09 第十一章 液体药剂.ppt

第1页：液体药剂的定义

第十一章液体药剂液体药剂：系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的药剂。液体药剂中的药物：分子状态微粒状态

第2页：液体药剂的优点

液体药剂的优点：

• 药物在介质中的分散度大。与人体的接触面积大，故吸收快，起效迅速，生物利用度较高。
• 可避免局部药物浓度过高，从而减少某些药物对人体的刺激性。
• 给药途径多，既可用于内服，亦可外用于皮肤、粘膜和人体腔道。
• 便于分取剂量。
• 用药方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。

第3页：液体药剂的缺点

液体药剂的缺点：

• 药物分散度大，同时受分散介质的影响，化学稳定性较差，易引起药物的分解失效。
• 水性液体药剂易霉败，需加入防腐剂。
• 非均相液体药剂存在不稳定的倾向。
• 体积较大，携带、运输、贮存不方便。

第4页：均相液体药剂

二、液体药剂分类(一)按分散系统分类⒈均相液体药剂：药物以离子或分子形式分散。(1)低分子溶液剂：离子或小分子药物。药物粒子<1nm，为均相澄明溶液。(2)高分子溶液剂：高分子化合物。粒子大小1~100nm（纳米），均相溶液。

第5页：非均相液体药剂

非均相液体药剂的类型与分散微粒大小

第6页：按给药途径分类

(二)按给药途径与应用方法分类1内服液体药剂如合剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、滴剂等。2．外用液体药剂(1)皮肤用液体药剂：如洗剂、搽剂。(2)腔道用液体药剂：包括耳道、鼻腔、口腔、直肠、阴道、尿道用液体药剂。如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含漱剂、涂剂、滴牙剂、灌肠剂、灌洗剂等。

第7页：溶剂与分散介质

第二节液体药剂的溶剂和附加剂溶剂：对于低分子溶液剂和高分子溶液剂而言可称为溶剂。分散介质（分散媒）：对于溶胶、混悬剂、乳剂而言，则药物不是溶解而是分散，故可称之。

第8页：常用溶剂的分类

一、液体药剂常用溶剂(一)极性溶剂(二)半极性溶剂(三)非极性溶剂

第9页：极性溶剂水与甘油

一、液体药剂常用溶剂(一)极性溶剂⒈水药物制剂应使用药典规定的纯化水。⒉甘油无色粘稠性澄明液体，有甜味，毒性小，可用于内服药剂，更多地则是应用于外用药剂。在水溶剂中加入一定比例的甘油，可起到保湿、增稠和润滑的作用。

第10页：二甲基亚砜DMSO

⒊二甲基亚砜（DMSO）能促进药物在皮肤和粘膜上的渗透。分子式:（CH3）2SO分子量:78.13

第11页：半极性溶剂乙醇与丙二醇

一、液体药剂常用溶剂(二)半极性溶剂⒈乙醇作为外用，有个缺点，如果皮肤有破口，就会很疼。优点是有防腐作用,不像水那样易霉变。溶解范围宽。⒉丙二醇性质与甘油相似，但粘度较甘油小，可作为内服及肌内注射用药的溶剂。丙二醇的水溶液能促进药物在皮肤和粘膜上的渗透。但丙二醇有辛辣味，口服应用受到限制。

第12页：聚乙二醇PEG

⒊聚乙二醇(PEG)常用分子量为300—600的聚乙二醇。

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第13页：非极性溶剂

一、液体药剂常用溶剂(三)非极性溶剂⒈脂肪油精制植物油。能溶解油溶性药物。脂肪油可用作内服药剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂（用滴管滴，儿童用的）。脂肪油易酸败。⒉液体石蜡⒊乙酸乙酯常用作外用药剂的溶剂⒋肉豆蔻酸异丙酯常用作外用药剂的溶剂。

第14页：防腐的重要性

二、液体药剂的防腐(一) 防腐的重要性微生物污染细菌霉菌酵母菌大肠杆菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌

第15页：防腐措施

（二）防腐措施⒈防止污染如果污染了，即使灭了菌。也会有细菌毒素，霉菌毒素残留。⒉添加防腐剂防腐剂：能抑制微生物生长繁殖的物质。杀菌剂：能破坏和杀灭微生物的物质。

第16页：常用的防腐剂

液体药剂常用防腐剂

第17页：矫味剂的种类

三、液体药剂的矫味与着色（一）矫味剂⒈甜味剂⒉芳香剂⒊胶浆剂⒋泡腾剂

第18页：天然甜味剂

⒈甜味剂掩盖药物的咸、涩和苦味天然甜味剂：蔗糖单糖浆及芳香糖浆医院中经常用.甜菊苷天然甜味剂，甜度约为蔗糖的300倍，无热量甜味剂。甘油、山梨醇、甘露醇亦可作甜味剂。

