重得多，表现为长骨短宽，宫内即可因骨质疏松、发脆而引起四肢、肋骨多发性骨折；蓝色巩膜；耳硬化性聋；身材矮小，患者一般为死胎或生后早期死亡。存活者伴有进行性脑积水，长骨囊性变。

第126页：

第127页：

第128页：Ⅱ型成骨不全的胶原基因突变比Ⅰ型更复杂

• Ⅱ型成骨不全的胶原基因突变比Ⅰ型更复杂、多见，主要涉及α1链胶原基因COL1A1和α2链胶原基因COL1A2上的甘氨酸密码子点突变或重排。
• 例如COL1A1即α1链94位上的甘氨酸被半胱氨酸替代，导致了Ⅱ型成骨不全表型。

第129页：2．Ehlers-Danlos综合征

• 2．Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlossyndrome，EDS）或皮肤弹性过度综合征
• 包括各种临床亚型（OMIM：130050）：EDSⅠ～EDSⅨ等，有的呈常染色体显性遗传，有的为常染色体隐性遗传（AD或AR，遗传异质性），患病率约为1/5000，其中EDSⅣ型病情最为严重。
• 典型的Ehlers-Danlos综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎；皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸”疤；关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。

第130页：

第131页：

第132页：

第133页：

第134页：

第135页：

第136页：分子病因

• 分子病因：
• Ⅰ型：编码Ⅴ型胶原纤维的α1链胶原基因COL5A
• 1、COL5A2突变
• Ⅳ型：COL3A1基因突变
• Ⅵ型：赖氨酰羟化酶基因突变
• Ⅶa型：COL1A1缺陷
• Ⅶb型：COL1A2缺陷
• Ⅶc型：前胶原N-肽酶缺陷

第137页：四、受体蛋白病

• 四、受体蛋白病(Receptor Disease)
• 受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病（receptor disease）。
• 20世纪70年代Goldstein和Brown曾对家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia，FH）（OMIM：606945)细胞膜上低密度脂蛋白受体（LDLR）作了深入的研究。

第138页：在正常情况下，LDL与细胞膜上

• 在正常情况下，LDL与细胞膜上的LDL受体结合，通过内吞作用进入细胞，被溶酶体吞噬，为溶酶体酸性水解酶水解，释放出游离胆固醇。
• 游离胆固醇在细胞内可激活脂酰辅酶A，将游离胆固醇脂化；游离胆固醇同时可抑制细胞内的β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少细胞内胆固醇的合成。

第139页：

第140页：正常情况下高胆固醇水平的三种不同效应

• 正常情况下高胆固醇水平的三种不同效应：
• 1、抑制HMG-CoA还原酶（β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶）
• 2、激活ACAT酶（脂酰辅酶A：胆固醇脂酰转移酶，fattyacylCoA：cholesterolacyltransferase）
• 3、抑制受体基因的转录→抑制新受体的合成

第141页：FH的病因

• FH的病因
• 本病患者由于LDL受体缺陷，致使血浆中的LDL不能进入细胞，并使细胞内胆固醇的反馈抑制解除，使细胞内胆固醇合成增加并进入血浆，加重血浆胆固醇的堆积。

第142页：LDLR基因定位于19p13.1-p13

LDLR基因定位于19p13.1-p13：.3，长约45 kb，由18个外显子和17个内含子组成。每个外显子与LDLR功能区之间有着密切的对应关系。

第143页：

第144页：对FH病人

• 对FH病人的LDLR基因进行分析，目前已发现至少有150种不同的基因突变，包括核苷酸的取代、缺失、插入等，其中以缺失最为多见，它涉及到除外显子6以外的所有其他外显子。缺失长度从3 bp到13 kb不等，累及LDLR且所有的功能区。
• 各种突变均会导致细胞表面有功能的LDLR数量减少，使得LDL发生障碍，造成血液中LDL含量大幅度升高。

第145页：

第146页：基因突变的后果有五类

• 基因突变的后果有五类：
• 无受体合成
• 合成后转运到细胞表面的过程缺陷
• 受体与LDL的结合缺陷
• 内运过程缺陷
• 在被凹聚集过程缺陷突变所产生的细胞效应有四种：
• 受体缺陷
• 细胞内胆固醇的反馈抑制解除
• 细胞内胆固醇合成增高
• 血液及细胞内胆固醇堆积而致病

第147页：

第148页：患者由于胆固醇沉积而出现黄瘤

患者由于胆固醇沉积而出现黄瘤：(xanthoma)。且随年龄增长而日益严重。一般较早出现角膜弓(老人环)(arcus corneae)和冠心病。纯合子患者病情则更为严重，可在儿童期即发生冠心病，5～30岁即出现心绞痛(angina pectoris)和心肌梗死(myocard infraction)的症状，可能骤死。

