07 第七章 细胞因子.pptx

第1页：第七章细胞因子

第七章细胞因子

第2页：第一节细胞因子概述

第一节细胞因子概述

一、细胞因子(cytokine，CK)的概念

由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的能调节多种细胞生理功能的低分子量的蛋白质或多肽的统称。

第3页：二、细胞因子的共同特性

• 细胞因子的共同特性
• 多数为低分子量的多肽或糖蛋白。
• 合成、分泌特性：(1)分泌短时自限性；(2)产生的多源性及多向性。

第4页：3．作用特性

3．作用特性

(1)高效能；(2)主要为自分泌、旁分泌效应；(3)非特异性、多效性及重叠性；(4)双重性；(5)网络效应；(6)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同组成细胞间信号分子系统。

第5页：第二节细胞因子的种类与功能根据功能可大致

第二节细胞因子的种类与功能根据功能可大致分为六大类

白细胞介素干扰素肿瘤坏死因子集落刺激因子趋化因子生长因子

第6页：一、白细胞介素（interleukins

一、白细胞介素（interleukins，ILs）是能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。

第7页：1. IL-2 (又称T细胞生长因子

• IL-2 (又称T细胞生长因子, TCGF)：细胞来源：主要由T细胞产生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。主要生物学功能
  • 活化T细胞，促细胞因子产生；
• 刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；
• 促B细胞增殖和分泌抗体。

第8页：2. IL-4细胞来源

• IL-4细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。主要功能
  • 促Ｂ细胞增殖、分化；
• 诱导IgG1和IgE产生；
• 促进Th0细胞向Th2细胞分化；
• 抑制Th1细胞活化、分泌细胞因子；
• 协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。

第9页：3、IL-6

• IL-6：细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能
  • 刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；
• 刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；
• 刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；
• 促血细胞发育。

第10页：4、IL-10

• IL-10：细胞来源：Th2细胞和单核巨噬细胞（主要）；上皮细胞。主要功能
  • 抑制前炎症细胞因子产生；
• 抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；
• 抑制T细胞合成IL-2、IFN-γ等细胞因子；
• 可促B细胞分化增殖。

第11页：5. IL-12

• IL-12：细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。主要功能
  • 激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-γ产生；
• 促Th0细胞向Th1细胞分化,分泌IL-2、IFN-γ；
• 增强CD8+CTL细胞杀伤活性；
• 可协同IL-2诱生LAK细胞；
• 抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。

第12页：二、干扰素(interferon

二、干扰素(interferon：下表列出相关数据。

第13页：II型

II型

IFN-γ主要细胞来源：活化的Th1细胞、CD8+CTL和NK细胞。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。另外：IFN-T (type 1 trophoblast interferon,I型滋养层干扰素)细胞来源：胎盘（人类）孕体（反刍动物）

第14页：2.主要生物学活性

• 主要生物学活性：I型干扰素
  • 抗病毒和抗肿瘤
  • 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；
• 增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤;
• 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对病毒感染细胞和肿瘤等靶细胞杀伤；
• 免疫调节：抑制MHC-II类分子表达，限制Th细胞活化。

第15页：II型干扰素

II型干扰素

• 免疫调节作用(主要)
  • 活化巨噬细胞；
• 促进APC(s)表达MHC-II类分子，提高抗原递呈能力；
• 促进MHC-I类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；
• 促B细胞分化、增殖；
• 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。
• 抗病毒和抗肿瘤作用(与I型干扰素类似)。

第16页：三、肿瘤坏死因子（tumornecros

三、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor, TNF）：根据来源和结构不同，可分为：TNF-αTNF-β

第17页：1．TNF-α组成及分子量:同源三聚体

1．TNF-α组成及分子量

同源三聚体, 51 KD。细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。

第18页：主要功能

主要功能：低浓度：---自分泌、旁分泌效应

• 诱导炎症反应
  • 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；
• 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。
• 促MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如病毒感染细胞)的杀伤。
• 杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。