第19页：合成甜味剂

常用合成甜味剂比较

第20页：阿司帕坦

阿司帕坦（aspartame）

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第21页：芳香剂

• 芳香挥发性物质(香料)，如柠檬、茴香、薄荷油等，
• 香精：是在人工香料中添加适量溶剂调配而成，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等。

第22页：胶浆剂矫味

⒊胶浆剂胶浆剂具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而具有矫味的作用。常用的有海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的胶浆。

第23页：泡腾剂

⒋泡腾剂系利用有机酸(如枸橼酸、酒石酸)与碳酸氢钠混合，遇水后产生大量二氧化碳，由于二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而矫味。

第24页：着色剂

(二)着色剂⒈天然色素常用的无毒天然植物性色素有焦糖、叶绿素、胡萝卜素和甜菜红等；矿物性的有氧化铁(外用使药剂呈肤色)。2．合成色素价格低廉，但大多数毒性较大，用量不宜过多。我国准予使用的食用色素主要有以下几种：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，其用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝等。

第25页：增加溶解度的附加剂

四、为增加药物溶解度而加的附加剂（一）增溶剂：表面活性剂。（二）助溶剂(三) 潜溶剂

第26页：增溶剂

（一）增溶剂：表面活性剂。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB为15～18。常用的增溶剂为聚山梨酯类（吐温类）和聚氧乙烯脂肪酸酯类（卖泽类）等。

第27页：助溶剂

（二）助溶剂某些难溶性药物可在药剂中加入第三种物质，形成分子间的络合物、复盐或缔合物，增加药物的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。助溶剂多为低分子化合物，不是表面活性剂。如碘在水中的溶解度为1﹕2950，加适量的碘化钾后，碘与碘化钾形成分子间的络合物KI3，明显增加碘在水中的溶解度，能配成含碘5%的水溶液。

第28页：潜溶剂

(三)潜溶剂潜溶：使用两种和多种混合溶剂，可以提高某些难溶药物的溶解度。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称潜溶剂。与水形成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。例如，甲硝唑在水中的溶解度为10%（w/v），如果使用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。

第29页：其他附加剂

五、其他附加剂

• 抗氧剂：在液体制剂中为了增加药物的稳定性，有时需要加入抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，
• pH调节剂：如枸橼酸、氢氧化钠等，
• 金属离子络合剂：如依地酸二钠等。

第30页：低分子溶液剂的类型

第三节低分子溶液剂一、芳香水剂二、溶液剂三、糖浆剂

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第31页：芳香水剂

一、芳香水剂（一）概述定义：见书96页。芳香水剂一般作矫味、矫臭和分散剂使用。芳香水剂不稳定，易发生氧化（含挥发油，）、分解、挥发、霉变，故不宜久贮。(二)制法

• 溶解法
• 稀释法
• 水蒸气蒸馏法

第32页：溶液剂

二、溶液剂定义：见书97页溶质为非挥发性的低分子化学药物。溶剂多为水，也可为乙醇或油。供内服或外用。滴剂：如果是用滴管以小体积计量或以滴计量的口服溶液剂、混悬剂、乳剂则称为滴剂。

第33页：溶液剂的制法

二、溶液剂(二)制法

• 溶解法：固体药物先行粉碎，加热促溶，溶解度小的药物及附加剂应先溶，不耐热的药物宜待溶液冷却后加入。
• 稀释法：高浓度溶液或易溶性药物浓贮备液用稀释法制备成溶液剂。

第34页：溶液剂常见问题

提问：①如果药物不易溶解，怎么办？②如果药物很苦，怎么办？③如果药物易氧化，怎么办？增溶剂、助溶剂、改变溶剂加点乙醇矫味剂抗氧剂

第35页：糖浆剂

三、糖浆剂•糖浆剂：系指含有药物、药材提取物和芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。含糖量应不低于45%(g/ml)。(二)制法⒈热溶法：⒉冷溶法：⒊混合法混合法系将药物与单糖浆均匀混合而制成。

第36页：甘油剂

四、甘油剂

• 甘油为溶剂，专供外用。
• 甘油具有粘稠性、吸湿性和防腐性，粘附于皮肤、粘膜，能使药物滞留患处而延长药物局部疗效。因而甘油剂常用于口腔、耳鼻、喉科用药。甘油吸湿性大，应密闭保存。
• 常用的有硼酸甘油、苯酚甘油、碘甘油和酚碘甘油.

