05 第五章 细胞因子.pptx

第1页：第五章 细胞因子

细胞因子（Cytokine，CK）

由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称，特异调节免疫应答和介导炎症反应、刺激造血、参与组织修复等多种功能。

其他名称

单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等。

细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用。第一节 概述。

第2页：细胞因子研究历史

• 1957年，发现干扰素（IFN）
• 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念
• 1974年，定名细胞因子（cytokine）
• 形成细胞因子学（cytokinology）
• 成立专门学会，如国际细胞因子学会
• 创办专门杂志，如《Cytokine》等
• 已发现几十种细胞因子，许多国家开办了细胞因子的研制公司

第3页：细胞因子的共同特性

• 是低分子量（15～30kD）的蛋白或糖蛋白
• 天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌，且多以单体形式存在
• 以非特异性方式发挥作用，以较高的亲和力与其受体结合
• 细胞因子的分泌是一个短时自限过程
• 可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用

第4页：理化性质与作用方式

1. 理化性质

大多数细胞因子是低分子量糖蛋白，以单体形式存在。

2. 作用局限性

通过自分泌和旁分泌方式在局部发挥作用。

自分泌（autocrine）

作用于分泌细胞自身。

旁分泌（paracrine）

作用于相邻细胞。

内分泌（endocrine）

经血液循环远距离作用。

第5页：分泌的自限性与产生多源性

3. 分泌具有自限性

无刺激信号，合成立即终止。

4. 产生具有多源性

同一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞可产生多种细胞因子。

第6页：多效性、重叠性与协同拮抗

• 一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子
• 多效性：一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应
• 重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应
• 拮抗效应：一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用
• 协同效应：可以增强另一细胞因子的某些生物学作用

第7页：多效性示意图

多效性（pleiotropy）示意图：IL-4可作用于肥大细胞、胸腺细胞和B细胞，分别促进其活化、增殖和分化。

第8页：重叠性、协同性与拮抗性示意图

细胞因子相互作用示意图：

• 重叠性：IL-2、IL-4、IL-5均有刺激B细胞增殖的功能
• 协同性：IL-4＋IL-5更有效地诱导IgE类别转换
• 拮抗性：IFN-γ阻断IL-4诱导类别转换的作用，IL-4抑制IFN-γ的作用

第9页：作用的网络性

• 细胞因子之间相互诱生，功能上相互叠加、协同或拮抗，形成复杂的细胞因子网络，发挥综合作用
• 作为细胞间的信号分子
• 细胞因子与激素、神经肽、神经递质组成细胞间信号分子系统

第10页：细胞因子网络示意图

细胞因子网络示意图：显示造血干细胞在IL-1、IL-6、IL-7、SCF等作用下分化，Th1、Th2、B细胞、NK细胞、单核细胞、内皮细胞与纤维母细胞之间经IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF-α等多种细胞因子相互调节。

第11页：细胞因子的网络特性

• 细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等
• 细胞因子可调节细胞因子受体的表达：IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达，IL-1能降低TNF受体的密度
• 细胞因子生物活性之间的相互影响：B细胞和T细胞活化过程中常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节

第12页：Th1与Th2细胞因子的调节

Th1-Th2分泌细胞因子的相互调节及其效应：Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β活化巨噬细胞和Tc细胞，并诱导B细胞产生IgG2a；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，促进B细胞产生IgM、IgG1、IgA、IgE，并支持肥大细胞与嗜酸性粒细胞生长分化。IL-12促进Th1分化，IL-4促进Th2分化，IFN-γ与IL-10相互抑制。

第13页：细胞因子的来源

1. 活化的免疫细胞：T、B细胞，NK细胞，单核/巨噬细胞
2. 基质细胞：骨髓和胸腺基质细胞，血管内皮细胞，成纤维细胞，上皮细胞等
3. 某些肿瘤细胞：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤细胞等

第14页：基因工程生产重组细胞因子

现在可应用基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子：细胞因子的基因导入大肠杆菌细胞，经表达、纯化得到细胞因子产品。

