第1页：第十章T细胞介导的细胞免疫应答
第十章T细胞介导的细胞免疫应答
第2页：T细胞介导的细胞免疫应答
- T细胞介导的细胞免疫应答
- 指从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。初始T细胞（naive T cell）：已发育成熟但尚未同抗原相遇的T细胞。效应T细胞：初始T细胞识别抗原后，分化成为能清除抗原物质的T细胞。
第3页：可分三个阶段
- 可分三个阶段
- 抗原识别；细胞活化、增殖、分化；发挥免疫效应。
第4页：第一节T细胞的抗原识别T细胞的抗原识别
- 第一节T细胞的抗原识别T细胞的抗原识别
- 初始αβT细胞TCR与APC表面递呈的MHC-肽复合物结合。TCRαβT细胞识别抗原具有MHC限制性：CD4αβT细胞识别APC递呈的MHC II-肽复合物；CD8αβT细胞识别APC递呈的MHC I-肽复合物。
第5页：一、αβT细胞识别的抗原的种类
- αβT细胞识别的抗原的种类
- 由MHC I类分子递呈的抗原，即存在于胞浆（cytosol）内的抗原。来源于
- 病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原；
- 肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。
第6页：2由MHC II类分子递呈的抗原
2由MHC II类分子递呈的抗原，即存在于囊泡系统内的抗原。来源于：
第7页：（1）巨噬细胞摄取到内体
- 巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分。
- APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。
第8页：二．T细胞的抗原识别
二．T细胞的抗原识别
（一）对MHC I类分子递呈抗原的识别---内源性抗原的递呈过程：指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8 T细胞识别的过程。
第9页：MHC Iα链
MHC Iα链(新合成)→进入内质网膜→同钙连接蛋白结合→同β2微球蛋白(β2M)结合→钙连接蛋白分离, MHC Iα-β2M异二聚体形成→与蛋白质复合体(钙网蛋白、tapasin和Erp57)结合→*Ag(蛋白质)肽（8-13个氨基酸残基）→ABC（ATP-binding cassette）转运→内质网腔→**→蛋白质复合体分离, MHC I-肽复合物形成→高尔基体→细胞表面→TCR识别和同CD8分子结合（CD8T细胞）。LMP
第10页：注：钙连接蛋白---使MHC
注：钙连接蛋白---使MHC I类分子在内质网内保持部分折叠状态。LMP---28个亚单位构成的大圆柱型的复合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位（LMP2、LMP7和MECL-1）的活性部分为衬的空心。ABC蛋白---TAP-1（transporters asso-ciated with antigen processing-1）和TAP-2,形成异二聚体，与内质网膜伴随，可有效地将肽转运至内质网。
第11页：
第12页：（二）对MHC II类分子递呈抗原
（二）对MHC II类分子递呈抗原的识别---外源性抗原的递呈过程：指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4 T细胞识别的过程。
第13页：MHC II类分子
MHC II类分子（新合成）→MHC II-Ii链(invariant chain)复合物→离开内质网到达酸性内体→Ii链可被酸性蛋白酶（如组织蛋白酶）切割→MHC II-CLIP复合物→与HLA-DM结合→CLIP释放→*Ag（摄取内化）→内体, pH下降为酸性→同溶酶体融合成吞噬溶酶体(phagolysome),含有酸性蛋白酶→蛋白质抗原被降解成小肽片段（在酸性内体）→**→MHC II类分子-肽复合物（在酸性内体）→细胞表面→TCR识别和同CD4分子结合（CD4T细胞）。
第14页：注：A. Ii链：由三个亚单位组成
- 注
- Ii链：由三个亚单位组成，每个亚单位肽链的一部分非共价键结合于一个MHC II类分子的肽结合槽内，以阻止MHC II类分子与存在于内质网中的肽或部分折叠的蛋白结合。
- CLIP（class II-associated invariantchain peptide）：Ii链被切割后留下的与MHCII分子结合的短肽片段。
第15页：C. HLA-DM分子
- HLA-DM分子：HLA-DM基因编码的分子。功能
- 催化与MHC II类分子不稳定结合的肽的释放；
- 维持MHC II-肽复合物在APC表面有足够的存在时间供CD4T细胞识别。
- 酸性蛋白酶：半胱氨酸蛋白酶，catherpsins
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第19页：第二节T细胞的活化是一个包括接受信号刺激
第二节T细胞的活化是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。
第20页：一、T细胞活化的信号刺激
- T细胞活化的信号刺激
- T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺激，由APC提供。信号T细胞APC第一信号：TCR和CD4-MHC-肽复合物或CD8第二信号：CD28-B7(B7.1、B7.2)
第21页：
