15 肝的生物化学.pptx

第1页：肝的结构与代谢特点

肝的生物化学(Biochemistry in Liver)肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。肝具有其特殊的结构特点。肝有双重的血液供应。肝具有丰富的血窦。肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。肝含有数百种酶类，故称为“物质代谢中枢”。特点

第2页：肝在物质代谢中的作用

(Characters of Liver in Material Metabolism)第一节肝的物质代谢特点一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。二、肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。四、肝是Vit A、Vit E、Vit K和VitB12的主要储存场所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。五、肝是激素的灭活的重要场所。三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。

第3页：什么是生物转化

第二节肝的生物转化作用(Biotransformation Function of Liver)一、生物转化(biotransformation)

• 什么是生物转化内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，易于排出体外的这一过程称为生物转化作用。
• 生物转化对象※肝的生物转化作用≠解毒作用

第4页：第一相氧化反应

二、生物转化反应的主要类型第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应主要类型

• 第一相反应
• 氧化反应
• 加单氧酶系最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成。能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O催化的主要反应：

第5页：加单氧酶反应

RH·P450·Fe3+·O2_H++NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD·2H2e-R-OHH2O2H+P450·Fe3+RHRH·P450·Fe3+RH·P450·Fe2+O2RH·P450·Fe2+·O2RH·P450·Fe2+·O2加单氧酶反应

第6页：单胺氧化酶与脱氢酶系

(2)单胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛；醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸，分别存在于胞液和线粒体中。催化的主要反应：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸

第7页：还原反应与水解反应

• 还原反应
• 水解反应硝基还原酶类偶氮还原酶类硝基苯亚硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸

第8页：葡萄糖醛酸结合反应

• 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应
• 葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。
• 第二相反应
• 反应由葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)催化。

第9页：硫酸结合与酰基化反应

• 硫酸结合反应
• 硫酸供体是3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸( PAPS)
• 反应由硫酸转移酶催化。雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶ANOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3CO~CoAHS~CoA++

第10页：谷胱甘肽结合与甲基化反应

• 谷胱甘肽结合反应环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽HHOHHOHSG+HSG6.甲基化反应
• 甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺S-腺苷蛋氨酸NCONH2++甲基转移酶S-腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影响生物转化作用的因素年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。

第11页：胆汁酸的分类

第三节胆汁酸代谢(Metabolism of Bile Acids)胆汁酸(bileacids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。一、胆汁酸的分类游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)(一)按结构分

第12页：游离胆汁酸

1.游离胆汁酸例：胆酸HCOOHOHOHOH312724例：鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724

第13页：结合胆汁酸

2.结合胆汁酸例：牛磺胆酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨胆酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724

第14页：初级与次级胆汁酸

• 按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)
• 初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。
• 次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。

第15页：胆酸转变为脱氧胆酸

胆酸HCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧脱氧胆酸HCOOHOHOH312724

第16页：鹅脱氧胆酸转变为石胆酸

鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧石胆酸HCOOHOH312724

第17页：初级胆汁酸的生成

二、胆汁酸的代谢

• 初级胆汁酸的生成
• 部位肝细胞的胞液和微粒体中
• 原料胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇7α-羟化酶胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶
• 过程

第18页：次级胆汁酸与肠肝循环

• 次级胆汁酸的生成与肠肝循环
• 部位小肠下段和大肠
• 过程初级胆汁酸次级胆汁酸肠道细菌水解脱羟
• 胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。
• 胆汁酸肠肝循环的意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。

第19页：胆汁酸肠肝循环的过程

胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）胆汁酸肠肝循环的过程

第20页：胆汁酸的功能

三、胆汁酸的功能

• 促进脂类的消化与吸收立体构型——亲水与疏水两个侧面。
• 抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值≥10︰1，比值小于10时可导致结石形成。疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3

第21页：血红素的生物合成

第四节血红素代谢(Metabolism of heme)血红素(heme)是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。一、血红素的生物合成合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+，合成的起始和终止阶段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。(一)合成原料及部位

