第1页：第十七章 免疫耐受
第十七章 免疫耐受
第2页：骨髓干细胞移植诱导免疫耐受
我国心脏器官移植技术获重大突破：通过骨髓干细胞移植诱导免疫耐受被认可。北京安贞医院孟旭教授带领的团队，通过骨髓干细胞移植诱导心脏移植后免疫耐受，可以实现移植心脏被患者免疫系统“认可”，仅需少量甚至不需要服用免疫抑制药物，从而实现移植患者的长期生存。目前，该团队已成功完成5例骨髓腔内骨髓输注诱导心脏移植免疫耐受病例。
资料来源：人民日报，2013年12月23日，作者王君平。
第3页：本章大纲
大纲
- 掌握
- 免疫耐受、自身免疫耐受的概念
- 熟悉
- 影响适应性免疫耐受形成的因素
- 了解
- 天然免疫耐受和适应性免疫耐受形成的机制
第4页：免疫耐受的概念
前言 概念
- 免疫耐受（Immunological tolerance）
- 是指免疫系统对某些特定抗原所表现出的特异性无应答现象。
- 免疫原（immunogens）
- 诱导机体产生免疫应答的抗原。
- 耐受原（toleragen）
- 诱导产生免疫耐受的抗原。
第5页：自身免疫耐受与获得性耐受
- 自身免疫耐受（self-tolerance）、天然免疫耐受（natural tolerance）
- 正常免疫系统具有区别“自己”和“非己”的能力，通常对自身抗原则处于不应答状态，这种免疫系统的生理功能称为自身免疫耐受。
- 获得性免疫耐受
- 在某些条件下，免疫系统对本应发起免疫应答的抗原产生的不应答状态。
第6页：免疫耐受的形成机制
第一节 天然免疫耐受的形成机制
免疫耐受的形成机制包括：
- 固有性免疫系统中的免疫耐受（吞噬细胞、NK、补体等）
- 适应性免疫系统中的免疫耐受（T、B细胞等）
第7页：固有免疫系统的免疫耐受
一、固有免疫系统的免疫耐受
两种机制避免自身反应：一是由于缺乏识别自身抗原的受体，使自身抗原处于被忽视的状态。二是由于某些细胞表面存在抑制性受体或抑制性结构，传递抑制性信号到细胞内，使细胞处于不应答状态。
第8页：中枢免疫耐受机制
二、适应性免疫系统的免疫耐受
- （一）中枢免疫耐受机制
- 自身反应性T、B淋巴细胞克隆在中枢免疫器官内被清除而形成自身耐受。1.T细胞的中枢耐受：发生在胸腺；2.B细胞的中枢耐受：发生在骨髓。
第9页：外周组织特异性抗原表达示意图
图示外周组织特异性抗原（TSA）表达，展示外周抗原在中枢免疫器官中异位表达。
第10页：阴性选择清除自身反应性克隆
图示中枢免疫器官中阴性选择清除自身反应性淋巴细胞克隆。
第11页：未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
图示未成熟B细胞在骨髓内的凋亡。
第12页：外周耐受机制
- （二）外周耐受机制产生机制
- 1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能；2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡；3.调节性T细胞的作用；4.独特型网络的致耐受作用；5.淋巴细胞移行限制。
第13页：T细胞克隆无能
图示T细胞克隆无能：缺乏协同刺激信号时T细胞虽识别抗原但不能活化。
第14页：B细胞克隆无能
图示B细胞克隆无能：缺乏Th细胞辅助时B细胞不能有效活化。
第15页：活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡
图示活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡。
第16页：调节性T细胞的抑制作用
图示调节性T细胞的抑制作用。
第17页：独特型网络的致耐受作用
图示独特型网络的致耐受作用。
第18页：人工诱导耐受的抗原因素
第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素
一、人工诱导耐受 （一）抗原方面
- 1.抗原的性质
- 不同性质抗原诱导耐受的难易不同。
- 2.抗原的剂量
- （1）低带耐受（low zone tolerance）：抗原剂量过低，不足以激活T、B细胞所致的耐受。（2）高带耐受（high zone tolerance）：Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。
第19页：
第20页：
第21页：低带耐受与高带耐受比较表
低带耐受和高带耐受的主要特征
低带耐受与高带耐受的主要特征| 特征 | 低带耐受 | 高带耐受 |
|---|
| 诱生抗原 | 小剂量TD抗原 | 大剂量TD或TI抗原 |
|---|
| 参与细胞 | T细胞 | T和B细胞 |
|---|
| 产生速度 | 快，1天 | 慢，8～15天 |
|---|
| 持续时间 | 长，120～135天 | 短，40～50天 |
|---|
第22页：抗原注射途径与佐剂
- 3.抗原注射的途径
- 口服、静脉注射＞腹腔注射＞皮下及肌肉注射。
- 4.抗原在体内的持续时间
- 抗原持续刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐渐消退。
- 5.佐剂的作用
- 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。
第23页：机体方面的因素
（二）机体方面的因素
- 免疫系统的成熟程度：免疫系统越成熟越不易诱导耐受。
- 动物的种属和品系：不同动物建立耐受的难易度不同。
- 免疫抑制措施的影响：免疫抑制状态有利于耐受的建立。
第24页：诱导耐受的新方法
（三）新方法的应用
- 使用第二信号阻断剂
- 抑制DC的功能
- 提高移植物FasL的表达
- 胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全身耐受
第25页：人工终止耐受
二、人工终止耐受
- （一）意义
- 治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。
- （二）举例
- （1）理化或生物因素改变耐受原结构；（2）人工给予IL-2、IL-12、IFN-γ等细胞因子，提高B7及CD40等的表达；（3）抑制或清除CD4+CD25+Treg细胞，增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。
第26页：本章重点
本章重点
- 免疫耐受、自身免疫耐受的概念
