页数：76页文件大小：587.5 KB来源： 卫生统计学ppt课件
本课件讲授实验设计：先说明处理因素、受试对象与实验效应三要素，再展开对照、随机、重复三项基本原则，继而介绍完全随机设计、配对设计、随机区组设计与交叉设计等常用方案，最后给出样本含量估计的思路。
实验设计
本页为课件封面，标示课程名称、教材版本与本章主题。
医学研究若事先没有很好地进行安排，待研究结束后得到的数据可能并未反映客观实际规律，甚至相互矛盾，这时无论采取什么统计方法进行统计分析也往往无济于事。
例如，某医师观察元参钩藤汤降血压的效果，对80名高血压病患者进行试验，患者连服半月汤剂后查体，平均血压下降了2.8KPa，如果就此认为元参钩藤汤有降压作用，显然是不能令人信服的，因为已知血压这一指标受心理因素等多种条件影响，缺乏对比药物的观察，很难推断下降的2.8KPa是由于该药的作用。
第八章实验设计
研究设计包括专业设计与统计设计两个部分，其中统计设计主要是依据研究目的，从研究的现况出发，规定研究因素，选择效应指标，确定研究对象的引入方式、方法和规模，拟订实施的方法，以及数据收集、整理和分析的模式，直至结果的解释。
通过合理的、系统的安排，达到控制系统误差，以消耗最少的人力、物力和时间，而获得可靠的结论。第八章实验设计
在医学研究中，根据观察者是否主动施加干预而分为实验研究与调查研究两类。实验研究是指研究者根据研究目的人为地对受试对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的效果。
例如，观察哌库溴铵不同剂量的肌松效应，研究者选择了20例择期手术患者，随机分为两组，第一组注射0.05mg/kg，第二组注射0.075mg/kg，记录起效时间。由于受试对象条件一致，很好的控制了不同疾病对肌松效应的影响，然后分析实验结果，便能获得该药不同剂量的效果。第八章实验设计
处理因素、受试对象和实验效应是实验设计的三个基本要素，它们贯穿于整个实验研究过程，从不同侧面影响着实验研究的结果，在实验设计中必须予以足够重视。例如，用两种药物治疗糖尿病病人，观察比较两组病人血糖、尿糖的下降情况，这里所用的药物为处理因素、糖尿病病人为受试对象，血糖值、尿糖值为实验效应。
第一节实验设计的基本要素
一、受试对象受试对象选择的合适与否，也是一项实验是否成功的关键。医学研究受试对象有人和动物和植物，也可以是某个器官、细胞和血清等生物材料。
实验可以分为三类：动物实验(animalexperiment),其受试对象为动物；临床试验(clinicaltrial),其受试对象为患者；现场试验(fieldtrial),也称社区干预试验其受试对象为正常人群。第一节实验设计的基本要素
一、受试对象一般先做动物实验后再做人体观察，如新药疗效的观察一般是先做动物实验，初步观察其疗效和副作用后，再进一步在患者身上做临床试验，以确定其疗效和副作用。有些实验则可直接在人体进行观察，如生理、生化正常值的测定等。根据受试对象是动物还是人，选择受试对象应遵循以下基本原则。第一节实验设计的基本要素
二、处理因素（treatmentfactor）在实验过程中，影响实验结果的因素是多方面的，根据研究目的可分为处理因素和非处理因素二类。
处理因素是指研究者通过统计研究设计有计划的安排实验，从而科学地考察其作用大小的因素，例如药物的种类、剂量、浓度、作用时间等；非处理因素（混杂因素）是指对评价处理因素作用有一定干扰，但研究者并不想通过实验考察其作用大小的因素，例如，病人的病情、病程等。第一节实验设计的基本要素
依照实验因素和水平的不同，可产生四类实验：单因素单水平、单因素多水平、多因素单水平、多因素多水平。
选择处理因素应遵循以下基本原则：1）要抓住实验中的主要因素实验效应是多种因素作用的结果，由于研究目的不同，以及人力、物力和时间所限，研究者不可能通过一次或几次实验中把已知的所有因素都进行处理与分析，只能抓主要的因素，且因素的水平数不宜过多。第一节实验设计的基本要素