第149页：

第150页：FH患者多为杂合子

• FH患者多为杂合子，发生频率约为1／500，所产生的LDLR是正常人的40％，血浆总胆固醇为7.8～10.4 mmol／L(300~400mg／dl)。
• FH纯合子较为罕见，频率在1／100万左右，产生的受体只有正常人的10％，血浆总胆固醇可高达15.6~31.2 mmol/L(600～1 200 mg/dl)。

第151页：防治

• 防治：
• (1)基因诊断
• (2)药物治疗：药物Compacton(ML-236B)－－为HMG-CoA还原酶的竞争抑制，与消胆胺(胆酸的多价整合剂)联合应用。
• (3)基因治疗

第152页：五、膜转运蛋白病

• 五、膜转运蛋白病
• 由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。
• 囊性纤维化病（或样变）(cysticfibrosis, CF，AR )
• 胱氨酸尿症( cystinuria , AR)
• 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenital glucose-galactosemalabsorption , AR)等

第153页：

第154页：（一）囊性纤维化病

• （一）囊性纤维化病（CF）(OMIM：219700)
• CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码1480个氨基酸残基，约170kd的膜整合蛋白----CF越膜传导调节蛋白（CFTR）
• CFTR：Cl-通道蛋白两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-----调节域（regulatory domain)

第155页：

第156页：发病机制和临床表现

• 发病机制和临床表现：全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除→积滞在导管和腺泡中→阻塞和感染
• 累及呼吸道
• 消化道
• 汗腺
• 男性患者伴先天性双侧输精管缺如

第157页：CFTR基因的突变类型

• CFTR基因的突变类型
• 微小缺失
• 插入
• 错义突变
• 无义突变
• 剪接突变

第158页：

第159页：（二）胱氨酸尿症

• （二）胱氨酸尿症( cystinuria , AR)(OMIM：220100)
• 胱氨酸尿(cystinuria)是肾小管对四种氨基酸：即胱氨酸(cystine)、赖氨酸(lysine)、精氨酸(arginine)和鸟氨酸(omithine)的转运存在特异性的缺陷，使肾小管对肾小球滤出液中这四种氡基酸的重吸收出现障碍，故患者血浆中这四种氨基酸的水平低于正常值，而在尿液中这四种氨基酸的水平增高。
• 由于这四种氨基酸中赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸均极易溶于水，而胱氨酸较不易溶于水，所以当患者每天排出量在0.5-1.0 g胱氨酸时，尿中的浓度即达到饱和，胱氨酸会从尿液中析出，形成结晶。

第160页：胱氨酸尿患者的小肠粘膜上皮细胞的主动转运

• 胱氨酸尿患者的小肠粘膜上皮细胞的主动转运也有类似异常。
• 患者在生长发育上通常没有任何营养性的异常。
• 主要的临床症状是尿路结石，可由此引起尿路感染和绞痛。

第161页：胱氨酸尿至少涉及三个不同的异常等位基因

• 胱氨酸尿至少涉及三个不同的异常等位基因，各以一种特异的方式影响主动转运过程，呈现三种不同的临床类型：
• ①Ⅰ型纯合子患者其四种氨基酸排泄量均增加，杂合子和正常纯合子的四种氨基酸排泄量均正常。患者的小肠上皮对四种氨基酸均不吸收，属于常染色体隐性遗传；
• ②Ⅱ型纯合子患者其四种氨基酸排泄量也均增加，杂合子的胱氨酸和赖氨酸排泄量有少量增加，正常纯合子四种氨基酸的排泄量正常。纯合子患者小肠上皮对四种氨基酸有少量摄取。此型呈现为不完全显性遗传；
• ③Ⅲ型和Ⅱ型相似，亦为不完全显性遗传，其纯合子患者小肠上皮对氨基酸的吸收较为正常，但低于正常人群。

第162页：（三）先天性葡萄糖

• （三）先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose/galactosemalabsorption，AR）(OMIM：606824)
• 由位于22q12.3的Solute carrier family 5（SLC5A1）基因突变所致。
• 是由于患者小肠上皮对葡萄糖、半乳糖吸收过程中的载体蛋白有缺陷，而使得对葡萄糖、半乳糖的吸收受阻。
• 由于葡萄糖和半乳糖未被吸收，肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻，腹泻的发生和程度与喂给糖的时间及量有关，一般在给食后24小时即出现腹泻，进食越多，越严重，而患儿的进食量却又很大，所以体重很快下降，继而呈现脱水、失重、营养不良。
• 不过随着年龄增长对葡萄糖和半乳糖有所耐受。

