09 第九章 T细胞介导的细胞免疫应答.pptx

第1页：第十章 T细胞介导的细胞免疫应答

第十章 T细胞介导的细胞免疫应答。

第2页：第1节 T细胞亚群

第1节 T细胞亚群。

CD4+ T细胞

识别由13～17个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身的MHC Ⅱ类分子限制。

CD8+ T细胞

识别8～10个氨基酸组成的抗原肽，并受MHC Ⅰ类分子限制。

按抗原识别受体分类

分为TCRαβ T细胞和TCRγδ T细胞。

第3页：TCRγδ与TCRαβT细胞的比较

TCRγδ T细胞与TCRαβ T细胞的比较：下表列出两类T细胞的主要区别。

第4页：Th、Tc与TDTH细胞

Th细胞

根据所分泌的细胞因子不同，分为Th0、Th1和Th2亚型。

Tc细胞

Tc1细胞主要分泌IFN-γ；Tc2细胞则主要分泌IL-4、IL-5和IL-10。

第5页：Ts细胞与迟发型超敏性T细胞

Ts细胞

是一类与Th细胞和Tc细胞性质不同的淋巴细胞。美国学者Gershon于70年代在小鼠体内证明其存在：给小鼠经静脉注射大剂量抗原（羊红细胞）后小鼠呈现不应答即耐受状态；把这种耐受小鼠的淋巴细胞注入正常同基因小鼠体内，可抑制其抗体产生。其后证明这种具有抑制作用的淋巴细胞是Thy-1+ T细胞，即Ts细胞。

TDTH（迟发型超敏性T细胞）

主要为CD4+ Th1细胞。

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第7页：第2节 T细胞的抗原识别

第2节 T细胞的抗原识别：初始αβ T细胞的TCR与APC表面递呈的MHC-肽复合物结合。αβ T细胞识别抗原具有MHC限制性：CD4+ αβ T细胞识别APC递呈的MHC Ⅱ-肽复合物；CD8+ αβ T细胞识别APC递呈的MHC Ⅰ-肽复合物。

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第11页：MHC I类分子递呈的抗原

一、αβ T细胞识别的抗原的种类——1. 由MHC Ⅰ类分子递呈的抗原，即存在于胞浆（cytosol）内的抗原。来源于：

• 病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原
• 肿瘤细胞合成的肿瘤抗原

第12页：MHC II类分子递呈的抗原

2. 由MHC Ⅱ类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统内的抗原。来源于：

• 巨噬细胞摄取到内体（endosome）中的颗粒成分（如细菌、细胞等）及细菌增殖中新合成的抗原成分
• APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原

第13页：内源性抗原的递呈过程

二、T细胞的抗原识别——（一）对MHC Ⅰ类分子递呈抗原的识别：内源性抗原的递呈过程，指胞浆内的抗原经酶降解成小的肽片段，与MHC Ⅰ类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程。

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第15页：外源性抗原的递呈过程

（二）对MHC Ⅱ类分子递呈抗原的识别：外源性抗原的递呈过程，指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHC Ⅱ类分子结合，运送到细胞表面，供CD4+ T细胞识别的过程。

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第17页：Ii链与CLIP

Ii链

由三个亚单位组成，每个亚单位肽链的一部分非共价键结合于一个MHC Ⅱ类分子的肽结合槽内，以阻止MHC Ⅱ类分子与存在于内质网中的肽或部分折叠的蛋白结合。

CLIP（class Ⅱ-associated invariant chain peptide）

Ii链被切割后留下的、与MHC Ⅱ分子结合的短肽片段。

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第19页：第3节 T细胞的发育与活化

第3节 T细胞的发育与活化：是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化、基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。

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第21页：TCR的多样性

TCR的多样性与抗原特异性示意图：以TCR Vα区氨基酸序列为横坐标、氨基酸残基的变异百分率为纵坐标，显示CDR1、CDR2、CDR3三个高变区的变异分布，其中CDR3变异程度最高。

第22页：TCR可变区结构示意图

TCR可变区结构示意图：显示氨基端到羧基端之间CDR1、CDR2、HV4与CDR3等区段的排列（含c、c′、d、e、f、g、h等β链区段标注）。

第23页：T细胞的发育过程

1. 表达Pre-TCR的双阴性细胞
2. “面临生死考验”的双阳性细胞
3. 发育成熟的CD4和CD8单阳性细胞
4. 胸腺细胞的阳性选择
5. 胸腺细胞的阴性选择
6. T细胞在外周的进一步分化