2）要分清处理因素和非处理因素例如，研究综合治疗糖尿病的效果，处理因素为药物治疗加饮食疗法；合理调配作息时间和其它辅助治疗措施也能缓解症状，有助于康复，但不是本次研究的处理因素，而是非处理因素。研究者应采取各种措施，尽可能使非处理因素在所比较的各组中基本相同，以便充分显示处理因素的作用。
第一节实验设计的基本要素
3）处理因素必须标准化处理因素标准化就是如何保证处理因素在整个实验过程中始终如一，保持不变。如在进行药物疗效的试验观察中，在整个试验过程中，所使用药物的生产厂家、批号、药品标准等必须一致。所以，在实验设计时，必须制定处理因素标准化的具体措施和方法。第一节实验设计的基本要素
三、实验效应实验效应是处理因素作用于受试对象的反应和结局，它通过观察指标，一般是通过某些观察指标，定量或定性地反映实验效应。1）选择观察指标的基本原则（1）客观性尽可能选择客观指标，避免一些笼统的、不确切的指标。
有时，客观指标还具有判断的主观性问题，如X线胸片是客观的，但判断时存在主观性问题，所以，对于这种情况，须制定明确的判断标准。
（2）精确性选用的指标应尽量精确。指标的精确性包括准确性和精确性，准确性是指所观察结果的真实程度，即观测值与真值的接近程度，属系统误差；精确性是指所观察结果的深度，即重复观测时，观测值与平均值的接近程度，属随机误差。实验效应指标既要准确又要精密，而首先是准确可靠。
（3）灵敏性应尽量选择高灵敏性的指标，即选择能够显著提高灵敏性的仪器对观察指标进行测量。但也要考虑实验经费问题，灵敏度高的仪器，往往费用昂贵，应根据实验经费，选择既相对廉价，灵敏度又高的测量方法。（4）特异性为了更好地揭示研究问题的本质，观察指标还应具备一定的特异性。
例如，在诊断糖尿病时，测定血糖的特异性就比测定尿糖的特异性要高。实验效应指标应当同时兼顾其灵敏性和特异性，尽量使灵敏性和特异性都高。
2）指标的观察（1）对实验效应的观察应避免偏倚若实验效应的观察代有偏性，则会影响结果的比较和分析。
在设计时常采用盲法(blindmethod)单盲法：受试对象不知道自己分在哪一组；双盲法：受试对象和实验执行者均不知道受试对象分在哪一组；三盲法：受试对象、实验执行者和统计分析人员三者均不知道受试对象分在哪一组。
实验设计的主要作用就是减少误差，提高效率。因此在设计中，应当严格遵守对照、随机、重复的基本原则。一、对照的原则1)设立对照组的意义在于使实验组和对照组内的非处理因素基本一致，即均衡可比。对照的意义还可以用以下符号表达
2）对照的基本形式对照的形式有多种，可根据研究目的和内容加以选择，常用的有下列几种。（1）安慰剂对照（placebocontrol)其外观与试验药物一致，它不含试验药物的有效成分，不能为受试对象所识别。
目的：克服研究者、受试对象、评价者等由于心理因素所形成的偏倚；还可消除疾病自然进程的影响，分离出由于试验药物所引起的真正反应，从而直接度量试验药物和安慰剂之间的不同。第二节实验设计的基本原则
（2）空白对照(blankcontrol)对照组不施加任何处理因素。例如，观察某种疫苗预防肾综合征出血热的效果，选择人口数量和构成、发病水平、地理环境、主要宿主鼠类基本相似的两个疫区，一个作为试验区，在人群中接种疫苗，另一个作为对照区，不施加任何干预措施，处理因素完全空白。
这种对照只有在处理因素很强，非处理因素很弱的情况下才能使用。在临床试验中，一般不用空白对照。第二节实验设计的基本原则
（3）实验对照(experimentalcontrol)对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。如观察赖氨酸对儿童发育的影响，实验组儿童课间加食含赖氨酸的面包，对照组儿童课间加食不含赖氨酸的面包。处理因素是赖氨酸，非处理因素的面包量两组是相同的。
（4）标准对照(standardcontrol)不设立专门的对照组，而是用现有标准值或正常值做对照。在临床试验中常以某疗法为标准对照组，这种对照应注意标准组必须是代表当时水平的疗法，切不可用降低标准组的方法使实验效应提高。但实验研究一般不用标准对照，因为实验条件不一致，常常影响对比效果。