第163页：第二节先天性代谢病

• 第二节先天性代谢病
• 前言
• 先天性代谢缺陷的共同规律
• 糖代谢疾病
• 氨基酸代谢疾病
• 核酸代谢疾病
• 脂类代谢遗传病
• 先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病的治疗

第164页：前言

• 前言
• 先天性代谢缺陷（inborn errors ofmetabolism）也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod

第165页：从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种

• 从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有两种原因：
• 一是由于编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；
• 二是基因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多的酶，引起代谢紊乱。
• 绝大多数先天性代谢缺陷为常染色体隐性遗传，也有少数为X连锁隐性遗传。

第166页：一、先天性代谢缺陷的共同规律

• 一、先天性代谢缺陷的共同规律
• （一）酶缺陷与酶活性
• 在机体内，酶的正常数量是大大超过维持机体新陈代谢所必需的数量，因此杂合状态下所残存的50%的活性能保证杂合体的正常代谢。
• 事实上，5%～10%的酶活性即可使该酶所催化的代谢反应正常进行并维持底物和产物在适当的水平上。当然也有一些酶需要有较高活性才能使机体代谢途径正常进行。

第167页：（二）底物堆积和产物缺乏

• （二）底物堆积和产物缺乏
• 由于酶的生理功能是催化底物转变为产物，因此几乎所有因酶缺陷所引起的病理改变都直接或间接地与底物的堆积或产物的缺乏或兼而有之有关。
• 当然，在不同的疾病类型中常以某一种情况（或底物堆积或产物缺乏）为主造成病理损害。

第168页：基因、酶与代谢反应的关系

基因、酶与代谢反应的关系

第169页：（三）底物分子的大小与性质

• （三）底物分子的大小与性质
• 为什么先天性代谢缺陷有时是全身性的，有时是局部性的？这取决于底物分子的大小和理化性质。
• 大分子物质（如粘多糖）不易扩散，因此在酶缺陷时常堆积在某些组织、细胞或细胞器中；而小分子物质（如苯丙氨酸）则易于扩散，由酶缺陷所引起的堆积往往弥漫至全身多种组织、细胞而引起全身性病变。

第170页：（四）临床表型与酶缺陷

• （四）临床表型与酶缺陷
• 在某些情况下，某一基因的突变可导致多种不同的酶活性改变，表现为多种复杂的临床表型；在另一些情况下，同样的病理、临床特征可由多种不同的基因所引发。
• 这些都为先天性代谢缺陷的病理、生化及临床分析带来了一定的困难，需谨慎对待。

第171页：先天性代谢缺陷疾病的类型糖代谢遗传病氨基

先天性代谢缺陷疾病的类型糖代谢遗传病氨基：酸代谢遗传病核酸代谢遗传病脂类代谢遗传病维生素代谢遗传病金属代谢遗传病药物代谢遗传病……

第172页：二、糖代谢遗传病

• 二、糖代谢遗传病
• （一）半乳糖血症（galactosemia）
• 遗传学
• 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(galactose 1-phosphateuridyltransfase，GPUT)缺陷，本病为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000。

第173页：

第174页：半乳糖血症Ⅰ型属于常染色体隐性遗传

• 半乳糖血症Ⅰ型属于常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13。GPUT的表达是由一组复等位基因控制的。
• 决定GPUT的基因（Gt+）位于第9号染色体上，Gt+突变后形成隐性致病基因（gt），gt决定GPUT不能生成，此外还有另一突变基因（GtD），其纯合体（GtDGtD）表型正常，但GPUT活性降低。
• 这一组复等位基因可以组合成6种基因型，它们的群体频率与临床表型的关系见表11-3。

第175页：GPUT基因型与表型关系

GPUT基因型与表型关系：下表列出相关数据。

第176页：半乳糖血症Ⅱ型

• 半乳糖血症Ⅱ型是由于半乳糖激酶遗传性缺乏所引起的。半乳糖激酶基因定位于17号染色体17q21. 22。本症亦属常染色体隐性遗传。除半乳糖尿和白内障症状与Ⅰ型相同外。本症有假脑瘤(pseudotumoi)，无氨基酸尿和蛋白尿；黄疸、肝肿大和智力发育障碍不常有。
• 半乳糖血症Ⅲ型是由于尿苷二磷酸半乳糖一4一表异构酶遗传性缺乏而引起的。患者的临床表现多变，可无症状或类似经典半乳糖血症。

第177页：

第178页：发病机制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积

发病机制半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积：部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。

