页数：98页文件大小：1.49 MB来源： 生物化学与分子生物学ppt课件
本课件围绕物质代谢的整合与调节展开，依次讲解物质代谢的特点与相互联系、肝在物质代谢中的作用、物质代谢调节的主要方式等主要内容，配合结构图示与要点归纳，帮助理清知识脉络与核心考点。
第十二章物质代谢的整合与调节Metabolic Integration & Regulation
物质代谢的特点The Specialty of Metabolism第一节
一、体内各种物质代谢过程互相联系形成一个整体糖类脂类蛋白质水无机盐维生素各种物质代谢之间互有联系，相互依存。消化吸收中间代谢废物排泄
二、机体物质代谢不断受到精细调节机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度内外环境不断变化影响机体代谢适应环境的变化
三、各组织、器官物质代谢各具特色结构不同酶系的种类、含量不同不同的组织、器官代谢途径不同、功能各异
四、体内各种代谢物均具有共同的代谢池
五、ATP是机体储存能量和消耗能量的共同形式营养物分解释放能量ADP+PiATP直接供能
六、NADPH提供合成代谢所需的还原当量
物质代谢的相互联系Metabolic Interrelationships第二节
一、各种能量物质的代谢相互联系相互制约三大营养素各自代谢途径共同中间产物共同代谢途径糖脂肪蛋白质乙酰CoATAC2H氧化磷酸化ATPCO2三大营养素可在体内氧化供能。
从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。一般情况下，机体优先利用燃料的次序是糖原（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白质。
供能以糖及脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。
饥饿时：肝糖原分解
糖分解增强ATP↑脂酸合成增加，分解抑制抑制异柠檬酸脱氢酶（三羧酸循环关键酶）柠檬酸堆积，出现线粒体激活乙酰CoA羧化酶（脂酸合成关键酶）
二、糖、脂和蛋白质代谢通过中间代谢物而相互联系糖、脂、蛋白质和核酸通过共同的中间代谢物、柠檬酸循环、生物氧化等彼此联系且相互转变。
一种物质代谢障碍可引起其他物质代谢的紊乱。
（一）葡萄糖可转变为脂肪酸1.摄入的糖量超过能量消耗时：葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）
2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、肾、肠磷酸-甘油葡萄糖
3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时：高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻
（二）葡萄糖与大部分氨基酸可以相互转变例如：丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖1.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖
2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸
氨基酸乙酰CoA脂肪1.蛋白质可以转变为脂肪2.氨基酸可作为合成磷脂的原料丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂（三）氨基酸可转变为多种脂质但脂质几乎不能转变为氨基酸
——但不能说，脂类可转变为氨基酸。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途径丙酮酸其他α-酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸
肝在物质代谢中的作用Function of Liver in Material Metabolism第三节
作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。
二、肝在脂质代谢中占据中心地位
（一）肝在脂质消化吸收中具有重要作用肝细胞合成和分泌的胆汁酸，是脂质消化吸收必不可少的物质。厌油腻、脂肪泻等肝功能下降胆道阻塞
（三）肝是维持机体胆固醇平衡的主要器官
（四）肝是血浆磷脂的主要来源体内大多数组织都能合成磷脂，但肝合成最活跃。肝可利用糖及某些氨基酸合成磷脂，是血液中磷脂的主要来源。
（二）肝内氨基酸代谢十分活跃
（三）肝是机体解“氨毒”的主要器官
四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢（一）肝在脂溶性维生素吸收和血液运输中具有重要作用胆汁酸——脂溶性维生素A、D、E和K吸收视黄醇结合蛋白——结合运输视黄醇维生素D结合蛋白——结合运输维生素D（二）肝储存多种维生素储存维生素A、E、K及B12，富含维生素B1、B2、B6、泛酸和叶酸。
（三）肝参与多数维生素的转化
肝外重要组织器官的物质代谢特点及联系Characteristic and Interconnection ofMetabolism in Extra-hepatic Tissue/Organ第四节
正常优先以脂酸为燃料产生ATP。能量可依次以消耗自由脂酸、葡萄糖、酮体等能源物质提供。一、心肌优先利用脂肪酸氧化分解供能（一）心肌可利用多种营养物质及其代谢中间产物为能源（二）心肌细胞分解营养物质供能方式以有氧氧化为主脂肪酸葡萄糖乳酸酮体心肌细胞富含LDH1、肌红蛋白、细胞色素及线粒体。