第19页：高浓度

高浓度：---内分泌效应

• 引起发热；
• 协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；
• 抑制骨髓造血干细胞的分裂；
• 引起代谢紊乱，导致恶液质；
• 介导内毒素致感染性休克。

第20页：2．TNF-β又称淋巴毒素

2．TNF-β又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-α的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。细胞来源：激活的T细胞。生物学功能：与TNF-α相似，在局部发挥效应。与细胞表面LT-β形成复合物，发挥作用。

第21页：四、集落刺激因子(colony-stim

四、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)：概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。

第22页：1.干细胞因子

1.干细胞因子：下表列出相关数据。

第23页：2．Flt3配体

2．Flt3配体：下表列出相关数据。

第24页：3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

• 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage CSF，GM-CSF）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。生物学功能
  • 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；
• 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。

第25页：4.粒细胞集落刺激因子

4.粒细胞集落刺激因子：下表列出相关数据。

第26页：5.巨噬细胞集落刺激因子

5.巨噬细胞集落刺激因子：下表列出相关数据。

第27页：6.红细胞生成素

6.红细胞生成素（erythropoietin，EPO）细胞来源：肾小管周围间质细胞。生物学功能：促骨髓红细胞前体分化成为成熟红细胞。

第28页：7.血小板生成素

7.血小板生成素（thrombopoietin，TPO）细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。

第29页：五、趋化因子（chemokines）概念

五、趋化因子（chemokines）概念

吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。

第30页：按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族

按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族

（1）CXC亚族（α亚族）

---氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。白细胞介素-８（IL-8）：---为主要代表。细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨核细胞。主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。

第31页：（2）CC亚族（β亚族）：---氨基端

（2）CC亚族（β亚族）

---氨基端的两个半胱氨酸相邻。MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)：---为主要代表。细胞来源：活化的T细胞。主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。

第32页：（3）C亚族（γ亚族）

（3）C亚族（γ亚族）

---氨基端只含有一个半胱氨酸。成员：lymphotactin-α和lymphotactin-β主要功能：趋化淋巴细胞。

第33页：（4）CX3C亚族（δ亚族）

（4）CX3C亚族（δ亚族）

---两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。成员：Fractalkine主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。

第34页：六、生长因子（growth

六、生长因子（growth factor，GF）包括

TGF-β(transforming growth factor-β，转化生长因子-β)；EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)；FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)；NGF(nerve growth factor，神经生长因子)；PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子)；VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子)等。

第35页：生物学功能

生物学功能：（免疫抑制调节剂）

• 抑制T细胞增殖和细胞因子产生；
• 抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；
• 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；
• 抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生；
• 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；
• 某些肿瘤细胞分泌TGF-β，可逃避免疫应答。

第36页：第三节细胞因子受体细胞因子受体为跨膜糖蛋

第三节细胞因子受体细胞因子受体为跨膜糖蛋白

膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）

第37页：一、细胞因子受体家族

• 细胞因子受体家族
• 细胞因子受体家族分类根据膜外区结构特征，分为五个家族：1.免疫球蛋白超家族结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。成员包括：IL-1、IL-6、M-CS
  • SCF的受体等。

第38页：转化生长因子β

转化生长因子β（TGF-β）

存在形式(有3种,不同基因编码)：TGF-β1TGF-β2TGF-β3细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。

第39页：2.Ⅰ型细胞因子受体家族

2.Ⅰ型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)

结构特点：膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。

第40页：3.Ⅱ型细胞因子受体家族

3.Ⅱ型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)

结构特点：膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基。成员包括：I型、II型IFN的受体。

第41页：4.Ⅲ型细胞因子受体家族

4.Ⅲ型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)

结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及CD40分子。

第42页：5．趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族

5．趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)

结构特点：含有7个疏水性跨膜区(α-螺旋结构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导入细胞内部。成员包括：CXCR---结合CXC型趋化因子（如IL-8）CCR---结合CC型趋化因子（如MCP-1）