第179页：临床表现主要表现为患儿对乳糖不耐受

临床表现主要表现为患儿对乳糖不耐受：婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。

第180页：

第181页：

第182页：诊断实验室检查

• 诊断实验室检查
• 测定酶活性
• 血和尿中半乳糖浓度
• 红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量

第183页：预防及治疗确诊后应立即停乳

预防及治疗确诊后应立即停乳：代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。

第184页：（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

• （二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（蚕豆病）
• 遗传学X连锁不完全显性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。

第185页：发病机制G6PD6-p-glucose

发病机制G6PD6-p-glucose：GSHG6PD缺陷，导致GSH（还原型谷胱甘肽）生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；（血红蛋白β链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。）蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。

第186页：

第187页：

第188页：

第189页：临床表现常见于10岁以下小儿

临床表现常见于10岁以下小儿：1-5岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后1-2天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1-2天内就会死亡。

第190页：G6PD基因定位于Xq28

• G6PD基因定位于Xq28。G6PD缺乏症为X连锁不完全显性遗传病。男性半合子发病,女性杂合子具有不同的表现度。其原因是：女性杂合子细胞内带有一对G6PD等位基因，即野生型等位基因和突变型等位基因(mutant allele)。
• 由于其中一条X染色体的随机性失活使得女性杂合子体内部分细胞群带有活性的野生型等位基因,而另一部分细胞群带有活性的突变型等位基因,成为镶嵌体。如果带有活性的突变型等位基因细胞群的比例高,则这个女性杂合子将表现G6PD酶活性的明显降低;如果她带有活性的野生型等位基因细胞群的比例高,则将表现G6PD酶活性的轻度降低或正常。

第191页：G6PD缺乏症的分布

• G6PD缺乏症的分布是世界性的，几乎没有一个民族不存在这种缺陷，估计全世界有4亿受累。但各地区各民族中发病率和基因频率差别较大。
• 我国发病率为0%-17.4%，呈南高北低的特点。广东汉族人可达8.6%，云南德宏傣族高达17.4%，北方各省则较少见。G6PD基因突变具有高度遗传异质性。
• 迄今，全球已发现编码G6PD的基因突变型171多种，其中我国26种。中国人群中最常见的G6PD基因突变型是G6PD–C，1376 G>T、1388G>A及95A>G。

第192页：

第193页：突变范围包括几乎整个编码区

• 突变范围包括几乎整个编码区(图)。令人吃惊的是，几乎所有的突变都是错义突变，而且太多数是编码链或非编码链中CpG双核苷酸中发生C→T的转换突变。CpG双核苷酸通常被认为是突变的“热点”,因为胞嘧啶经常发生甲基化，而5-甲基胞嘧啶可自发地脱氨基转变为胸腺嘧啶。
• 这些突变的表型是高度可变的，大多数无症状，但有些即使在没有诱发性感染或药物存在时也会引起慢性溶血性贫血，还有一些会导致严重的新生儿黄疽和核黄疸(胆红素沉积继发的脑损害)。这些严重得多的突变大多集中在外显子10靠近NADP结合域的地方。

第194页：（三）糖原贮积症

• （三）糖原贮积症（glycogen storage disease，GSD）
• 遗传学糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为Ⅰ～Ⅸ型，多数为常染色体隐性遗传，以Ⅰ型为最常见。

第195页：Ⅰ型糖原贮积症

• Ⅰ型糖原贮积症：
• 发病机制17q21的葡萄糖-6-磷酸酶基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。
• 临床表现患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等症状，严重时会发生酸中毒。

第196页：

第197页：Ⅱ型糖原贮积症

• Ⅱ型糖原贮积症：
• 发病机制基因定位于17q25.2，溶酶体内α-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积,病变累及全身肌肉。
• 临床表现一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。

第198页：Ⅱ型糖原贮积症引起心脏扩大

Ⅱ型糖原贮积症引起心脏扩大

第199页：

第200页：糖原贮积症的几种类型症状基因定位缺陷的酶

糖原贮积症的几种类型症状基因定位缺陷的酶OMIM病名AR,12p12.2肝糖原合酶240600GSD 0低血糖血症AR, 17q21葡萄糖-6-磷酸酶232200GSDⅠa巨舌，肌张力减退AR, 11q23微体葡萄糖-6-磷酸转运232220GSDⅠbAR, 11q23微体磷酸吡咯转运232240GSDⅠcAR, 17q25.2α-1，4-葡糖苷酶232300GSDⅡaXR, Xq24α-1，4-葡糖苷酶300257GSDⅡb与I型相似AR, 1p21淀粉-1，6-葡糖苷酶232400GSDⅢ肝脾肿大，肝硬化AR, 3p12淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶232500GSDⅣ肌无力，肌痉挛AR, 11q13肌磷酸化酶232600GSDⅤ低血糖症生长迟缓AR, 14q21肝磷酸化酶232700GSDⅥ肌痉挛肌无力肌痛AR, 12q13.3肌磷酸果糖激酶232800GSDⅦ轻型低血糖症白内障XR, Xp22.2磷酸化酶激酶306000GSDⅧAR604549GSDⅨc