二、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大（一）葡萄糖和酮体是脑的主要能量物质（二）脑耗氧量高达全身耗氧总量的四分之一（三）脑具有特异的氨基酸及其代谢调节机制葡萄糖为主要能源，每天消耗约100g。
不能利用脂酸，葡萄糖供应不足时，利用酮体。
合成、储存肌糖原和磷酸肌酸；
（一）不同类型骨骼肌产能方式不同直接能源：ATP磷酸肌酸：可快速转移能量，生成ATP静息状态：以有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮体为主剧烈运动：糖无氧酵解供能大大增加乳酸循环：整合糖异生与肌糖酵解途径红肌：耗能多，富含肌红蛋白及细胞色素体系，具有较强氧化磷酸化能力。
白肌：耗能少，主要靠酵解供能。（二）骨骼肌适应不同耗能状态选择不同能源
四、糖酵解是成熟红细胞的供能主要途径成熟红细胞没有线粒体，不能进行营养物质的有氧氧化，不能利用脂肪酸和其他非糖物质作为能源。
葡萄糖酵解是其主要能量来源。
五、脂肪组织是储存和释放能量的重要场所（一）机体将从膳食中摄取的能量主要储存于脂肪组织膳食脂肪：以CM形式运输至脂肪组织储存。
膳食糖：主要运输至肝转化成脂肪，以VLDL形式运输至脂肪组织储存。部分在脂肪细胞转化为脂肪储存。
（二）饥饿时主要靠分解储存于脂肪组织的脂肪供能饥饿脂解激素↑HSL↑脂肪动员↑脂肪酸甘油酮体肝氧化供能
肾髓质无线粒体，主要由糖酵解供能；肾皮质主要由脂酸、酮体有氧氧化供能。一般情况下，肾糖异生只有肝糖异生葡萄糖量的10%。
长期饥饿（5~6周），肾糖异生可达每天40g，与肝糖异生的量几乎相等。六、肾能进行糖异生和酮体生成
物质代谢调节的主要方式The main way for Regulation ofMetabolism第五节
代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。
单细胞生物
高等生物——三级水平代谢调节
一、细胞水平的代谢调节主要调节关键酶活性
分布多酶体系分布多酶体系胞液糖酵解细胞核DNA及RNA合成胞液戊糖磷酸途径内质网，胞液蛋白质合成胞液糖异生胞液糖原合成线粒体脂肪酸β氧化胞液脂肪酸合成溶酶体多种水解酶内质网，胞液胆固醇合成线粒体柠檬酸循环内质网磷脂合成线粒体氧化磷酸化胞液，线粒体血红素合成胞液，线粒体尿素合成主要代谢途径(多酶体系)在细胞内的分布
酶隔离分布的意义:提高同一代谢途径酶促反应速率。使各种代谢途径互不干扰，彼此协调，有利于调节物对各途径的特异调节。
（二）关键酶活性决定整个代谢途径的速度和方向※关键酶催化的反应特点：①常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。
②常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。③酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。※关键酶（key enzymes）代谢过程中具有调节作用的酶。
关键酶代谢途径磷酸化酶糖原降解糖原合酶糖原合成己糖激酶糖酵解磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶丙酮酸脱氢酶系糖有氧氧化柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶丙酮酸羧化酶糖异生磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖双磷酸酶-1乙酰辅酶A羧化酶脂肪酸合成HMG辅酶A还原酶胆固醇合成某些重要代谢途径的关键酶
①快速调节（改变酶分子结构）②迟缓调节（改变酶含量）数秒、数分钟改变单个酶分子的催化能力数小时、几天调节酶的合成与降解速度别构调节(allosteric regulation)化学修饰调节(chemical modification)※调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。
（三）别构调节通过别构效应改变关键酶活性1.别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性，这种调节称为酶的别构调节(allosteric regulation)。
变构抑制剂变构激活剂变构酶代谢途径G-6-PAMP、ADP、FDP、Pi己糖激酶糖酵解柠檬酸FDP磷酸果糖激酶-1ATP，乙酰CoA丙酮酸激酶ATP，长链脂酰CoAAMP柠檬酸合酶三羧酸循环ATPAMP，ADP异柠檬酸脱氢酶AMP乙酰CoA，ATP丙酮酸羧化酶糖异生ATP，G-6-PAMP，G-1-P，Pi磷酸化酶b糖原分解长链脂酰CoA柠檬酸，异柠檬酸乙酰辅酶A羧化酶脂酸合成GTP，ATP，NADHADP，亮氨酸，蛋氨酸谷氨酸脱氢酶氨基酸代谢AMP，GMP谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶嘌呤合成CTP，UTP天冬氨酸转甲酰酶嘧啶合成dTTPdCTP，dATP脱氧胸苷激酶核酸合成一些代谢途径中的变构酶及其变构效应剂
2.别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性别构酶催化亚基调节亚基别构效应剂：底物、终产物其他小分子代谢物
别构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化
※别构效应的机制有两种：（1）调节亚基含有一个“假底物”（pseudosubstrate）序列“假底物”序列能阻止催化亚基结合底物，抑制酶活性；