第37页：醑剂

• 醑剂：指挥发性药物制成的乙醇溶液。可供内服或外用。
• 药物浓度5％～10％，亦有20％。
• 乙醇浓度60％～90％。

第38页：有限溶胀

第四节高分子溶液剂二、高分子溶液的制备溶胀

由于溶剂分子缓慢进入高分子而使其体积逐渐增大的过程。有限溶胀：首先水分子渗入到高分子化合物的分子间的空隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使其体积膨胀，这一过程称为有限溶胀。

第39页：无限溶胀

第四节高分子溶液剂二、高分子溶液的制备无限溶胀

由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子分子间的作用力（范德华力），溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称为无限溶胀。无限溶胀的过程也就是高分子化合物逐渐溶解的过程。无限溶胀常需加以搅拌或加热才能完成。

第40页：混悬剂的定义

第六节混悬剂定义：见书。混悬剂的分散介质多为水，也有用植物油。

第41页：制成混悬剂的情况

药物制成混悬剂的情况：

• 不溶性药物需制成液体药剂应用；
• 药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶液剂
• 两种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物；
• 与溶液剂比较，为了使药物缓释长效。
• 必须制成外用液体制剂（例如炉甘石洗剂）。但对于毒剧药物或剂量太小的药物，为了保证用药的安全性．则不宜制成混悬剂应用。

第42页：干混悬剂

干混悬剂：它是将难溶性药物与适宜辅料制成粉末状或颗粒状药剂，临用前加水振摇即可分散成混悬液。

• 其主要是有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题，并可简化包装，便于贮藏和携带。
• 罗红霉素干混悬剂

第43页：混悬微粒的沉降

二、混悬液的稳定性（一）混悬微粒的沉降增加混悬剂的稳定性的措施：

• 尽可能减小微粒半径。采用适当方法将药物粉碎得愈细愈好。
• 加入高分子助悬剂，既增加了分散介质的粘度，又减少微粒与分散介质之间的密度差，同时助悬剂被吸附于微粒的表面，形成保护膜，增加微粒的亲水性。
• 加入低分子助悬剂如糖浆、甘油等，减少微粒与分散介质之间的密度差，同时也增加混悬剂的粘度。

第44页：混悬微粒的荷电与水化

(二)混悬微粒的荷电与水化

• 混悬微粒也可因某些基团的解离或吸附分散介质中的离子而带电荷，又因微粒表面荷电，水分子在微粒周围定向排列形成水化膜。
• 由于微粒带相同电荷的排斥作用和水化膜的存在，阻碍了微粒的合并，增加混悬剂的稳定性。

第45页：混悬微粒的润湿

（三）混悬微粒的润湿若为疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。常用的润湿剂是HLB值在7～11之间的表面活性剂．如聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类等。此外，乙醇、甘油等也可作润湿剂。

第46页：絮凝与反絮凝

（四）絮凝与反絮凝

• 为了使混悬剂处于稳定状态，可以使混悬微粒在介质中形成疏松的絮状聚集体，方法是加入适量的电解质，使混悬微粒形成絮状聚集体。此过程称为絮凝，为此目的而加入的电解质称为絮凝剂。絮凝状态下的混悬微粒沉降虽快，但沉降体积大．沉降物不易结块，振摇后又能迅速恢复均匀的混悬状态。
• 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程称为反絮凝。为此目的而加入的电解质称为反絮凝剂，反絮凝剂可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便应用。

第47页：结晶增大与转型

(五)结晶增大与转型

• 结晶增大混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多。加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。
• 转型具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。

第48页：分散相浓度和温度

(六)分散相的浓度和温度

• 在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。
• 温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。

第49页：混悬剂的制备方法

四、混悬剂的制备

• 分散法：将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒，再分散于分散介质中制成混悬剂。
• 凝聚法：是借助物理方法或化学方法将离子或分子状态的药物在分散介质中聚集制成混悬剂。

第50页：分散法

1．分散法•小量制备可用研钵，大量生产时可用乳匀机、胶体磨等机械。

第51页：水飞法与微粉化

水飞法：可使药物粉碎成极细的程度而有助于混悬剂的稳定。

• 现代固体分散技术，如药物微粉化技术，应用于混悬剂的制备，可使混悬微粒更细小，更均匀，混悬剂的稳定性更好，生物利用度更高。
• 气流粉碎机，粉碎的药物可同时进行分级，可得到5μm以下均匀的微粉；
• 胶体磨能将药物粉碎至小于1μm的微粉。

