第1页：第十一章 主要组织相容性复合体
第十一章 主要组织相容性复合体
第2页：本章教学大纲
本章教学大纲
- 掌握
- 主要组织相容性复合体的概念，HLAⅠ类和Ⅱ类分子的分布、结构和功能
- 熟悉
- HLA复合体的基因组成及特点
- 了解
- 小鼠H-2复合体的基因组成，HLA分型，HLA在医学上的意义
第3页：MHS与MHC的概念
前言 概念
- 主要组织相容性抗原系统（MHS）
- 组织细胞表面能引起较强移植排斥反应的抗原。
- 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）
- 是位于脊椎动物某对染色体上的一组紧密连锁的、编码主要组织相容性抗原的基因群。
第4页：HLA与不同哺乳动物的MHC名称表
- 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）
- 人类主要组织相容性抗原。编码该抗原的基因称HLA基因或HLA复合体。
表11-1 不同哺乳动物MHC的名称
不同哺乳动物MHC的名称（表11-1）| 种属 | MHC |
|---|
| 人 | HLA |
|---|
| 猩猩 | ChLA |
|---|
| 恒河猴 | RhLA |
|---|
| 狗 | DLA |
|---|
| 猪 | SLA |
|---|
| 兔 | RLA |
|---|
| 豚鼠 | GpLA |
|---|
| 大鼠 | RT1 |
|---|
| 小鼠 | H-2 |
|---|
第5页：小鼠H-2复合体结构
第一节 MHC的基因组成及特点
一、小鼠MHC——H-2复合体
H-2结构示意图：第17号染色体上依次为K、Ⅰ（Aβ、Aα、Eβ、Eα）、S（C4、Bf、C2）、D、L，分别属于Ⅰ类基因、Ⅱ类基因与Ⅲ类基因。
第6页：H-2复合体的定位与基因分区
- 1.定位
- 第17号染色体短臂
- 2.包括
- K、I、S、L、D等基因区
- 3.根据编码分子不同分成三类
- Ⅰ类基因：K、D、L座位，编码Ⅰ类分子；Ⅱ类基因：I-A、I-E座位，编码Ⅱ类分子；Ⅲ类基因：编码补体C4、C2、B因子及TNF等
第7页：Ir基因与Ia抗原
- Ir基因（免疫应答基因，immune response gene）
- Ia抗原（I区相关抗原，I region associated antigen）：Ir基因编码产物，位于I位点；I-A亚区——编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链；I-E亚区——编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链
第8页：人类HLA复合体的定位
二、人类MHC－HLA复合体
定位于第6号染色体短臂，具有多基因性。HLA结构示意图：依次为DP（β、α）、DQ（β、α）、DR（β、α）、C4等，以及B、C、A等Ⅰ类基因区，Bf、C2属Ⅲ类基因区。
第9页：HLA复合体的结构
（一）HLA复合体的结构
- 1.经典的HLA基因
- HLAⅠ类基因：A、B、C三个座位——HLAⅠ类分子；HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR三个亚区——HLAⅡ类分子
- 2.免疫功能相关基因
- ①血清补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、Bf；②抗原加工提呈相关基因：TAP、LMP、HLA-DM；③非经典Ⅰ类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G；④炎症相关基因：TNF-α、TNF-β、HSP（热休克蛋白）
- 3.免疫无关基因
- 21羟化酶（CYP21）基因
第10页：HLA复合体的遗传特征
（二）HLA复合体的遗传特征
- 1.单元型遗传
- 连锁在一条染色体上HLA各基因座位的组合。
- 2.多态性现象
- ①等位基因；②共显性表达：一对等位基因均为显性
- 3.连锁不平衡
- 分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上几率高于随机出现的频率。
第11页：HLA复合体的单元型遗传
图示HLA复合体的单元型遗传，展示连锁在一条染色体上的HLA各基因座位组合。
第12页：HLA复合体的等位基因现象
图示HLA复合体的等位基因现象，展示同一基因座位上存在众多等位基因。
第13页：共显性表达
图示共显性表达：一对等位基因均为显性，两条染色体上的HLA分子同时表达。
第14页：HLA-Ⅰ类分子的分布
第二节 MHC分子结构与功能
一、HLA-Ⅰ类分子
- （一）分布
- 膜结合形式：存在于有核细胞（含血小板和网织红细胞）表面（淋巴细胞密度最大，神经组织、成熟的滋养层细胞表达很少）。可溶性形式：存在于血清、初乳和尿液等体液中。
