09 Nucleotide Metabolism.pptx

第1页：第九章核酸的降解和核苷酸代谢

第九章核酸的降解和核苷酸代谢

第2页：教学要求

教学要求：本节要点如下。

• 要求
• 1.了解核酸的降解及其酶
• 2.了解嘌呤碱、嘧啶碱的分解途径
• 3.掌握核苷酸的从头合成途径
• 4.了解脱氧核苷酸的合成途径
• 5.了解核苷酸合成中的拮抗物

第3页：核苷酸的主要功能

核苷酸的主要功能：本节要点如下。

• ①合成核酸
• ②合成的活性中间物（糖原合成，UDP-Glc；磷脂合成，CDP-乙醇胺）
• ③能量的载体（ATP、GTP）
• ④构成辅酶（NAD、FAD、CoA）
• ⑤信号分子（cAMP、cGMP）

第4页：核酸被肠道酶系降解成各种核苷酸

核酸被肠道酶系降解成各种核苷酸，再在相关酶作用下，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸，然后被吸收。吸收到体内的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再利用，合成核苷酸。

第5页：人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物

人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物，只要食物中有足够的磷酸盐、糖和蛋白质，核酸就能在体内正常合成。核酸的分解代谢：核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶碱基+戊糖-1-磷酸

第6页：第一节核酸和核苷酸的分解代谢一

第一节核酸和核苷酸的分解代谢一、核酸的酶促降解核酸是核苷酸以3’，5’-磷酸二酯键连成的高聚物，核酸分解代谢的第一步就是分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶。专一性分类：核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶作用方式分类：内切酶、外切酶

第7页：磷酸二酯酶

磷酸二酯酶

第8页：核糖核酸酶

1.核糖核酸酶（RNase）只水解RNA磷酸二酯键的酶，不同的RNase专一性不同。牛胰RNaseI作用位点是嘧啶核苷-3’-磷酸与其它核苷酸间的连接键。核糖核酸酶T1（RNaseT1），作用位点是3’-鸟苷酸与其它核苷酸的5’-OH间的键。

第9页：核糖核酸酶（续）

2.脱氧核糖核酸酶（DNase）只水解DNA磷酸二酯键的酶。牛胰DNaseI可切割双链和单链DNA。产物是以5’-磷酸为末端的寡核苷酸。限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源DNA的核酸内切酶，产生3ˊ-OH和5ˊ-P。

第10页：核糖核酸酶（续）

3.非特异性核酸酶水解RNA和DNA磷酸二酯键。小球菌核酸酶是内切酶，可作用于RNA或变性的DNA，产生3’-核苷酸或寡核苷酸。蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二脂酶属于外切酶。蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或DNA链的游离的3’-OH逐个水解，生成5’-核苷酸。牛脾磷酸二脂酶从游离的5’-OH开始逐个水解，生成3’核苷酸。

第11页：二、核苷酸的降解

核苷酸酶

1.核苷酸酶（磷酸单脂酶）水解核苷酸，产生核苷和磷酸。

核苷酶①核苷磷酸化酶

广泛存在，反应可逆。核苷+磷酸核苷磷酸化酶碱基+戊糖-1-磷酸

第12页：核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中

核苷水解酶

主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆。核糖核+H2O核苷水解酶碱基+核糖

第13页：三、嘌呤碱的分解首先在各种脱氨酶的作用

三、嘌呤碱的分解首先在各种脱氨酶的作用下水解脱氨，脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水平上。图嘌呤碱的分解

第14页：O

O

第15页：不同生物分解嘌呤碱的能力不同，终产物不同

3、CO2及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸）。

第16页：四、嘧啶碱的分解人和某些动物体内脱氨基过程

四、嘧啶碱的分解人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的NH3可进一步转化成尿素排出。图嘧啶碱的分解

第17页：

第18页：第二节嘌呤核苷酸的合成一

2、甲酸盐、Gln、Asp、Gly起始物：5’-PRPP

第19页：12甲酸盐嘌呤环的元素来源97

12甲酸盐嘌呤环的元素来源97

第20页：A.Gln提供-NH2：N9B.Gly

C

4、C

N7C.5.10-甲川FH4

C8D.Gln提供-NH2：N3闭环E.CO2：C6F.Asp提供-NH2：N1G. 10-甲酰FH4：C2

第21页：次黄嘌呤核苷酸的合成

1.次黄嘌呤核苷酸的合成（IMP）5-磷酸核糖+ATP磷酸核糖焦磷酸激酶5`-PRPP+AMP

第22页：

第23页：5-磷酸核糖焦磷酸5

5-磷酸核糖焦磷酸5-磷酸核糖胺磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶

第24页：甘氨酰胺核苷酸5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸合成

甘氨酰胺核苷酸5-磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸合成酶

第25页：甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺

甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶

第26页：甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸合成

甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸合成酶

第27页：甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸合成

甲酰甘氨脒核苷酸5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸合成酶

第28页：N5-羧基-5-氨基咪唑酸核苷酸氨基咪唑

N5-羧基-5-氨基咪唑酸核苷酸氨基咪唑核苷酸羧化酶

第29页：5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸N5-羧基-

5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸N5-羧基-5-氨基咪唑酸核苷酸氨基咪唑核苷酸羧化酶