本页源文本为图片型表格，文字提取后列序粘连，表格结构待人工核对还原。

第201页：（四）粘多糖贮积症

• （四）粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）
• 粘多糖是蛋白质和氨基多糖结合形成的糖蛋白，是结缔组织基质、线粒体、核膜和质膜的重要组成成分。
• 氨基多糖又称酸性粘多糖，由己糖醛酸和氨基己糖或中性糖组成的二糖单位彼此相连形成的长链。
• 氨基多糖根据二糖单位组成的不同分为：硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素和透明质酸等

第202页：发病机制粘多糖分解时需要多种溶酶体水解酶

发病机制粘多糖分解时需要多种溶酶体水解酶：的参与，这些酶的遗传性缺陷可使氨基多糖降解不完全而蓄积于溶酶体中导致粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）。

第203页：粘多糖贮积症的几种类型主要症状遗传基因缺

粘多糖贮积症的几种类型主要症状遗传基因缺陷的酶综合症名Hurler综合征AR4p16.3α-艾杜糖醛酸酶MPSⅠ智力低下，肝脾肿大，骨骼异常XRXq28艾杜糖-2-硫酸酯酶MPSⅡ神经紊乱肝脾肿大AR17q25.3硫酸乙酰肝素硫酸酯酶MSPⅢAAR17q21N-乙酰α-氨基葡糖苷酶MSPⅢBAR14N-乙酰α-氨基葡糖苷酶MSPⅢCAR12q14N-乙酰α-氨基葡糖苷酶MSPⅢD发育迟缓,骨骼异常AR16q24.3半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶MPSⅣAARβ-半乳糖苷酶MPSⅣB与Hurler相似AR3p21.33α-L-艾杜糖醛酸酶MPSⅤ与Hurler相似但症状较轻AR5q11芳基硫酸酯酶BMPSⅥ与Sanfilippl类似AR7q21-11β-葡糖苷酸酶MPSⅦ

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第204页：临床表现患儿出现肝脾肿大

临床表现患儿出现肝脾肿大：骨骼异常、智力障碍等症状，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。患儿骨骼异常粘多糖贮积症患儿

第205页：

第206页：

第207页：

第208页：三、氨基酸代谢遗传病

• 三、氨基酸代谢遗传病
• （一）高苯丙氨酸血症
• 1.典型苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）（OMIM：261600）
• 遗传学常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。国外发病率约1/4500～1/100000，我国发病率约为1/16500。

第209页：发病机制

发病机制：PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，前者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。

第210页：

第211页：PKU患者精神发育迟缓

PKU患者精神发育迟缓：皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色

第212页：临床表现

• 临床表现
• 3～4个月智力发育不全。
• 脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。
• 有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。
• 尿、汗有特殊腐臭。

第213页：What will happen for

• What will happen for too muchphenylalanine？
• 过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙氨酸、苯乳酸、苯乙酸等，它们从尿液和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有特殊气味。

第214页：What will happen for

• What will happen for toomuch phenylalanine？
• 过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减少黑色素的合成，使患者毛发和肤色较浅。

第215页：What will happen for

• What will happen for toomuch phenylalanine？
• 过量的苯丙氨酸竞争性的抑制色氨酸羟化作用影响色氨酸的代谢。此外，旁路代谢产物堆积还抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，使氨基丁酸和5-羟色胺生成减少，导致脑发育障碍。

第216页：诊断

• 诊断
• 临床表现
• 新生儿筛查
• 尿三氯化铁试验
• 血氨基酸分析
• 酶学分析
• DNA分析
• 患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。

第217页：

第218页：PKU的分子诊断

PKU的分子诊断

第219页：治疗目前临床上常在婴儿出生后立即进行

治疗目前临床上常在婴儿出生后立即进行：PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。

第220页：右1

右1：为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。

第221页：2.非典型苯丙酮尿症

• 2.非典型苯丙酮尿症（恶性苯丙酮尿症）
• 四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中所需要的一个辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。

第222页：四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴

四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴：多巴胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状。恶性PKU与典型PKU相似，但还可以表现出生时体重低，头围小，流涎，高热，肌张力低等症状。