第22页：2. T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用
- 2. T细胞活化中细胞粘附分子的辅助作用
- 作用*T细胞APC（1）LFA-1-ICAM-1,ICAM-2CD2-LFA-3ICAM-3-DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)-4-1BBL（2）CD40L(活化)-CD40(活化)
第23页：*作用
*作用
- 维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。
- 传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化APC表达B7分子增加。
第24页：
第25页：3．T细胞活化中IL-2的作用
- 3．T细胞活化中IL-2的作用
- T细胞（启动后进入G1期→分泌IL-2，表达IL-2R→自分泌作用→细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。注：CD8 T细胞的活化较CD4 T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用。实验证明，IL-2减少，T细胞就不能增殖。
第26页：二、T细胞活化信号的转导
二、T细胞活化信号的转导及基因表达信号转导（signal transduction）：将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式。
第27页：T细胞活化信号转导及相关基因表达的过程
T细胞活化信号转导及相关基因表达的过程：
第28页：1．Fyn和Lck活化
- 1．Fyn和Lck活化
- TCR复合体与MHC-肽复合物结合→TCR交联聚集→Fyn (受体相关酪氨酸激酶Src家族成员)活化协同受体（CD4或CD8）与MHC-肽复合物中的MHC（MHCII分子或MHC I类分子）结合→Lck（Src家族）与TCR复合体-MHC-肽复合物-协同受体结合→Lck活化
第29页：CD45分子
CD45分子(一种酪氨酸激酶)与TCR复合体-MHC-肽复合物-协同受体结合→Fyn和Lck（去除抑制性磷酸基团）活化。
第30页：2．ZAP-70活化
- 2．ZAP-70活化
- 活化的Fyn→CD3γδε及ζ链的ITAM磷酸化→磷酸化的ζ链的ITAM与ZAP-70（ζchain-associated protein-70，一种酪氨酸激酶）结合活化的Luc→ZAP-70活化
第31页：3．PLC-r和Ras活化
- 3．PLC-r和Ras活化
- 活化的ZAP-70→LAT和SLP-76磷酸PLC-r(磷脂酶C-r)活化Ras(小GTP-结合蛋白)活化注:LAT---linker of activation in Tcells(结合器蛋白)GEF---guanine-nucleotide exchangefactor(鸟嘌呤核苷交换因子)Tec激酶GEF化
第32页：4．三条重要的信号转导途径的启动
- 4．三条重要的信号转导途径的启动
- PLC-γ→PIP2→IP3和DAGIP3→细胞内储存Ca2+释放；Ca2+通道打开,细胞外Ca2+进细胞内→Ca2+浓度升高→钙调磷酸酶活化→转录因子NFAT活化；DAG→PKC(蛋白激酶C)活化转录因子NFκB活化；Ca2+
第33页：Ras→触发MAP激酶
Ras→触发MAP激酶的级联反应→MAP活化→转录因子AP-1活化。注：PIP2---phosphatidylinositol biphosphate(磷脂酰肌醇二磷酸）IP3---inositol triphosphate(三磷酸肌醇)钙调磷酸酶(calcinneurin)---一种钙依赖性酶DAG---diacyl glycerol(甘油三脂)
第34页：5．基因转录表达
- 5．基因转录表达
- NFAT、NFκB和AP-1→共同作用于细胞染色体→启动新的基因转录表达→T细胞增殖、分化，发挥效应功能。
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第38页：第三节T细胞介导的特异性免疫效应介导特异
第三节T细胞介导的特异性免疫效应介导特异性免疫效应的T细胞：CD8CTLCD4Th1
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第40页：一、CD8CTL介导的特异性免疫效应主要
- 一、CD8CTL介导的特异性免疫效应主要效应功能
- 杀伤表达有同MHC I类分子结合的特异性抗原的细胞。
第41页：1.特异性细胞毒效应在宿主抵抗细胞内寄生
1.特异性细胞毒效应在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用。如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体。
第42页：靶细胞特点
靶细胞特点：(1)寄生物在感染细胞内增殖，
- 不被所感染的细胞破坏
- 不能接触细胞外的抗体(2) MHC I类分子表达下降。
第43页：CTL杀伤靶细胞机制
- CTL杀伤靶细胞机制（二种）
- (1)穿孔素依赖性机制---破坏细胞膜CD8CTL→特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞表面)→释放活性溶解颗粒→毒性蛋白质：穿孔素→形成膜孔道→细胞死亡。颗粒酶(颗粒酶B)→进入靶细胞(通过膜孔道)→胱门蛋白酶（caspases, CPP-32）活化→CAD活化→降解DNA。注：CAD---caspase activatabledeoxyribonuclease