第30页：5-氨基咪唑-4-

5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑4-羧酸核苷酸氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶

第31页：5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑-4-

5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸腺苷酸琥珀酸裂解酶

第32页：5-甲酰氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸5

5-甲酰氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸5-氨基咪唑4-氨甲酰核苷酸氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶

第33页：次黄嘌呤核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4

次黄嘌呤核苷酸5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸环水解酶

第34页：总反应式：5-磷酸核糖+CO2+

总反应式

5-磷酸核糖+CO2+甲川THFA+甲酰THFA+2Gln+Gly+Asp+5ATP→IMP+2THFA+2Glu+延胡索酸+4ADP+1AMP+4Pi+PPi

第35页：AMP、GMP的合成

AMP、GMP的合成

第36页：腺苷酸琥珀酸AMP的合成－1

腺苷酸琥珀酸AMP的合成－1

第37页：腺苷酸琥珀酸AMP的合成－2

腺苷酸琥珀酸AMP的合成－2

第38页：GMP的合成－1

GMP的合成－1

第39页：GMP的合成－2

GMP的合成－2

第40页：腺嘌呤核苷酸的合成

2.腺嘌呤核苷酸的合成（AMP）IMP+Asp+GTPAMP+延胡索酸腺苷酸琥珀酸合成酶腺苷酸琥珀酸+GDP+Pi腺苷酸琥珀酸裂解酶

第41页：腺嘌呤核苷酸的合成

腺嘌呤核苷酸的合成

第42页：从头合成：CO2、2个甲酸盐

从头合成

CO2、2个甲酸盐、2个Gln、1个Gly、（1+1）个Asp、（6+1）个ATP，产生2个Glu、（1+1）个延胡索酸。Asp的结构类似物羽田杀菌素，可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止AMP生成。羽田杀菌素：N-羟基-N-甲酰-Gly

第43页：鸟嘌呤核苷酸的合成

3.鸟嘌呤核苷酸的合成IMP+NAD++H2OIMP脱氢酶黄嘌呤核苷酸+NADH+H+黄嘌呤核苷酸+Gln（或NH4+）+ATP+H2OGMP合成酶GMP+Glu+AMP+PPi

第44页：鸟嘌呤核苷酸的合成

鸟嘌呤核苷酸的合成

第45页：AMP、GMP生物合成

4.AMP、GMP生物合成的调节5-磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶是关键酶，可被终产物AMP、GMP反馈抑制。AMP过量可反馈抑制自身的合成GMP过量可反馈抑制自身的合成

第46页：

第47页：AMP、GMP生物合成（续）

AMP、GMP生物合成（续）：本节要点如下。

• 5.药物对嘌呤核苷酸合成的影响筛选抗肿瘤药物，肿瘤细胞核酸合成速度快，药物能抑制。
• ①羽田杀菌素与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。
• ②重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，是Gln的结构类似物，抑制Gln参与的反应。
• ③氨基蝶呤、氨甲蝶呤（与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止四氢叶酸的生成。）

第48页：氨基蝶呤、氨甲蝶呤

氨基蝶呤、氨甲蝶呤

第49页：叶酸的结构类似物

叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4的合成，阻止各种一碳单位转移反应。

第50页：二、补救途径利用已有的碱基和核苷合成

1.磷酸核糖转移酶途径（重要途径）嘌呤碱和5-PRPP在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸嘌呤核苷+磷酸核苷磷酸化酶嘌呤碱+戊糖-1-磷酸腺嘌呤+5-PRPP腺嘌呤磷酸核糖转移酶AMP+PPi次黄嘌呤（鸟嘌呤）+5-PRPP次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶IMP（GMP）+PPi

第51页：二、补救途径（续）

2.核苷激酶途径（在生物体内只发现有腺苷激酶）腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下与ATP反应，生成腺嘌呤核苷酸。碱基+核糖-1-磷酸核苷磷酸化酶核苷+Pi腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。

第52页：第三节嘧啶核苷酸的合成一

第三节嘧啶核苷酸的合成一、从头合成在合成嘧啶核苷酸时，先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸，然后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸。合成前体：氨甲酰磷酸、Asp

第53页：嘧啶环的来源

嘧啶环的来源

第54页：尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸的合成

1.尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸的合成Gln+HCO3-+2ATP氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸+Glu+2ADP+Pi