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第25页：阳性选择与阴性选择

胸腺细胞的阳性选择与阴性选择示意图，显示双阳性细胞经阳性选择存活、再经阴性选择清除自身反应性克隆。

第26页：T细胞在胸腺内的发育

早期阶段

早期T细胞不表达CD4和CD8分子，其表型为CD4-和CD8-，称为双阴性细胞（DN细胞）。

TCR基因重排阶段

发育至后期的DN细胞开始TCR的β链基因重排，同时表达CD4和CD8分子，其表型变成CD4+和CD8+，称为双阳性细胞（DP细胞）。DP细胞开始增殖，同时TCR的α链发生基因重排，与β链形成巨大的TCR库。

阳性与阴性选择阶段

DP细胞经过阳性和阴性选择，发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞。

第27页：T细胞发育的阳性选择

阳性选择

胸腺细胞发育成CD4+CD8+双阳性细胞（DP）后，能识别胸腺皮质细胞表面MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ分子的T细胞才能继续发育，称为阳性选择。

机制

如DP细胞的TCR能识别胸腺皮质细胞表面的MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ分子并与之高亲和力结合，被选择继续发育，否则凋亡。

意义

产生能识别自身MHC分子的T细胞，即形成抗原识别过程中的MHC限制性。

第28页：阳性选择的MHC限制性

• 阳性选择受MHC限制：被选择继续发育的DP细胞只能表达CD4或CD8的一种，成为单阳性细胞（SP细胞）
• TCR识别MHC-Ⅰ分子的DP细胞发育为CD8+细胞
• TCR识别MHC-Ⅱ分子的DP细胞发育为CD4+细胞

第29页：T细胞发育的阴性选择

阴性选择

胸腺细胞发育成CD4+或CD8+的单阳性细胞（SP）后，能识别MHC-自身抗原肽复合物的T细胞发生凋亡而被清除，称为阴性选择。

机制

胸腺髓质的DC和巨噬细胞表达高水平的MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子，并与自身抗原形成复合物；SP细胞的TCR如能识别MHC-自身抗原肽复合物即发生凋亡，不识别自身抗原的SP细胞继续发育成熟。

意义

通过阴性选择清除自身反应性T细胞，获得自身耐受性。

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第34页：T细胞活化的双信号刺激

二、T细胞活化的信号刺激——1. T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激，由APC提供。

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第37页：粘附分子对T细胞活化的辅助作用

2. T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用：

• 维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞
• 传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖；活化的APC表达B7分子增加

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第39页：IL-2在T细胞活化中的作用

3. T细胞活化中IL-2的作用：T细胞启动后进入G1期，分泌IL-2并表达IL-2R，经自分泌作用使细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。

注：CD8+ T细胞的活化较CD4+ T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。实验证明，IL-2减少，T细胞就不能增殖。

第40页：T细胞活化信号的传导

三、T细胞活化信号的传导及基因表达。信号传导（signal transduction）：将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。

第41页：第4节 T细胞介导的特异性免疫效应

第4节 T细胞介导的特异性免疫效应：介导特异性免疫效应的T细胞为CD8 CTL和CD4 Th1。

第42页：CD8 CTL的细胞毒效应

一、CD8 CTL介导的特异性免疫效应。主要效应功能：杀伤表达有同MHC Ⅰ类分子结合的特异性抗原的细胞。

1. 特异性细胞毒效应在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用，如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体
2. 靶细胞特点：寄生物在感染细胞内增殖，不被所感染的细胞破坏、不能接触细胞外的抗体；MHC Ⅰ类分子表达下降

第43页：穿孔素依赖性杀伤机制

CTL杀伤靶细胞机制之一：穿孔素依赖性机制——破坏细胞膜。

1. CD8 CTL特异识别靶细胞表面的MHC Ⅰ-肽复合物，释放活性溶解颗粒
2. 穿孔素形成膜孔道，导致细胞死亡
3. 颗粒酶（颗粒酶B）通过膜孔道进入靶细胞，活化胱门蛋白酶（caspases，CPP-32），进而活化CAD，降解DNA

注：CAD即caspase activatable deoxyribonuclease。

第44页：穿孔素非依赖性杀伤机制

CTL杀伤靶细胞机制之二：穿孔素非依赖性机制——诱导细胞凋亡。

1. FasL（CTL）与Fas（靶细胞）结合
2. Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合
3. 引发caspases（caspase 8、caspase 3）的级联反应
4. 核酸酶CAD活化（去除I-CAD的抑制）后降解DNA