第15页：第二节 细胞因子的种类

第二节 细胞因子的分类和生物学活性。细胞因子的种类：

白介素

在白细胞间发挥作用的细胞因子。

干扰素

具有干扰病毒感染和复制的能力。

肿瘤坏死因子

一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。

集落刺激因子

能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子。

第16页：生长因子与趋化性细胞因子

生长因子

具有刺激细胞生长作用的细胞因子。

趋化性细胞因子

由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性。

第17页：细胞因子的生物学活性

介导天然免疫

主要由单核-巨噬细胞分泌，表现为抗病毒和细菌感染作用。

介导和调节特异性免疫应答

主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。

刺激造血

由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子，在血细胞生成方面起重要作用。

其它

近年来陆续发现的许多新细胞因子，与生长分化、免疫、创伤愈合、胚胎发育、神经损伤修复和肿瘤发生发展有关。

第18页：细胞因子的功能分类

• 白细胞介素（interleukin，IL）
• 干扰素（Interferon，IFN）
• 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）
• 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）
• 生长因子（Growth factor，GF）
• 趋化因子（chemokine）

第19页：白细胞介素概述

产生细胞

淋巴细胞、单核吞噬细胞等。

作用

介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应。

种类

IL-1～IL-30。

第20页：IL-1、IL-2与IL-3

IL-1

引起发热，促进T、B细胞增殖分化。

IL-2

T细胞生长因子，增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性。

IL-3

刺激骨髓多能干细胞的增殖分化。

第21页：IL-2的免疫生物学效应

IL-2的免疫生物学效应：活化的Th1细胞分泌IL-2，作用于T细胞促进增殖、产生淋巴因子；作用于B细胞促进增殖分化与Ig合成；作用于NK细胞使其活化形成LAK细胞；作用于巨噬细胞抑制其细胞毒性并促进IL-1分泌。

第22页：IL-4、IL-5与IL-6

IL-4

促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体；抑制Th1细胞。

IL-5

促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体；刺激T细胞增殖分化。

IL-6

促进T、B细胞增殖分化。

第23页：IL-7、IL-8、IL-10等白介素

IL-7

诱导胸腺细胞分化、前T和前B细胞增殖。

IL-8

趋化因子。

IL-10

抑制性细胞因子，抑制Th1细胞合成分泌细胞因子。

IL-13

抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α）。

第24页：I型干扰素

干扰素（Interferon，IFN）

抵抗病毒的感染、干扰病毒复制的细胞因子，包括IFN-α、β、γ。

I型干扰素：IFN-α、β

来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等。功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长，免疫调节作用较弱。应用：病毒感染性疾病等，如肝炎、SARS。

第25页：干扰素抗病毒机制图

干扰素抗病毒机制示意图：病毒刺激细胞产生IFN-α，IFN-α经信号转导诱导细胞核表达IFN诱导蛋白，从而抑制病毒复制。

第26页：II型干扰素

II型干扰素：IFN-γ

来源：活化的T细胞和NK细胞产生。

功能

免疫调节；提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力；增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性；抑制Th2细胞形成，下调体液免疫应答；具有趋化作用；抗病毒和抗肿瘤作用（次要）。

第27页：肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（TNF）

可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。

TNF-α

由活化的单核巨噬细胞产生，亦称恶液质素。

TNF-β

由活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。

两种TNF的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性。

第28页：TNF的杀瘤与免疫调节作用

1. 杀瘤、抑瘤作用：直接杀伤或抑制肿瘤细胞；激活NK细胞和巨噬细胞间接发挥作用；损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死
2. 免疫调节作用：刺激靶细胞合成分泌细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8等；增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应；增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性

第29页：TNF促进炎症与抗病毒

1. 促进炎症反应：诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子-1（ICAM-1）；分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子；增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能
2. 抗病毒作用：类似于IFN的作用；直接杀伤病毒感染细胞