第43页：

第44页：（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链

• 细胞因子受体肽链组成及共同信号链
• 肽链组成
  • 一条肽链---如EP
  • G-CSF的受体及趋化因子受体家族成员；
• 二条肽链---如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；
• 三条肽链---如IL-2及IL-15的受体。

第45页：2．共同信号链(或共同亚单位)

2．共同信号链(或共同亚单位)

指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有关的肽链。目前发现有三种共同亚单位：γ链（γc）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；β链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；gp130：IL-6、IL-12的受体共有。

第46页：（三）可溶性细胞因子受体存在:血清

• 可溶性细胞因子受体存在:血清、尿液等体液。目前知道的有：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CS
  • sGM-CS
  • sIFN-γ、sTNF受体等。可能作用
• 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。
• 与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。

第47页：二、细胞因子受体的信号转导JAKs-ST

二、细胞因子受体的信号转导JAKs-STATs途径

JAKs（Janus kinases or Justanother kinases）：属于非受体型胞浆酪氨酸蛋白激酶。STATs（signal transducers andactivations of transcription，信号转导和转录活化因子）：是一种DNA结合蛋白。

第48页：信号转导过程

信号转导过程

细胞因子→结合受体（二聚化或三聚化）→JAKs激活→受体胞浆区酪氨酸残基磷酸化→与STATs（SH2区）结合→蛋白酪氨酸激酶活化→STATs（形成二聚体）离开受体，入核→调节靶基因的表达。

第49页：第四节细胞因子在临床上的应用

第四节细胞因子在临床上的应用

• 细胞因子与疾病的发生
• 参与感染引起的炎症反应如: TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞子。
• 促进肿瘤细胞生长和转移如：TGF-β、IL-10、IL-6等细胞因子。
• 介导移植排斥反应如：IL-2、IFN-γ等细胞因子。

第50页：4.介导免疫性疾病(1)免疫缺陷如

4.介导免疫性疾病(1)免疫缺陷如

IL-2受体γ链基因(X染色体)突变→IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。(2)超敏反应如：IL-4、IFN-γ等细胞因子。(3)自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等细胞因子。

第51页：二、细胞因子与疾病的诊断及治疗

• 细胞因子与疾病的诊断及治疗
• 诊断---缺少特异性IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失---T细胞活化及功能缺陷；TNF-α（血清）↑---类风湿关节炎、感染性休克等；IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑---类风湿关节炎；IL-1（血清）↑---慢性血清病、免疫复合物肾病等；sIL-2R（血清）↑---白血病、多发性硬化、AID
  • 移植排斥反应等。

第52页：2.治疗治疗方式

• 治疗治疗方式
  • 细胞因子补充疗法
• 细胞因子阻断疗法
• 治疗炎症反应IFN-α：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10：类风湿性关节炎。
• 治疗恶性肿瘤IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤；IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CS
  • IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(转基因)：多种肿瘤。

第53页：（3）治疗自身免疫性疾病IFN-β多发性

（3）治疗自身免疫性疾病IFN-β多发性硬化症（MS）；IFN-γ、IL-1的抑制剂和TNF-α的McAb类风湿性关节炎(RA）；抗IL-6 McAb SLE。

第54页：（4）治疗移植排斥IL-2、IL-3

• 治疗移植排斥IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受体γ链McAb：移植排斥。
• 治疗造血系统疾病CSFs：造血功能异常；EPO：肾性贫血；M-CSF：白细胞减少。

第55页：部分用于临床的细胞因子及其抑制剂EPO

部分用于临床的细胞因子及其抑制剂EPO

恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭导致的贫血、失血后贫血。G-CSF:化疗导致的粒细胞减少症、自身骨髓移植、白血病、再生障碍性贫血、AIDS。GM-CSF:化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。

第56页：IFN-α

IFN-α:恶性肿瘤、白血病、肝炎、AID

S、Kaposi肉瘤IFN-β

多发性硬化症IFN-γ:恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣IL-2:恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂IL-11:恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症sTNFR-I:类风湿关节炎