第223页：（二）白化病

• （二）白化病（albinism）
• 是一组较为常见的眼、皮肤及其附属器官黑色素缺乏所引起的疾病。
• 分为：非综合征白化病和综合征白化病两大类。
• 非综合征白化病包括眼皮肤白化病及眼白化病。
• 眼皮肤白化病是最常见的一种白化病，具有基因座遗传异质性。
• 根据致病突变基因的不同分为4型。

第224页：眼皮肤白化病Ⅰ型

• 眼皮肤白化病Ⅰ型（OMIM#203100）：
• 致病原因是酪氨酸酶基因突变。该基因定位于11q14-q21，含5个外显子，4个内含子，转录子长2384bps，编码529个氨基酸残基。生成分子量为60kDa的酪氨酸酶。
• 正常情况下，人体黑素细胞中的酪氨酸在酪氨酸酶(tyrosinase)催化下，经一系列反应，最终生成黑色素(melanin)。
• 白化病患者体内酪氨酸酶基因突变，使该酶缺乏，故不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏而呈白化。

第225页：

第226页：患者全身皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，全身

• 患者全身皮肤、毛发、眼睛缺乏黑色素，全身白化，终身不变。
• 患者眼睛视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈现淡红色，羞明怕光，眼球震颤，常伴有视力异常。
• 患者对阳光敏感，暴晒可引起皮肤角化增厚，并诱发皮肤癌。该病发病率约1/10000～1/12000，呈常染色体隐性遗传。

第227页：临床表现全身白化

临床表现全身白化：；视网膜无色素，畏光。白化病患者视网膜无色素

第228页：眼皮肤白化病Ⅱ型

• 眼皮肤白化病Ⅱ型（OMIM＃203200）：
• 致病原因为P基因（P proteingene）突变。该基因定位于15q11.2-q12，含24个外显子，23个内含子，转录子长3186 bps，编码838个氨基酸残基。生成分子量110kDa、位于黑色素小体膜上的跨膜蛋白。
• 黑色素由决定黑棕色的真黑素和决定红黄色的褐黑素组成。P基因的产物是真黑素合成所必需的物质。P基因突变引起真黑素合成减少，患者皮肤、毛发和眼中的真黑素缺乏。出现皮肤白，毛发黄白或黄棕色，虹膜灰色或棕色，常伴有视力异常。
• 此型临床症状较I型为轻，患者出生时毛发和虹膜有少量色素沉着。呈常染色体隐性遗传。

第229页：

第230页：眼皮肤白化病Ⅲ型

• 眼皮肤白化病Ⅲ型（OMIM＃203290）：
• 致病原因为酪氨酸酶相关蛋白-1基因（tyrosinase-related protein-1，TYRP1）突变。该基因定位于9p23，含8个外显子，7个内含子，转录子长2848 bps，编码536个氨基酸残基。生成分子量为61kDa的酪氨酸酶相关蛋白-1，具有稳定酪氨酸酶的作用。
• 患者可表现为淡棕色皮肤和头发，蓝灰色虹膜。部分患者有眼球震颤或斜视。该型见于非洲黑人及巴基斯坦人。呈常染色体隐性遗传。

第231页：眼皮肤白化病Ⅳ型

• 眼皮肤白化病Ⅳ型（OMIM＃606574）：
• 致病原因为膜相关转运蛋白基因（membrane-associated transporterprotein, MATP）突变，该基因定位于5p13.3，含7个外显子，6个内含子，转录子长1714bps，编码530个氨基酸残基。生成分子量为58kDa的膜相关转运蛋白。
• 患者的临床表现与眼皮肤白化病II型有重叠。呈常染色体隐性遗传。

第232页：（三）尿黑酸尿症

• （三）尿黑酸尿症(alkaptonuria)
• 1902年英国著名的内科医生Garrod在仔细观察了尿黑酸尿症（alkaptonuria）（OMIM＃203500）等疾病，并发现这种病还具有家族聚集现象。
• 例如：在某些病例中，常有两个或多个同胞患病，但其父母正常。Garrod为此请教了当时的遗传学家Bateson，他们在调查分析了家族患病史后一致认为，尿黑酸尿症是孟德尔隐性遗传的结果。
• 从此，尿黑酸尿症就作为人类隐性遗传的首例而载入史册。Garrod关于尿黑酸尿症的推测于1958年由LaDu等证实。
• 后来，Garrod还研究了白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症等类似疾病，并由此提出了“先天性代谢缺陷”的概念。

第233页：遗传学本病呈常染色体隐性遗传

遗传学本病呈常染色体隐性遗传：疾病基因定位于3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶(homogentisic acid oxidase)缺陷。