效应剂结合调节亚基导致“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。如cAMP激活PKA。（2）别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和/或四级结构在“T”构象（紧密态、无活性／低活性）与“R”构象（松弛态、有活性／高活性）之间互变，从而影响酶活性。
如氧调节Hb。
3.别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求别构效应剂（底物、终产物、其他小分子代谢物）细胞内浓度的改变（反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求）关键酶构象改变，影响酶活性
①代谢终产物反馈抑制(feedback inhibition)反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。乙酰CoA乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA
②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存
③变构调节使不同的代谢途径相互协调。柠檬酸–+磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸的合成
（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性1.酶促共价修饰有多种形式酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalentmodification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。
化学修饰的主要方式：磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与–S—S–互变
酶活性改变化学修饰类型酶激活/抑制磷酸化/脱磷酸糖原磷酸化酶激活/抑制磷酸化/脱磷酸磷酸化酶b激酶抑制/激活磷酸化/脱磷酸糖原合酶抑制/激活磷酸化/脱磷酸丙酮酸脱羧酶抑制/激活磷酸化/脱磷酸磷酸果糖激酶抑制/激活磷酸化/脱磷酸丙酮酸脱氢酶抑制/激活磷酸化/脱磷酸HMG-CoA还原酶激活/抑制磷酸化/脱磷酸HMG-CoA还原酶激酶抑制/激活磷酸化/脱磷酸乙酰CoA羧化酶激活/抑制磷酸化/脱磷酸脂肪细胞甘油三酯脂肪酶脱氢酶/氧化酶SH/-S-S-黄嘌呤氧化脱氢酶酶促化学修饰对酶活性的调节
酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白
2.酶的化学修饰调节具有级联放大效应酶促化学修饰的特点：①受化学修饰调节的关键酶具无（或低）活性和有（或高）活性两种形式，由两种酶催化发生共价修饰，互相转变。
②酶的化学修饰是酶促反应，特异性强，有放大效应。③磷酸化与去磷酸化是最常见的化学修饰反应，是调节酶活性经济有效的方式，作用迅速，有放大效应，。
④催化共价修饰的酶自身常受别构调节、化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子、信号转导分子和效应分子组成的级联反应，使细胞内酶活性调节更精细协调。
※同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。
（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性1．诱导或阻遏酶蛋白基因表达调节酶含量加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。
常见的诱导或阻遏方式:Ⅰ底物对酶合成的诱导和阻遏Ⅱ产物对酶合成的阻遏Ⅲ激素对酶合成的诱导Ⅳ药物对酶合成的诱导
2．调节细胞酶含量也可通过改变酶蛋白降解速度溶酶体蛋白酶体——释放蛋白水解酶，降解蛋白质——泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。
激素分类：Ι膜受体激素Ⅱ胞内受体激素按激素受体在细胞的部位不同，分为：
（一）膜受体激素通过跨膜信号转导调节物质代谢
腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMPPKA(无活性)磷酸化酶b激酶糖原合酶糖原合酶-PPKA(有活性)磷酸化酶b磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）
（二）胞内受体激素通过激素-胞内受体复合物改变基因表达、调节物质代谢
三、机体通过神经系统及神经-体液途径整体调节体内物质代谢整体水平调节：在神经系统主导下，调节激素释放，并通过激素整合不同组织器官的各种代谢，实现整体调节，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维持整体代谢平衡。
（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关※混合膳食→胰岛素水平中度升高：（1）机体主要分解葡萄糖供能（2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原贮存；
部分在肝内合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪等组织。（3）吸收的甘油三酯，部分经肝转换成内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。