注：I-CAD为CAD抑制蛋白，与CAD结合抑制其活性。

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第47页：CTL分泌细胞因子的效应

2. 分泌细胞因子的效应：效应CD8 CTL合成分泌细胞因子。

• IFN-γ：能直接抑制病毒复制；诱导MHC Ⅰ类分子表达；活化巨噬细胞等
• TNF-α和TNF-β：协同IFN-γ活化巨噬细胞；与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞

第48页：CD4 Th1细胞的免疫效应

二、CD4 Th1细胞介导的特异性免疫效应。主要免疫效应功能（通过分泌的细胞因子和表达的膜表面分子发挥）：

• 活化巨噬细胞
• 介导迟发型超敏反应
• 诱导活化B细胞产生调理性抗体

第49页：诱导巨噬细胞活化

1. 诱导巨噬细胞活化的作用：IFN-γ与IFN-γ受体结合、CD40L与CD40结合，使CD40分子和TNF受体表达增加、TNF-α分泌增加，协同IFN-γ增加巨噬细胞抗胞内微生物作用（如诱导NO和O2-离子产生）；B7分子和MHC Ⅱ分子的表达增加，最终导致巨噬细胞活化。

第50页：Th1细胞募集巨噬细胞

Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位有两种方式：

方式一

分泌IL-3和GM-CSF，刺激骨髓内新单核细胞的产生。

方式二

分泌TNF-α和TNF-β，改变血管内皮细胞粘附分子（如ICAM-1）的表达；分泌MCP-1吸引聚集巨噬细胞。

第51页：迟发型超敏反应的特点

2. 导致炎症反应——介导迟发型超敏反应（即Ⅳ型超敏反应）：是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。

1. 参与的效应T细胞为CD4 Th1（主要）和CD8 CTL细胞
2. 以单个核细胞浸润为主要的炎症反应
3. 发生较慢，常需24～72小时
4. 无抗体和补体参与

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第53页：迟发型超敏反应的发生机制

发生机制分为两个阶段：

1. 第一阶段：局部抗原递呈细胞摄取、加工处理和递呈抗原给T细胞
2. 第二阶段：效应Th1细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反应

第54页：细胞因子诱导炎症的作用

1. IL-3和GM-CSF：促进单核细胞新生，使巨噬细胞数量增加
2. TNF-α和TNF-β：使血管内皮细胞粘附分子的表达和血管通透性增加，导致吞噬细胞募集和血浆渗出增加
3. MCP-1：吸引单核细胞到达抗原部位
4. IFN-γ和TNF-α：活化巨噬细胞，释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF等细胞因子，加重炎症反应，扩大免疫应答效应
5. FasL（Th1细胞）与Fas（靶细胞）结合，诱导靶细胞凋亡

第55页：传染性迟发型超敏反应疾病

传染性迟发型超敏反应性疾病

如结核、麻风及某些原虫感染等。结核杆菌侵入巨噬细胞后，巨噬细胞活化可杀死细菌；若细菌抵抗杀伤则形成肉芽肿。肉芽肿中心由巨噬细胞融合形成的巨细胞构成，在缺氧和巨噬细胞的细胞毒作用下可形成干酪样坏死。

第56页：接触性皮炎

接触性皮炎：半抗原（小分子）与体内蛋白质结合，经朗格汉斯细胞摄取、处理、递呈给Th1细胞，引发炎症反应。

第57页：辅助B细胞产生调理抗体

3. 辅助B细胞产生调理抗体：CD4 Th1细胞分泌IFN-γ和IL-2作用于B细胞，使其产生调理性抗体（IgG1和IgG3亚类）；抗体与靶细胞结合后，再结合吞噬细胞和NK细胞表面的CR或FcγR，破坏、清除靶抗原。

第58页：本章提要

1. CD4+ T细胞（炎性T细胞）的形成及其介导的炎性反应或迟发型超敏反应
2. CD8+致敏Tc细胞的形成及其介导的细胞毒作用
3. 抗体产生过程中免疫细胞间的相互作用如何？
4. 试述特异性细胞免疫的基本过程

第59页：思考题

1. T细胞识别抗原的特点是什么？
2. T细胞活化至少需要哪些信号刺激？
3. 效应T细胞的主要功能是什么？

第60页：细胞免疫应答的基本概念

T细胞介导的细胞免疫应答

指从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。

初始T细胞（naive T cell）

已发育成熟，但尚未同抗原相遇的T细胞。

效应T细胞

初始T细胞识别抗原后，分化成为能清除抗原物质的T细胞。

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