（5）自身对照(selfcontrol)对照与实验在同一受试者身上进行，如用药前后作为对比。一般情况下还要求设立平行对照组。（6）相互对照这种对照不设立对照组，而是两个或几个试验组相互对照。
例如用莫雷西嗪治疗冠心病、高血压、心肌病和失调症引起的室性早搏时，设立冠心病组、高血压组、心肌病组和失调症组四个治疗组，相互比较它们的疗效。
（7）配对对照(pairedcontrol)把研究对象条件相同的两个配成一对，分别给以不同的处理因素，对比两者之间的不同效应。配对对照常用于动物实验，临床试验也可采用，但严格地说，很难找到相同或十分相似的对子。
（8）历史对照(historicalcontrol)以本人过去的研究或他人研究结果与本次研究结果做对照。除了非处理因素影响较小的少数疾病外，一般不宜使用这种对照。用时要特别注意资料的可比性。
二、随机的原则1）随机的意义所谓随机，就是每一个受试对象都有同等的机会被分配到任何一个组中去，分组的结果不受人为因素的干扰和影响。实验设计中必须贯彻随机化原则，因为在实验过程中许多非处理因素在设计时研究者并不完全知道，必须采用随机化的办法抵消这些干扰因素的影响。
例8-1试将同性别、体重相近
本页为数据表，源文件提取的文字顺序不完整，数值请以原课件图片为准。
原始提取文本：例8-1试将同性别、体重相近的30只动物分到A、B、C三组。151413121110987654321编号704555347747677235335927535688随机数101122102020221除3取余BABBCCBACACACCB分组302928272625242322212019181716编号298495720975708695169038271808随机数202000122102002除3取余CACAAABCCBACAA
分层随机化先对可能影响实验过程和结果的混杂因素进行分层，然后在每一层内进行完全随机化，即进行分层随机化。配对随机化和区组随机化可看成是分层随机化的实际应用。（1）编号排序（体重、时间）（2）取随机数每个受试对象可取两位数（3）确定组别每层受试对象获得的随机数的大小顺序决定受试对象在哪一组。
例8-2为比较四种抗癌药物（A,B,C,D）的疗效，将小白鼠体重作为分层或区组因素，试分配处理。
随机排列结果随机数序号随机数分层鼠4鼠3鼠2鼠1鼠4鼠3鼠2鼠1鼠4鼠3鼠2鼠1BCAD2314617746811ADCB1432007439082BCAD2314487224993…………………………………DACB413299157233b小白鼠区组随机化的结果
三、重复原则所谓重复，就是实验要有足够的样本含量。重复是消除非处理因素影响的又一重要手段。重复是指在相同实验的条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性。（1）整个实验的重复：反映实验的重现性，从而提高实验的可靠性。（2）用多个受试对象进行重复：要有足够的样本含量。
（3）同一受试对象的重复观察：保证观察结果的精度。重复的主要作用是估计实验误差，另一作用是降低实验误差。
一、完全随机设计（completelyrandomizeddesign）又称简单随机分组设计(simplerandomizeddesign),是最为常用的考察单因素两水平或多水平的实验设计方法。包括平衡设计（各组样本含量相等），和非平衡设计（各组样本含量不等）。
优点：设计简单，易于实施，出现缺失数据时仍可进行统计分析。缺点：小样本时，可能均衡性较差，抽样误差大。
例8-3按完全随机设计方法将15名患者随机分为甲、乙、丙三组。
先按患者的就诊顺序编号；再从随机数字表中任意指定某行某列，如从第6行29列开始,向右录入15个两位数的随机数字，并依次列于各患者编号之下；最后将随机数字从小到大编秩后得序号R，并规定R：1～5者为甲组，6～10者为乙组，11～15者为丙组。结果如下