第44页：(2)穿孔素非依赖性机制---诱导细胞凋
(2)穿孔素非依赖性机制---诱导细胞凋亡FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合→Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合→caspases（caspase 8，caspases 3）的级联反应→核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)→降解DNA。注：I-CAD---CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其活性。
第45页：
第46页：2.分泌细胞因子的效应效应CD8CTL合
2.分泌细胞因子的效应效应CD8CTL合成分泌细胞因子：(1) IFNγ---IFNγ能直接抑制病毒复制；诱导MHC I类分子表达；活化巨噬细胞等。(2) TNFα和TNFβ---协同IFNγ活化巨噬细胞；与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。
第47页：二、CD4Th1细胞介导
二、CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应主要免疫效应功能(通过分泌的细胞因子和表达的膜表面分子发挥)：活化巨噬细胞；介导迟发型超敏反应；诱导活化B细胞产生调理性抗体。
第48页：1.诱导巨噬细胞活化的作用---CD4T
1.诱导巨噬细胞活化的作用---CD4Th1细胞的主要效应功能巨噬细胞活化需要二个信号：由CD4Th1细胞提供。其一：IFNγ（CD4 Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子）；其二：CD40L（CD4Th1细胞表面，辅助信号）
第49页：IFNγ+ IFNrRCD40L +
IFNγ+ IFNrRCD40L + CD40CD40分子和TNF受体表达增加，TNFα分泌→协同IFNγ增加巨噬细胞抗胞内微生物作用(如诱导NO和O2-离子产生)。B7分子和MHC II分子的表达增加。→巨噬细胞活化→
第50页：Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位
Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位：---二种方式
- 分泌IL-3和GM-CSF→刺激骨髓内新单核细胞的产生；
- 分泌TNFα和TNFβ→改变血管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达分泌MCP-1→吸引聚集巨噬细胞
第51页：2.导致炎症反应—介导迟发型超敏反应
2.导致炎症反应—介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)：是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。
第52页：特点：（1）参与的效应T细胞---CD4
特点
- 参与的效应T细胞---CD4Th1(主要)和CD8CTL细胞；
- 以单个核细胞侵润为主要的炎症反应；
- 发生较慢，常需24～72小时；
- 无抗体和补体参与。
第53页：发生机制
- 发生机制
- ---分二个阶段第一阶段：局部抗原递呈细胞摄取、加工处理和递呈抗原给T细胞；第二阶段：效应Th1细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反应。
第54页：分泌的细胞因子及诱导炎症作用
分泌的细胞因子及诱导炎症作用
- IL-3和GM-GSF→单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加；
- TNFα和TNFβ→血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加→吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出；
第55页：（3）MCP-1→单核细胞到达抗原部位
- MCP-1→单核细胞到达抗原部位；
- IFN-γ和TNFα→巨噬细胞活化→释放细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα、GM-GSF)→加重炎症反应，扩大免疫应答效应。
- FasL（Th1细胞）+ Fas（靶细胞）→杀伤靶细胞。
第56页：临床常见迟发型超敏反应疾病
临床常见迟发型超敏反应疾病
- （1）传染性迟发型超敏反应性疾病
- 如结核、麻风及某些原虫感染等。结核杆菌→侵入巨噬细胞→巨噬细胞活化→细菌被杀死；细菌抵抗杀伤→形成肉芽肿。肉芽肿中心：由巨噬细胞融合形成的巨细胞构成，在缺氧和巨噬细胞的细胞毒作用下，可形成干酪样坏死。
第57页：（2）接触性皮炎半抗原
（2）接触性皮炎半抗原（小分子）+蛋白质（体内）→朗格汉斯细胞摄取、处理、递呈→Th1细胞→炎症反应。
第58页：3.辅助B细胞产生调理抗体CD4Th1细
3.辅助B细胞产生调理抗体CD4Th1细胞→IFN-γ和IL-2→B细胞→调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+靶细胞→结合CR或FcγR(吞噬细胞和NK细胞)→破坏、清除靶抗原。