第234页：

第235页：苯丙氨酸酪氨酸

• 苯丙氨酸酪氨酸
• -羟苯丙酮酸尿黑酸延胡索酸乙酰乙酸PHA尿黑酸氧化酶PKUAlkaptonuria

第236页：临床表现

• 临床表现
• 尿黑酸尿症病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可变为黑色的物质，这种病症在婴儿期就可表现出来，到成年时由于尿黑酸大量沉积于结缔组织引起褐黄病（ochronosis）。
• 在皮肤、耳廓、巩膜等处出现色素沉着。
• 尿黑酸沉积于关节引起褐黄病性关节炎，严重者并发心脏病。

第237页：

第238页：四、核酸代谢遗传病

• 四、核酸代谢遗传病
• （一）次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症（Lesch-Nyhan syndrome）或自毁容貌综合症
• 1964年，Lesch和Nyhan曾描述了这样一种病例：患儿发作性地用牙齿咬伤自己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条之间，患儿的知觉是正常的，一边由于疼痛而悲叫，一边仍继续这种自残行为。
• 当时医学界将这种疾病称为Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhan syndrome，OMIM #300322）或自毁容貌（self-mutilation）综合征。

第239页：遗传学本病

• 遗传学本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xq26-q27.2。
• 发病机制HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。

第240页：

第241页：临床表现患者一般为男性

临床表现患者一般为男性：出生3-4个月开始出现神经系统症状，激惹不安，烦躁，运动发育迟缓；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样交叉；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。

第242页：

第243页：诊断

• 诊断
• 红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性
• 测晨尿的尿酸/肌酐比值可作筛选手段
• 利用羊水细胞检查可行产前诊断

第244页：治疗现尚无特殊治疗方法

治疗现尚无特殊治疗方法：一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂—别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统症状。饮食尽量无嘌呤摄入。

第245页：（二）着色性干皮病

• （二）着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）
• 遗传学着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。发病率约1/25万。本病可分为（XPA-XPG）7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1，XPB定位于2q21。OMIM #278700~278750

第246页：发病机制核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线

发病机制核酸内切酶缺乏→不能切除由紫外线：诱发的嘧啶二聚体（特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T）。

第247页：

第248页：临床表现本病在出生后到青少年期均可发病

临床表现本病在出生后到青少年期均可发病：。患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。

第249页：着色性干皮病

着色性干皮病

第250页：五、脂类代谢遗传病

• 五、脂类代谢遗传病(Defect inLipid Metabolism)
• 脂类代谢遗传病是由于脂类分解代谢过程中特异性酶缺乏，导致其相应的脂类底物在内脏、脑部和血管中累积，使这些系统问紊乱而致病，总称脂类累积症(lipidosis)

第251页：神经鞘脂累积症

神经鞘脂累积症

第252页：称葡萄糖脑苷脂沉积病

• （一）Gaucher病
• 又称葡萄糖脑苷脂沉积病，是Gaucher1882年首例报道，最常见的类脂质病之一。本病是由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变所致的一种神经鞘脂储积病。

第253页：Gaucher病

• Gaucher病分为3型：
• I型为成人型（MIM：#230800），病程发展慢，无神经系统损害，一般有肝脾肿大，骨骼受损，再生障碍性贫血，骨髓和各组织器官组织中出现特征性的脂质堆积细胞。
• II型（MIM：#230900）为婴儿型，此症较为罕见。婴儿有急性神经系统损害，表现为斜视、肌张力增高、颈过度后伸、吞咽困难、眼肌麻痹、牙齿紧闭、抽搐、神经迟钝，常在2岁前死亡。经检测患儿酶完全缺乏。
• III型为少年型（MIM：#231000），亚急性或慢性病程进展，婴儿期后逐渐出现神经系统受累，肝脾肿大，进行性神经迟钝。

第254页：

第255页：GBA基因定位于染色体1q21

• GBA基因定位于染色体1q21，Gaucher病的I、II、III型都是由于该基因突变所致。
• 目前Gaucher病已超过200个突变位点被确定，其中等位基因I448C（L444P）等约10个突变表现频繁，L444P被认为是此病最常见的基因型。突变的基因导致葡萄糖脑苷酶活性缺乏，使神经元胞体变性，使葡萄糖脑苷脂在巨噬细胞中大量沉积。
• 以往该病的治疗主要为支持治疗，近年来人们尝试借助于基因治疗的方法来改变机体对葡萄糖脑苷脂的代谢。如将编码该酶的RNA通过逆转录进入细胞DNA，细胞就会产生足够的GBA来减轻甚至消除细胞的脂类负荷。或通过细胞移植把GBA基因导入体内，通过其增殖活性在体内获得大量含有GBA基因的细胞，产生具有不同生物活性的GBA，以此达到治疗Gaucher病的目的。这些治疗有待于进一步研究以应用于临床中。

