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第1页：第十二章 核苷酸代谢

第十二章 核苷酸代谢

• 第十二章核苷酸代谢

第2页：核酸的酶促降解

核酸的酶促降解

• 主要内容
• 核酸的酶促降解
• 嘌呤和嘧啶的分解
• 核苷酸的生物合成

第3页：核苷酸的概念

核苷酸的概念

核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。

食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。

第4页：食物中的核酸通常以核蛋白的形式存

食物中的核酸通常以核蛋白的形式存

核蛋白在胃中受胃酸作用，分解为核酸和蛋白质。

• 核酸在小肠由胰核酸酶催化，水解产生单核苷酸；

后者核苷酸酶的催化下，进一步水解产生磷酸和核苷。

核酸酶:根据底物不同,分DNA酶和RNA酶;根据对底物作用方式不同,又分核酸内切酶和核酸外切酶;核苷在核苷酶的催化下，最后水解产生戊糖和含氮碱。

这些水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。

第5页：核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用

核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用

①作为合成核酸的原料：如用ATP，GTP，CTP，UTP合成RNA，用dATP，dGTP，dCTP，dTTP合成DNA。

②作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。

③参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。

④参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。

⑤作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（SAM）等。

第6页：一.核酸酶促降解核酸酶磷酸

一.核酸酶促降解核酸酶磷酸

• 单酯酶核酸-------→ 核苷酸----→ P +核苷（磷酸二酯酶）核苷酶
• 核苷----→ 碱基+ 核糖(植,微)↓核苷磷酸化酶碱基+1-磷酸-核糖

第7页：二.嘌呤和嘧啶的分解

二.嘌呤和嘧啶的分解

（本页内容以图示为主，文字要点较少）

第8页：嘌呤的分解：A、G

嘌呤的分解：A、G

人、猿、鸟类以尿酸为终产物排除体外，所以人的尿是酸性的。

其他动物还要进一步分解。

• P206

在哺乳动物(灵长类以外)，尿酸则可继续分解产生尿囊素。

痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等.

第9页：腺嘌呤鸟嘌呤H2ONH3 NH3次黄嘌呤

腺嘌呤鸟嘌呤H2ONH3 NH3次黄嘌呤

腺嘌呤鸟嘌呤H2OH2ONH3 NH3次黄嘌呤黄嘌呤H2O+O2H2O2H2O+O2H2O2尿囊素尿酸H2O CO2+H2O22H2O+O2尿囊酸尿素+ 乙醛酸H2O 2H2O4NH3+ 2CO2（人类和灵长类动物、爬虫、鸟类）（灵长类以外的哺乳动物）（鱼类、两栖类）（海洋无脊椎动物）腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶脲酶P206硬骨鱼

第10页：嘧啶的分解：U、C、T

嘧啶的分解：U、C、T

有氨基的首先解脱氨基。

C 脱氨基即转化为U，U 和T经还原打破环内双键后，水解开环成链状化合物，继续水解成CO2，NH

• 和β-氨基酸.
• 生成的β-氨基酸, β-氨基异丁酸可以进一步分解,但β-氨基异丁酸可以部分排除体外.
• P207

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第11页：

第12页：核苷酸的生物合成

核苷酸的生物合成

• 三

第13页：“从头合成”途径核糖、氨基酸、CO

“从头合成”途径核糖、氨基酸、CO

主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。

• “从头合成”途径（通常情况下占95%）核糖、氨基酸、CO
• NH

Pi核糖核苷酸辅酶RNA脱氧核糖核苷酸DNA“补救”途径(脑和骨髓)内外源核酸分解核苷碱基、Pi脱氧核苷核酸类补品原理所在可提高康复速度

第14页：嘌呤核苷酸的合成从头合成

嘌呤核苷酸的合成从头合成

P209由5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸（5’-PRPP）开始，先合成次黄嘌呤核苷酸，然后由次黄嘌呤核苷酸（IMP）转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸。

• (10步)嘌呤环合成的前体：CO
• 甲酸盐、Gln（谷氨酰胺）、Asp（天冬氨酸）、Gly（甘）

第15页：

第16页：从头合成途径：在PRPP

从头合成途径：在PRPP

(5-磷酸核糖焦磷酸）的基础上合成碱基，当碱基合成完毕，核苷酸也合成了，因此称这种碱基的合成方式是核苷酸水平上的。

第17页：次黄嘌呤核苷酸的合成

次黄嘌呤核苷酸的合成

• （IMP）P209图10-135-磷酸核糖+ATP磷酸核糖焦磷酸激酶5`-PRPP+AMP

第18页：磷酸核糖焦磷酸

磷酸核糖焦磷酸

、磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶（转氨）5-磷酸核糖焦磷酸+Gln→5-磷酸核糖胺+Glu+ppi使原来α-构型的核糖转化成β构型