第55页：尿嘧啶核苷酸的合成

尿嘧啶核苷酸的合成

第56页：天冬氨酸转氨甲酰酶氨甲酰磷酸+Asp

天冬氨酸转氨甲酰酶氨甲酰磷酸+Asp：本节要点如下。

• 氨甲酰天冬氨酸+Pi
• 二氢乳清酸酶氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸+H2O二氢乳清酸脱氢酶／FAD、FMN二氢乳清酸+NAD+乳清酸+NADH+H+乳清苷酸焦磷酸化酶／Mg2+乳清酸+PRPP乳清苷酸+PPi
• 乳清苷酸脱羧酶乳清苷酸UMP+CO2

第57页：胞嘧啶核苷酸的合成

2.胞嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。UMP+ATP尿嘧啶核苷酸激酶／Mg2+UDP+ADPUDP+ATP核苷二磷酸激酶／Mg2+UTP+ADPCTP合成酶UTP+Gln（NH4+）+ATP+H2OCTP+Glu+ADP+Pi

第58页：胞嘧啶核苷酸的合成（续）

3.嘧啶核苷酸生物合成的调节（大肠杆菌）大肠杆菌嘧啶核苷酸生物合成的调节

第59页：氨甲酰磷酸合成酶

4.药物对嘧啶核苷酸合成的影响有多种嘧啶类似物可抑制嘧啶核苷酸的合成。5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸，再转变成脱氧核苷酸，可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程，DNA合成受阻。

第60页：二、补救途径

二、补救途径：本节要点如下。

• 1.嘧啶核苷激酶途径（重要途径）嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷生成UMP和CMP。嘧啶碱+1-磷酸核糖核苷磷酸化酶嘧啶核苷+Pi尿苷（胞苷）+ATP尿苷激酶／Mg2+UMP（CMP）+ADP
• 2.磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）尿嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶+5-PRPPUMP+PPi

第61页：第四节脱氧核苷酸的合成

1）腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原

（1）腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。

胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸

先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。

第62页：脱氧核苷酸的合成

脱氧核苷酸的合成

第63页：一、核糖核苷酸的还原ADP、GDP

一、核糖核苷酸的还原ADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行，ATP、dATP、dTTP、dGTP是还原酶的变构效应物，个别微生物（赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原（NTP）。

第64页：核苷酸还原酶系由硫氧还蛋白

核苷酸还原酶系由硫氧还蛋白：本节要点如下。

• ①硫氧还蛋白-SH
• ②硫氧还蛋白还原酶、辅酶FAD
• ③谷胱甘肽氧还蛋白（酶）
• ④谷胱甘肽还原酶-SH
• ⑤核苷酸还原酶（RR）-SH

第65页：

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第77页：核苷酸还原酶系由硫氧还蛋白（续）

核苷酸还原酶系由硫氧还蛋白（续）：本节要点如下。

• ①与ATP结合，可促进嘧啶类的UDP、CDP还原成dUDP、dCDP；
• ②与dTTP或dGTP结合，可促使GDP（ADP）还原成dGDP（dADP）催化机理：由基催化转换模型

第78页：核苷酸还原酶系由硫氧还蛋白（续）

3.脱氧核苷酸的补救途径（脱氧核苷激酶途径）脱氧核苷酸也能利用已有的碱基或核苷进行合成（补救途径），但只有脱氧核苷激酶途径，不存在类似的磷酸核糖转移酶途径。核苷磷酸化酶碱基+脱氧核糖-1-磷酸脱氧核苷+磷酸脱氧核苷激酶脱氧核苷ATP脱氧核苷酸+ADP

第79页：二、胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成

二、胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成：本节要点如下。

• 提供甲基，NADPH提供还原当量。胸腺嘧啶核苷酸合成酶dUMP+N5,N10-亚甲基THFAdTMP+二氢叶酸二氢叶酸还原酶7，8-二氢叶酸+NADPH+H+5，6，7，8-THFA+NDAP+Ser
• 羟甲基转移酶Ser+THFAGly+N5,N10-亚甲基THFA+H2O

第80页：四氢叶酸是一碳的载体

四氢叶酸是一碳的载体，参与嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。氨基嘌呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。三、核苷酸合成总结

第81页：

第82页：第五节辅酶核苷酸的生物合成NAD

1）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶

（1）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶

2）脱酰胺-NAD焦磷酸化酶

（2）脱酰胺-NAD焦磷酸化酶

NAD合成酶图NADP的合成

NAD激酶催化NAD与ATP反应，使NAD的腺苷酸残基的核糖2’-OH磷酸化，生成NADP。

第83页：二、黄素核苷酸的合成（FMN、FAD）图

二、黄素核苷酸的合成（FMN、FAD）图

第84页：三.辅酶A的合成CoA-SH前体

三.辅酶A的合成CoA-SH前体：本节要点如下。

• （1）泛酸激酶
• （2）磷酸泛酰半胱氨酸合成酶
• （3）磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶
• （4）脱磷酸辅酶A焦磷酸化酶
• （5）脱磷酸辅酶A激酶代谢途径的相互联系