①随机数字的位数不应小于
本页为数据表，源文件提取的文字顺序不完整，数值请以原课件图片为准。
原始提取文本：注意：①随机数字的位数不应小于n的位数，遇有相同的随机数字应舍去。②如果设计上需要各组例数不相等时，可利用R调整各组例数。如,若要求例8-3中甲组8例、乙组4例、丙组3例时，可规定R：1～8者为甲组，9～12者为乙组，13～15者为丙组。151413121110987654321患者编号588568187031367920914428344588随机数字913101114612215735814序号R乙丙乙甲丙甲乙丙甲丙乙甲甲乙丙处理组
二、配对设计（paireddesign）是将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到不同处理组。配对设计主要有以下形式：（1）将两个条件相同或相近的受试对象配成对子（含同一个体的两对器官或组织），分别接受两种不同的处理。（2）同一受试对象（人或标本）分别接受两种不同的处理。
（3）前后配对，即同一受试对象接受一种处理的前后。
二、配对设计（paireddesign）优点：抽样误差较小，实验效率较高、所需样本含量也较小缺点：当配对条件未能严格控制造成配对失败或配对欠佳时，反而会降低效率。
例8-4试将已配成10对的20名受试者随机分配到甲、乙两处理组。先将受试者编号，如第一对受试者编号为1.1，第二受试者编号为1.2，余仿此。
再从随机排列表中随机指定某行，例如第6行，依次将0～9之间的随机数字录于受试者编号下，舍去10～19之间的数字，并规定随机数字为奇数时取甲乙顺序，偶数时取乙甲顺序。
结果：1.2、2.2
本页为数据表，源文件提取的文字顺序不完整，数值请以原课件图片为准。
原始提取文本：结果：1.2、2.2、3.1、4.1、5.1、6.2、7.1、8.2、9.1、10.1号受试者被分配到甲组，1.1、2.1、3.2、4.2、5.2、6.1、7.2、8.1、9.2、10.2号受试者被分配到乙组。10.110.29.19.28.18.27.17.26.16.25.15.24.14.23.13.22.12.21.11.2受试者号5769031182随机数字甲乙甲乙乙甲甲乙乙甲甲乙甲乙甲乙乙甲乙甲处理
三、交叉设计（cross-overdesign）：是在自身配对设计基础上发展起来的。该设计考虑了一个处理因素（A、B两水平），两个与处理因素无交互作用的非处理因素（试验阶段和受试对象）对试验结果的影响。
例13.18某研究者在针刺麻醉研究中，欲通过12只大白鼠研究A、B两种参数电针刺激后痛域值上升情况，同时还考虑了个体差异与A、B顺序对痛域值的影响。根据此研究目的，用何种实验设计方法为宜，并作分组设计。根据研究者的研究目的，该试验宜用交叉设计，其分组设计如下
先将12只大白鼠按条件相近者配对并依次编号（1.1,1.2；2.1,2.2；3.1,3.2；……或1,2；3,4；5,6；……），再任意指定随机数字表中的任一行（如第6行），并规定随机数字为奇数时，对子中的单号观察单位先用A后用B，双号观察单位先用B后用A；随机数字为偶数时，对子中的单号观察单位先用B后用A，双号观察单位先用A后用B。
四、随机区组设计（randomizedblockdesign）随机区组设计亦称配伍组设计，是配对试验的扩大。该设计是将受试对象先按配比条件（如动物的性别、体重，病人的病情、性别、年龄等非实验因素）配成b个配伍组，每个配伍组有k个受试对象，再按随机化原则分别将各配伍组中的受试对象、分配到各个处理组。
例题见例8-2
五、析因设计（factorialexperimentaldesign）：是一种将两个或多个因素的各水平进行组合，对各种可能的组合都进行实验，从而探讨各实验因素的主效应(maineffect)，还可检验两个或多个因素间是否存在交互作用（interaction）。