第22页：δ-氨基-γ-酮戊酸的生成

• 合成过程－－可分为四个阶段
• δ-氨基-γ-酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-amino levulinic acid，ALA)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoAALA合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。琥珀酰辅酶A甘氨酸ALA

第23页：胆色素原的生成

ALA生成后从线粒体进入胞液，在ALA脱水酶(又称胆色素原合酶)的催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（PBG）。2．胆色素原的生成2H2ONH2NOOHOOHHALA脱水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG

第24页：尿卟啉原Ⅲ与粪卟啉原Ⅲ的生成

在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原Ⅰ同合酶(又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟啉原Ⅲ同合酶催化下，环化生成尿卟啉原Ⅲ(UPGⅢ)。UPGⅢ经UPGⅢ脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原Ⅲ。

• 尿卟啉原Ⅲ与粪卟啉原Ⅲ的生成粪卟啉原Ⅲ扩散进入线粒体，经粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶和原卟啉原Ⅸ氧化酶催化生成原卟啉Ⅸ，后者在亚铁螯合酶催化下，与Fe2+螯合生成血红素。血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。
• 血红素的生成

第25页：血红素生物合成过程

A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3V：-CH=CH2血红素生物合成过程

第26页：血红素合成的调节

• ALA合酶是血红素合成的限速酶，血红素生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。此外，铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。
• 血红素生物合成的调节
• 促红细胞生成素(EPO )缺氧可诱导EPO基因的表达产生EPO，促进血红素和Hb的合成。
• 性激素性激素是血红素合成的促进剂，能诱导ALA合酶，从而促进血红素的合成。
• 杀虫剂、致癌物及药物均可诱导肝ALA合酶的合成。

第27页：血红素的分解代谢

二、血红素的分解代谢血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素(bile pigment)。它包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随胆汁而排出体外。胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。

• 胆红素的生成
• 生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。

第28页：胆红素的来源

• 胆红素来源于体内的铁卟啉化合物Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。
• 正常人每天约生成250~350mg胆红素，约80％来自衰老红细胞中Hb的分解。

第29页：胆红素的运输

• 胆红素的运输
• 未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。
• 磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，抑制胆红素-清蛋白复合体生成。
• 胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。
• 与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或未结合胆红素。

第30页：胆红素在肝中的转化

• 胆红素在肝中转化
• 摄取与转运肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合，转运至内质网。
• 转化在内质网的胆红素–尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆红素(单酯或二酯)，能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素或结合胆红素。

第31页：葡糖醛酸胆红素的生成

葡糖醛酸胆红素生成示意图，展示胆红素与尿苷二磷酸葡糖醛酸结合生成单酯与二酯

第32页：胆红素在肠道的变化

• 结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环结合胆红素胆素原肠道细菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化
• 在肠道的变化胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原胆素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素游离胆红素
• 胆素原的肠肝循环肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。

第33页：胆素原肠肝循环的过程

胆素原肠肝循环过程示意图，展示胆素原被肠黏膜重吸收经门静脉入肝后再随胆汁排出

第34页：血清胆红素与两种胆红素

两种胆红素的区别：下表比较未结合胆红素与结合胆红素的主要特征。

原课件表格中与重氮试剂反应、溶解度和对细胞膜通透性等其余区别项文字提取不完整，建议对照原图核对。

第35页：黄疸的分类

溶血性黄疸(hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)

• 黄疸分类由于肝细胞受损，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。
• 肝细胞性黄疸由于红细胞破坏过多，造成血清未结合胆红素浓度过高所致。
• 溶血性黄疸由于胆汁排泄通道受阻，致使结合胆红素逆流入血，造成血清结合胆红素升高所致。
• 阻塞性黄疸

第36页：三种黄疸的鉴别

三种黄疸的鉴别：下表列出正常人与溶血性、阻塞性、肝细胞性黄疸各项指标的差别。