第256页：Tay-Sachs病

• （二）Tay-Sachs病
• 也称为（家族性）黑朦性痴呆或者GM2型神经节苷脂贮积病
• Tay-Sachs病(Tay-Sachs disease)(OMIM：#272800)是一种常染色体隐性遗传病，以进行性神经变性为特征。多在婴儿时期发病, 2~3岁死亡。本病高发于德裔犹太人群(AshkenaziJews )。

第257页：在正常生理条件下

• 在正常生理条件下，氨基己糖苷酶(Hexosaminidase A，HEXA)催化GM2神经节苷脂分解成GM3神经节苷脂和N-乙酰氨基半乳糖。当HEXA缺乏时，组织和内脏器官的溶酶体中贮积、沉淀引起Tay-Sachs病。
• 临床上表现为生长发育迟缓；对声、光触觉敏感，逐渐出现激惹现象；随后出现瘫痪、痉挛、惊厥、痴呆和失明。
• 由于视神经节细胞中充满GM2神经苷脂，在视网膜中心凹周围出现灰白色的区域。加之视网膜神经纤维变性使黄斑血管脉络暴露，检眼镜检查可见有诊断意义的樱桃红色斑点。病理检验可在中枢神经系统中发现气球状神经细胞。

第258页：

第259页：HEXA基因位于15q23

• HEXA基因位于15q23，致病性突变涉及错义突变、缺失和插入等。
• 本病已能有效地进行基因诊断和产前基因诊断。细胞培养和羊水细胞培养后进行酶学检查也可以协助诊断。
• 目前尚无有效的方法对本病进行治疗。虽然人工合成的HEXA替代治可以使细胞内的氨基己糖苷酶活性暂时的升高，延缓病情的进展，但是不能逆转已发生的病理损害。因此，做好产前诊断，防止患儿出生仍是当前的主要预防措施。

第260页：六、先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病及其治

• 六、先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病及其治疗
• 罕见病（rare disorder）是指患病率很低、患者数极少的疾病。
• 世界卫生组织将罕见病定义为：患者数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。
• 目前中国专家对罕见遗传病的共识是：成人患病率低于五十万分之一，新生儿中发病率低于万分之一的遗传病可定为罕见遗传病。
• 罕见遗传病通常由基因突变等所致，多数是严重的遗传性慢性疾病，可危及生命。
• 世界卫生组织公布将近有7000种罕见遗传病，其中仅有约1％的罕见遗传病有有效的治疗药物。

第261页：目前按照2007年版的国际疾病分类法

• 目前按照2007年版的国际疾病分类法（ICD-10）、根据疾病的症状及发生机制来进行临床分类，将较重要的罕见遗传病分为：
• 遗传性先天性代谢缺陷（属ICD-10-E类）、
• 神经系统发育及功能异常（属ICD-10-G类）、
• 先天性畸形和染色体异常（属ICD-10-Q类）。
• 本节主要讨论先天性代谢缺陷引起的罕见遗传病。

第262页：目前我国北京、上海和广州等地已开展罕见代

• 目前我国北京、上海和广州等地已开展罕见代谢遗传病异常代谢物的串联质谱检测、产前基因诊断和酶的替代治疗等。
• 其中上海市以入选病种基本符合中国罕见病定义、具有明确诊断的技术方法、具有一定疗效的干预措施为主要原则，确定将56种疾病纳入《上海市主要罕见病名录（2016年版）》（见后表）罕见病相关网站：

第263页：www.chinararedisease

• www.chinararedisease.cn
• Genzyme Corporation:http://www.genzyme.com
• Gaucher disease：www.cerezyme.conm.cn
• Fabry disease：www.fabrycommunity.com
• MPS-I：www.mps1disease.com
• Pompe disease：www.pompe.com

第264页：上海市主要罕见病名录

• 上海市主要罕见病名录（2016年版）
• 注：名录按英文疾病名称首字母排序

第265页：

第266页：

第267页：综合实验

• 综合实验：人类外周血染色体制备和G显染色体的识别
• 一、操作性实验
• 1.实验3-1（生科院3301室）（生402室）
• 2.实验3-2（生科院306室，要用铅笔画图）
• 记附录二
• 本综合实验分三次完成
• 实验完成后写一份综合实验报告
• 二、示范实验
• 实验3-5（FISH实验）

第268页：请预习

• 请预习
• 第五章多基因遗传
• 思考：
• 1．多基因发病风险与哪些因素有关?
• 2．用什么方法计算遗传度，需要预先知道哪些数据?
• 3．多基因病有哪些特点?
• 4．为什么多基因遗传的性状呈单峰分布?

第269页：本章结束致谢页

Thanks