若因素间存在交互作用，表示各因素不是独立的，一个因素的水平发生变化，会影响其它因素的实验效应；反之，若因素间不存在交互作用，表示各因素是独立的，任一因素的水平发生变化，不会影响其它因素的实验效应。
该设计是通过各因素不同水平间的交叉分组进行组合的。因此，总的实验组数等于各因素水平数的乘积。例如，两个因素各有3个水平时，实验组数为32=9；四个因素各有2个水平时，实验组数为24=16。所以，应用析因实验设计时，分析的因素数和各因素的水平数不宜过多。一般因素数不超过4，水平数不超过3。
k个实验因素，每个因素均有m个水平的析因设计常用符号mk表示。
例13.20某医师欲研究A、B两药是否有治疗缺铁性贫血的作用，以及两药间是否存在交互作用。用何试验设计可达到研究者的研究目的，并做出设计分组。
该研究的目的是既要分析A、B两药是否有治疗缺铁性贫血的作用，又要分析两药间有无交互作用，可用析因实验设计。根据研究目的，设A、B两药皆有“用”与“不用”两个水平，符合2×2析因实验设计。
用A1、A2和B1、B2分别表示“用”与“不用”A药和B药；按2×2析因设计有4个实验组，分别为A1B1、A1B2、A2B1和A2B2。考虑到A2B2是空白对照组，应加“一般疗法”，为保证各实验组的均衡性，其它组也应加“一般疗法”，设计分组如下
一、样本含量估计的意义样本含量估计充分反映了“重复”的基本原则，过小过大都有其弊端。样本含量过小，所得指标不稳定，用以推断总体的精密度和准确度差；检验的功效低，应有的差别不能显示出来，难以获得正确的研究结果，结论也缺乏充分的依据。样本含量过大，会增加实际工作的困难，浪费人力、物力和时间。
可能引入更多的混杂因素，从而影响数据的质量。
二、影响样本含量估计的因素实验所需的样本含量取决于以下4个因素：（1）假设检验的第Ⅰ类错误的概率α（检验水准）α取值越小，实验所需的样本含量n越大。（2）假设检验的第Ⅱ类错误的概率ββ取值越小，实验所需的样本含量n越大。
另外，如果把第Ⅱ类错误的概率定为β，那么1-β就是假设检验的检验效能（power），即处理组间实际上有差别，且假设检验结果能发现该差别的概率，通常检验效能取值为0.80，0.90，0.95或0.99。检验效能越大，实验所需的样本含量n越大。
（3）容许误差δ处理组间的差别δ越小，实验所需的样本含量n越大。容许误差既可用绝对误差也可用相对误差（4）总体标准差σ或总体概率π标准差σ越大，实验所需的样本含量n越大。总体概率π越近于0.50，则所需样本含量愈多。
三、样本含量估计的方法样本含量的估计方法有查表法和计算法两种。（1）单样本均数检验或均数的配对检验（适用于单双侧检验）也适用于交叉设计时的样本含量估计第四节样本含量的估计
例8-3为了解高温作业工人的心率是否高于一般人群。某研究者随机抽取了10名高温作业工人做预试，测得其标准差S=6.2次/分。
若高温作业工人的心率高于一般人群3.0次/分才有专业意义，问α=0.05，β=0.10时，需要多大样本含量？第四节样本含量的估计故需37位高温作业工人，才有90%的概率发现高温作业工人与一般人群3.0次/分的脉搏差异。
（2）两样本均数检验第四节样本含量的估计Q1和Q2为样本比例，Q1=n1/N，Q2=n2/N，N=n1+n2n1=Q1N，n2=Q2N，Q1+Q2=1，若n1=n2，则Q1=Q2=0.5
例8-4某人为了比较黄芪与升血散对粒细胞减少症的疗效。据以往经验，黄芪可平均增加粒细胞1×109个/L，升血散可平均增加粒细胞2×109个/L。
若σ=1.8×109个/L，α取单侧0.05，检验功效为0.80，每组例数相等，问每组需要多少病例？若黄芪组样本含量占整个样本含量的60%，则每组又各需多少病例？第四节样本含量的估计n1=n2=N/2=80/2=40，即每组均需病例40例。
n1=N*0.6=80*0.6=48，黄芪组需病例48例；n2=N*0.4=80*0.4=32,升血散组需病例32例。
（3）单样本频率检验第四节样本含量的估计