• 、甘氨酰胺核苷酸合成酶5-磷酸核糖胺+Gly+ATP→甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi

、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶甘氨酰胺核苷酸+N5N10-甲川FH4+H2O→甲酰甘氨酰胺核苷酸+FH4甲川基可由甲酸或氨基酸供给。

第19页：甲酰甘氨脒核苷酸合成

甲酰甘氨脒核苷酸合成

、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶甲酰甘氨酰胺核苷酸+Gln+ATP+H2O→甲酰甘氨脒核苷酸+Glu+ADP+pi此步反应受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln有类似结构。

• 结构式：重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧-正亮氨酸
• 、氨基咪唑核苷酸合成酶甲酰甘氨脒核苷酸+ATP→5-氨基咪唑核苷酸+ADP+Pi
• ~
• 第一阶段，合成第一个环

第20页：氨基咪唑核苷

氨基咪唑核苷

• 、氨基咪唑核苷酸羧化酶5-氨基咪唑核苷酸+CO2→5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸

、氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP→5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸

、腺苷酸琥珀酸裂解酶5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸→5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸

、氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4→5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4

• 、次黄嘌呤核苷酸环水解酶5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸→次黄嘌呤核苷酸+H2O

第21页：嘌呤核苷酸的合成过程

嘌呤核苷酸的合成过程

（本页内容以图示为主，文字要点较少）

第22页：总反应式：5-磷酸核糖

总反应式：5-磷酸核糖

+CO2+甲川THFA+甲酰THFA+2Gln+Gly+Asp+5ATP→IMP+2THFA+2Glu+延胡索酸+4ADP+1AMP+4Pi+PPi

第23页：2腺苷酸及鸟苷酸的合成

2腺苷酸及鸟苷酸的合成

IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生AMP；

IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。

• Asp
• IMP →AMP-S →AMP
• IMP →XMP →GMP
• NAD+ Gln

第24页：3嘌呤核苷酸从头合成的调节

3嘌呤核苷酸从头合成的调节

原则之一：满足需求，防止供过于求。

第25页：嘌呤核苷酸从头合成的调节

嘌呤核苷酸从头合成的调节

• 原则之二：相互调整，比例平衡

第26页：4补救途径

4补救途径

利用已有的碱基和核苷合成核苷酸磷酸核糖转移酶途径（重要途径）嘌呤碱和5-PRPP在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸嘌呤核苷+磷酸核苷磷酸化酶嘌呤碱+戊糖-1-磷酸腺嘌呤+5-PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶AMP+PPi次黄嘌呤（鸟嘌呤）+5-PRPP次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶IMP（GMP）+PPi

第27页：嘧啶核苷酸的合成从头合成

嘧啶核苷酸的合成从头合成

与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸。

• 合成前体：CO
• NH
• Asp(天冬氨酸）（P210图10-15 嘧啶环的元素来源）

第28页：PRPP的概念

PRPP的概念

• 嘧啶核苷酸的合成（CMP、UMP）

PRPP是合成的间接起始物，先合成嘧啶环再加到PRPP上。

第29页：谷氨酰胺

谷氨酰胺

（本页内容以图示为主，文字要点较少）

第30页：尿嘧啶核苷酸的合成P211

尿嘧啶核苷酸的合成P211

• 1

第31页：天冬氨酸转氨甲酰酶氨甲酰磷酸

天冬氨酸转氨甲酰酶氨甲酰磷酸

+Asp氨甲酰天冬氨酸+Pi二氢乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸+H2O二氢乳清酸脱氢酶／FAD、FMN二氢乳清酸+NAD+乳清酸+NADH+H+乳清苷酸焦磷酸化酶／Mg2+乳清酸+PRPP乳清苷酸+PPi乳清苷酸脱羧酶乳清苷酸UMP+CO2

第32页：胞嘧啶核苷酸的合成

胞嘧啶核苷酸的合成

P211尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。

UMP+ATP尿嘧啶核苷酸激酶／Mg2+UDP+ADPUDP+ATP核苷二磷酸激酶／Mg2+UTP+ADPCTP合成酶UTP+Gln（NH4+）+ATP+H2OCTP+Glu+ADP+Pi