※高糖膳食→胰岛素水平明显升高，胰高血糖素降低：（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL（2）大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。
※高蛋白膳食→胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：（1）肝糖原分解补充血糖（2）肝利用氨基酸异生为葡萄糖补充血糖（3）部分氨基酸转化成甘油三酯（4）还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。
※高脂膳食→胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高：（1）肝糖原分解补充血糖（2）肌组织氨基酸分解，转化为丙酮酸，输送至肝异生为葡萄糖，补充血糖。
（3）吸收的甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。（4）脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时，也部分分解脂肪成脂肪酸，输送到其他组织。
（5）肝氧化脂肪酸，产生酮体。
（1）餐后6～8小时肝糖原即开始分解补充血糖。（2）餐后16～24小时肝糖原即将耗尽，糖异生补充血糖。脂肪动员中度增加，释放脂肪酸。
肝氧化脂肪酸，产生酮体，主要供应肌组织。骨骼肌部分氨基酸分解，补充肝糖异生的原料。（二）空腹机体物质代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征空腹：通常指餐后12小时以后，体内胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。
（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加引起一系列的代谢变化1.短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强短期饥饿：通常指1～3天未进食。
（1）机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主：除脑组织细胞和红细胞外，组织细胞减少摄取利用葡萄糖，增加摄取利用脂肪酸和酮体。
（2）脂肪动员加强且肝酮体生成增多：脂肪动员释放的脂肪酸约25％在肝氧化生成酮体。（3）肝糖异生作用明显增强（150g／d）：以饥饿16～36小时增加最多。
原料主要来自氨基酸，部分来自乳酸及甘油。（4）骨骼肌蛋白质分解加强：略迟于脂肪动员加强。氨基酸异生成糖。
2.长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命。长期饥饿：指未进食3天以上。（1）脂肪动员进一步加强：生成大量酮体，脑利用酮体超过葡萄糖。
肌组织利用脂肪酸。（2）蛋白质分解减少：释出氨基酸减少。（3）糖异生明显减少（与短期饥饿相比）：乳酸和丙酮酸成为肝糖异生的主要原料。
肾糖异生作用明显增强，几乎与肝相等。
（四）应激使机体分解代谢加强
机体整体反应：
代谢改变：1.应激使血糖升高2.应激使脂肪动员增强3.应激使蛋白质分解加强这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。
骨骼肌释出丙氨酸等氨基酸增加，氨基酸分解增强，负氮平衡。
应激时机体的代谢改变血中含量变化激素及代谢变化内分泌腺/组织ACTH↑ACTH分泌增加垂体前叶生长素↑生长素分泌增加胰高血糖素↑胰高血糖素分泌增加胰腺α-细胞胰岛素↓胰岛素分泌抑制β-细胞肾上腺素↑去甲肾上腺素/肾上腺素分泌增加肾上腺髓质皮质醇↑皮质醇分泌增加肾上腺皮质葡萄糖↑糖原分解增加肝糖原合成减少糖异生增强脂肪酸β-氧化增加乳酸↑糖原分解增加骨骼肌葡萄糖↑葡萄糖的摄取利用减少氨基酸↑蛋白质分解增加脂肪酸β-氧化增强游离脂肪酸↑脂肪分解增强脂肪组织甘油↑葡萄糖摄取及利用减少脂肪合成减少
肥胖是动脉粥样硬化、冠心病、中风、糖尿病、高血压等疾病的主要危险因素之一，与痴呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些肿瘤的发生相关。
现代医学将与心血管病、2型糖尿病发病相关的多种危险因素共存的症候群称为“代谢综合征”（metabolicsyndrome），表现为体脂、尤其是腹部脂肪过剩，高血压，胰岛素耐受，血浆胆固醇水平升高以及血浆脂蛋白异常等。
（五）肥胖是多因素引起物质和能量代谢失衡的结果1.肥胖是多种重大慢性疾病的危险因素
2.较长时间的能量摄入大于消耗导致肥胖过剩能量以脂肪形式储存是肥胖的基本原因。神经内分泌机制失调，就会引起摄食行为、物质和能量代谢障碍，导致肥胖。
（1）抑制食欲激素功能障碍引起肥胖：瘦蛋白，胆囊收缩素（CCK），α-促黑激素（α-MSH）等（2）刺激食欲激素功能异常增强引起肥胖：如生长激素释放肽，神经肽Y（3）肥胖患者脂连蛋白缺陷（4）胰岛素抵抗导致肥胖
肥胖源于物质和能量代谢的失衡，一旦形成反过来加重代谢紊乱。在肥胖形成期：靶细胞对胰岛素敏感，血糖降低，耐糖能力正常。在肥胖稳定期：表现出高胰岛素血症，组织对胰岛素抵抗，耐糖能力降低，血糖正常或升高。
越肥胖或胰岛素抵抗：血糖浓度越高，糖代谢的紊乱程度越重，同时脂代谢异常，高胆固醇、高LDL-C、低HDL-C）、高甘油三酯。
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