第30页：TNF的致热与恶液质作用

1. 致热作用：属内热性热源质，直接作用于下丘脑体温调节中枢，并刺激巨噬细胞释放IL-1
2. 引发恶液质：由TNF-α引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱，表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血

第31页：集落刺激因子的分类

（四）集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF）分类：

• 粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF，G-CSF）
• 巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M-CSF）
• 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage-CSF，GM-CSF）
• 红细胞生成素（erythropoietin，EPO）
• 干细胞生成因子（stem cell factor，SCF）
• 多能集落刺激因子（multi-CSF）

第32页：集落刺激因子的产生细胞与作用

集落刺激因子：下表列出主要CSF的产生细胞与作用对象。

第33页：生长因子的分类

（五）生长因子（Growth factor）：具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子。分类：

• 转化生长因子β（TGF-β）
• 表皮生长因子（EGF）
• 血管内皮生长因子（VEGF）
• 成纤维细胞生长因子（FGF）
• 神经生长因子（NGF）
• 血小板衍生的生长因子（PDGF）
• 肝细胞生长因子（HGF）

第34页：转化生长因子β的结构

转化生长因子β（TGF-β）为同源二聚体，分子量25kD。产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞。

第35页：TGF-β的生物学活性

1. 对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用
2. 抑制IL-2诱导的T、B细胞活化
3. 抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性

第36页：TGF-β的其他生物学活性

1. 促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等有促分裂作用
2. 对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合
3. 促进细胞外基质如胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复

第37页：趋化因子

（六）趋化因子（Chemokine）：一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。

第38页：细胞因子受体与信号转导

第三节 细胞因子的受体。从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导。细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。

第39页：细胞因子受体的分类

免疫球蛋白基因超家族受体

细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。

I型细胞因子受体家族

胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。

II型细胞因子受体家族

胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。

III型细胞因子受体家族

有富含半胱氨酸的基序。

趋化因子受体家族

G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，与相应配体结合后经偶联GTP结合蛋白发挥生物学效应。

第40页：第四节 细胞因子与疾病

第四节 细胞因子及其相关制剂的临床应用。

细胞因子与感染

感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。

细胞因子与肿瘤

细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。

第41页：细胞因子与其他疾病

细胞因子与自身免疫病

某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织损害。

细胞因子与超敏反应

IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcεRII的表达。

细胞因子与移植排斥反应

排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。

细胞因子与其他疾病

IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的疾病有关；TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。

第42页：已上市的基因重组细胞因子药物

已批准上市的基因重组细胞因子药物：下表列出药物名称与适应症。

第43页：细胞因子研究进展

• 细胞因子与各种毒素偶联后用于心脏和肾脏移植后的抗排斥反应
• IL-2、IFN-γ和TNF-α可以增强T细胞的活化，在临床上已有应用
• 用IL-2培养的NK或Tc细胞，即LAK细胞，已用于肿瘤的治疗
• IL-12或IL-14有可能用于过敏性疾病的治疗；动物实验证实IL-4的单抗可抑制IgE的产生
• 其它已广泛应用的有G-CSF、GM-CSF、EPO等

第44页：细胞因子受体拮抗策略

• 缺失跨膜区和胞浆区的IL-1R，可以阻止针对同种异体抗原的Th细胞的活化，动物实验显示可延长心脏移植后的存活期
• 重组IL-1Ra也能抑制Th细胞的活化
• 针对高亲和力IL-2受体α亚基的抗体可阻断Th细胞的活化和增殖以及Tc的活化，能延长心脏移植大鼠的存活期
• 通过基因突变技术得到的IL-2类似物，具有上述类似的功能

第45页：细胞因子临床应用的问题

1. 体内效果远不如在体外理想
2. 体内应用毒性反应相当严重
3. 细胞因子的半衰期过短（以分钟计）

第46页：细胞因子疗法的改进方向

• 细胞因子的局部应用
• 诱导机体持续产生内源性细胞因子
• 细胞因子导向疗法
• 改进细胞因子在体内的应用方案，联合应用优于单独用
• 细胞因子基因疗法