第33页：嘧啶核苷酸生物合成的调节

嘧啶核苷酸生物合成的调节

（大肠杆菌）大肠杆菌嘧啶核苷酸生物合成的调节氨甲酰磷酸合成酶：受UMP反馈抑制天冬氨酸转氨甲酰酶：受CTP反馈抑制CTP合成酶：受CTP反馈抑制

第34页：4补救途径

4补救途径

嘧啶核苷激酶途径（重要途径）嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。

嘧啶碱+1-磷酸核糖核苷磷酸化酶嘧啶核苷+Pi尿苷（胞苷）+ATP尿苷激酶／Mg2+UMP（CMP）+ADP

• 磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶+5-PRPPUMP+PPi

第35页：核苷酸的衍生物的合成

核苷酸的衍生物的合成

• 在4种基本核苷酸的基础上合成NDP、NTP、dNMP、dNDP、dNTP
• <1>NDP、NTP的合成

核苷酸激酶苷二磷酸激酶NMP ----------→ NDP -------------→ NTPATP-→ADP ATP-→ADP

第36页：dNMP的合成的概念

dNMP的合成的概念

dNMP的合成：是在DP或TP水平上形成的。

• NDP dNDP或---------------→ 或-------→ dNMP
• NTP dNTP核苷酸还原酶系磷酸酶以上只能形成dAMP、dGMP、dCMP三种

第37页：dTMP没有与之对应的NMP

dTMP没有与之对应的NMP

它得由UMP转变而来：核苷酸激酶核苷酸还原酶系UMP --------→ UDP ------------→ dUDPATP→ADP磷酸酶dTMP合成酶dUDP -----→ dUMP --------→ dTMP 甲烯FH4

第38页：各种核苷酸合成的关系

各种核苷酸合成的关系

（本页内容以图示为主，文字要点较少）

第39页：癌症的化疗原理

癌症的化疗原理

癌细胞：失去接触抑制，核酸和蛋白质合成异常旺盛，消耗营养制造毒物。

• 治疗癌症：放射、手术、化疗

癌症的化疗原理：药物抑制核苷酸的从头合成途径。

这些药物被设计成核苷酸从头合成途径中有关酶的抑制剂，如氧重氮亮氨酸是Gln(谷氨酰胺）的类似物，竞争性的抑制剂，干扰嘌啉和嘧啶核苷酸的从头合成。

第40页：嘌呤类似物NNHHHO

嘌呤类似物NNHHHO

• 嘌呤类似物NNNNHHHONNNNHHHSH次黄嘌呤6-巯基嘌呤

第41页：氨基喋呤和氨甲基喋呤

氨基喋呤和氨甲基喋呤

Gln H2N-CO-CH2-CH2-CHNH2COOH重氮丝氨酸N-=N+=CH-CO-O-CH2-CHNH2-COOH叶酸类似物氨基蝶呤、氨甲基蝶呤

氨基喋呤和氨甲基喋呤是叶酸（F）的类似物，干扰FH4的合成，进而干扰嘌啉核苷酸的合成。

• 嘧啶类似物5-氟尿嘧啶

5-F-U是U的类似物，干扰dTMP的合成。

第42页：基因与人类疾病

基因与人类疾病

精妙的基因表达和调控机制，保证了细胞中DNA的复制、转录、翻译和各种代谢反应的高效和有序性，从而保证了生命的健康。

由于环境因素，或遗传因素，或环境与遗传因素的相互作用等，都可能导致基因突变的发生，也可能导致基因表达调控的失常。

其结果便造成了某些与基因相关的人类疾病的发生。

从分子水平来解释某些与基因表达相关的人类重大疾病为基因诊断和治疗提供了依据。

第43页：癌是细胞

癌是细胞

癌是细胞生长与分裂失控引起的疾病，其根源是体细胞中调节细胞生长与分裂的基因异常表达。

控制细胞生长与分裂的基因发生突变可以是随机自发的突变，更多的是一些环境因子作用的结果。

例如，某些致癌因子、化学诱变剂、X射线、放射性辐射、病毒感染等都可能引起基因发生突变，使细胞生长与分裂失控，从而引发癌症。

第44页：逆转录病毒癌基因

逆转录病毒癌基因

• 病毒的多种复制方式
• 病毒学家Temin：逆转录RNADNA
• Varmus和Bishop：RSV中的src基因第一个癌基因1987年诺贝尔奖

第45页：原癌基因的概念

原癌基因的概念

• 癌基因起源于原癌基因

原癌基因是一些与调节和控制细胞生长、分裂和细胞周期相关的基因。

原癌基因的结构变化或者失控就会演变成癌基因。

• 4种类型的突变

第46页：癌的发生的概念

癌的发生的概念

• 癌的发生是一个多次突变积累的复杂过程
• 细胞凋亡发生异常