第52页：凝聚法

2．凝聚法(1)物理凝聚法：此法一般是选择适当溶剂将药物制成过饱和溶液，在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，(2)化学凝聚法：将两种药物的稀溶液，在低温下相互混合．使之发生化学反应生成不溶性药物微粒混悬于分散介质中制成混悬剂。用于胃肠道透视的BaSO4就是用此法制成。

第53页：微粒大小的测定

五混悬剂的质量评定(一)微粒大小的测定

• 显微镜法系用光学显微镜观测混悬剂中微粒大小及其粒度分布。如用显微镜照相法拍摄微粒照片，方法更简单、更可靠、且具有保存性。通过不同时间所拍摄照片的观察对比，可考察混悬剂贮存过程中的微粒变化情况。
• 库尔特计数法本法可测定混悬剂微粒的大小及其粒度分布。此法方便快速。

第54页：沉降体积比的测定

(二)沉降体积比的测定沉降体积比

是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。检查方法是：用具塞量筒盛供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H。静置3h，记下混悬的最终高度H，沉降体积比按下式计算。F值在0～1之间，F值愈大混悬剂愈稳定。《中国药典》2000年版规定，口服混悬剂(包括干混悬剂)的沉降体积比应不低于0.90。

第55页：重新分散试验

(四)重新分散试验将混悬剂置于带塞的100ml量筒中，密塞，放置沉降，然后360°、20r／min的转速转动，经一定时间旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散。重新分散所需旋转次数愈少，表明混悬剂再分散性能愈好。

第56页：乳剂的定义与液滴大小

乳剂按液滴大小的分类

第57页：乳剂的类型

乳剂的类型：水包油型O／W型油包水型W／O型复合乳剂，W／O／W型O／W／O型

第58页：乳剂的基本组成

乳剂的基本组成•乳剂是由水相、油相、乳化剂组成的液体药剂。

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第59页：乳剂稳定的条件

乳剂形成和保持稳定的主要条件(一)提供乳化所需的能量机械能→液滴的界面自由能。(二)加入适宜的乳化剂⒈降低两相的界面张力⒉形成牢固的乳化膜⒊确定形成乳剂的类型（三）具有适当的相比分散相浓度10%～50％。

第60页：乳化剂的种类

(二)乳化剂的种类

• 天然乳化剂高分子化合物，它们来源于植物和动物。具有较强亲水性，能形成O／W型乳剂，由于粘性较大，能增加乳剂的稳定性。
• 表面活性剂HLB值3～8者为W／O型乳化剂，HLB值8～16者为O／W型乳化剂。
• 固体微粒乳化剂不溶性固体微粉，可聚集于油水界面上形成固体微粒膜而起乳化作用。
• 辅助乳化剂

第61页：乳剂的分层与絮凝

四、乳剂的稳定性(一)分层液滴上浮或下沉。原因：分散相和分散介质之间的密度差造成的。a减小液滴半径，b减少分散相与分散介质之间的密度差，c增加分散介质的粘度。(二)絮凝：乳剂中分散相液滴集中在一起成疏松团块的现象。

第62页：乳剂的转相与合并

四、乳剂的稳定性(三)转相O／W型→W／O型W／O型→O／W型。原因：乳化剂的性质改变。添加了反类型的乳化剂。相容积比的影响。(四)合并与破坏

第63页：乳剂的制法（上）

五、乳剂的制备(1)干胶法：胶：乳化剂。如果乳化剂先与油混合研匀，就是干胶法，(2)湿胶法：而如果乳化剂先与水混合溶解，就是湿胶法。(3)新生皂法：利用植物油所含的硬脂酸、油酸等有机酸与加入的氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在加热(70℃以上)条件下生成新生皂作为乳化剂。

第64页：乳剂的制法（下）

五、乳剂的制备(4)两相交替加入法：(5)机械法：机械具有较大的动力，提供较多的能量，所以不需要考虑混合顺序。(6)微乳的制备：油、水、乳化剂，还含有助乳化剂（烷烃或醇）等。(7)复合乳剂的制备：二步乳化法。

第65页：乳剂中药物的加入

2．乳剂中药物的加入方法原则：水溶性药物，加到水相，油溶性药物则加到油相中。在油、水两相中均不溶的药物，可用亲和性大的液相研磨药物，再制成乳剂。或制成细粉后加入乳剂中。

第66页：口服液灌封间

口服液灌封间

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第67页：口服液自动贴标机

口服液自动贴标机

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