第15页：HLA-Ⅰ类分子的结构
（二）结构（两条分离的多肽链组成）
- 1.α链（重链，由HLA-A、B、C编码）
- 胞外区α1结构域、α2结构域；α3结构域——CD8分子结合部位；胞内区；跨膜区
- 2.β2-微球蛋白（β2m）
- 由非HLA基因编码。维持Ⅰ类分子天然构型的稳定性及其分子表达。
α1与α2共同构成抗原结合槽。
第16页：MHC I类分子模式图
图示MHC I类分子模式图，标注α1、α2构成的抗原结合槽与α3区的CD8结合部位。
第17页：HLA-Ⅱ类分子的分布与结构
二、HLA-Ⅱ类分子
- （一）分布
- 于APC及活化的T细胞表面
- （二）结构（异源二聚体）
- α链：胞外区分为α1、α2功能区；β链：胞外区分为β1、β2功能区。α1和β1：肽结合区（抗原结合槽）；β2：CD4分子结合部位。
第18页：MHC II类分子模式图
图示MHC II类分子模式图，标注α1与β1构成的抗原肽结合槽及β2区的CD4结合部位。
第19页：
第20页：抗原肽与MHC分子的相互作用
三、抗原肽—MHC分子的相互作用
Ⅰ类分子抗原结合槽容纳8～10个氨基酸残基构成的短肽，Ⅱ类分子抗原结合槽结合13个或更多个残基构成的短肽。
第21页：锚定位与锚定残基
抗原肽有两个或两个以上与MHC分子抗原结合槽结合的特定部位，称锚定位。锚定位上的氨基酸残基称为锚定残基。一种类型的MHC分子可识别一群带有特定共同基序的肽段，构成了MHC分子与抗原肽作用的灵活性（flexibility）。
第22页：
第23页：HLA分型方法
第三节 HLA分型
（一）分型方法
- 血清学
- 细胞学
- 分子生物学
第24页：HLA分型法原理及应用表
（二）HLA分型法原理及应用
HLA分型法原理及应用| 比较项目 | 血清学 | 细胞学 | 分子生物学 |
|---|
| 实验方法 | 补体介导的微量细胞毒试验 | 混合淋巴细胞培养法（MLC） | 分子生物学技术 |
|---|
| 原理 | 抗体（HLA分型）＋淋巴细胞（受者）＋补体 → 淋巴细胞受损 → 判定结果（细胞死亡百分率） | 单向法、双向法 | 比较供、受者编码HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者间的相似程度 |
|---|
| 主要应用 | 检测HLA-A、B、C抗原 | 检测DR抗原 | — |
|---|
第25页：MHC与免疫应答及T细胞分化
第四节 HLA在医学上的意义
一、MHC与免疫应答及T细胞的分化
- （一）参与抗原提呈与MHC限制性
- MHC限制性（MHC restriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子。
- （二）参与对免疫应答的遗传控制
- 免疫应答基因（Ir）：HLAⅡ类基因区。MHC型别不同决定APC对特定抗原的提呈能力不同。
- （三）参与胸腺细胞分化
- 胸腺细胞在发育中获得MHC限制性。
第26页：HLA与器官移植
二、HLA与器官移植
组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。移植成败的关键是供受者之间的HLA型别是否相符。在肾脏移植中，各HLA座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。
第27页：HLA与疾病的关系
三、HLA与疾病的关系
- （一）R.R（relative risk，相对危险率）
- R.R值越大相关性越强。计算公式：病人（Ag+／Ag-）／对照（Ag+／Ag-）。
- （二）举例
- 1.强直性脊柱炎与B27；2.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4
第28页：
第29页：HLA与肿瘤及法医
- 四、HLA与肿瘤
- 恶性肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达减少或缺乏 → 肿瘤细胞逃逸免疫监视。IFN-γ → 促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达 → 增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。
- 五、HLA与法医
- HLA具有高度多态性以及单元型遗传的特点，使HLA分型成为鉴定亲子关系的重要手段。
第30页：本章重点
本章重点
- MHC、HLA的概念
- HLA的基因结构
- HLA抗原的结构、分布、功能
第31页：HLA I类分子导航
HLA I类分子 返回
第32页：HLA II类分子导航
返回 HLA II类分子
第33页：