例8-5用常规方法治疗过敏性鼻炎的有效率为85%，现试验某一新药，预计有效率为95%。若α=0.05（单侧），β=0.10，问需多少病例？第四节样本含量的估计
（4）配对两分类资料的χ2检验第四节样本含量的估计
例8-6拟比较甲、乙两种血清学方法对鼻咽癌患者的检出情况，初步估计甲法的阳性检出率为91%，乙法的阳性检出率为75%，两种方法一致的阳性检出率为73%。请估计样本含量。第四节样本含量的估计需要约58名鼻咽癌患者的血清。
（5）两样本频率检验第四节样本含量的估计
例8-7比较两种药物治疗乙型肝炎后表面抗原HBSAg的阴转情况。预试中，甲药的阴转率为60%，乙药的阴转率为75%。
若取α=0.05（双）β=0.10，甲药组的样本的样本含量占55%，乙药组占45%，问两组各需多少乙型肝炎患者？第四节样本含量的估计故甲药组约需n1=0.55*411=226例乙型肝炎患者，乙药组约需n2=0.45*411=185例乙型肝炎患者。
一、临床试验的定义及目的临床试验(Clinicaltrialdesign)是指在任何人体（病人或健康志愿者）中进行的试验药品（常为新药）的系统性研究，它是通过比较干预组和对照组的结果，证实或揭示试验用药品的作用、不良反应等的一种前瞻性研究。
与动物研究不同，在临床试验中研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免某些干预试验的行为。试验目的：确定试验用药品的疗效和安全性。第五节临床实验设计是以病人为研究对象，比较干预与对照所显示的效果及其临床价值的一种前瞻性研究。
二、临床试验的特点①以人为试验对象；②对干预措施进行前瞻性的追踪研究；③整个试验过程易受多种因素影响，会造成偏倚；④试验病例需一定时间的积累。第五节临床实验设计
为确定新药临床试验的科学性、严谨性和规范性，新药临床试验必须严格遵守《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》以及《化学药品和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》等相关规定。
进入临床试验前，新药一般要经过试验室和动物实验阶段，为有关疾病发病机理、疾病控制提供了较深入的认识，但决不能取代临床试验。新药的临床有效性和安全性需要由临床试验加以确认，其结果必须以统计学原理为基础。第五节临床实验设计
三、临床试验的分期Ⅰ期临床试验为新药研究的起始期，往往在志愿者身上进行，初步评价临床药理学及人体安全性评价，观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验为新药临床评价期，通过盲法的随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)，对新药的有效性和安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，遵循随机对照的原则，进一步评价药物的有效性、安全性。
Ⅳ期临床试验为药品上市后的监测，在广泛使用的条件下，考察药品的疗效和不良反应。第五节临床实验设计小规模临床试验在指定的医院小规模正式临床试验在3个或3个以上指定的医院同时进行一般在试生产后2年内进行。
四、临床试验设计的一般步骤1.选题包括课题的意义、国内外研究概况、通过本次临床试验要探索和回答的具体问题、预期的结果等。立题必须从先进性、科学性、可行性全面考虑，作出抉择。2.确定处理因素处理是指施加的某种干预措施，通常为给予病人的某种药物或手术，可以是单一的，也可以是多样复合进行。
例如，对肿瘤患者的治疗。第五节临床实验设计
4.确定试验对象及其数量
6.试验中的遮避方法不盲单盲双盲三盲第五节临床实验设计
7.临床试验的评价诊断指标的灵敏度与特异度灵敏度—表示“金指标”判定的病人中诊断指标也判为病人的概率。灵敏度越高，说明漏诊的可能性越小。特异度--表示“金指标”判定的无病的病人中，诊断指标也判为无病的概率。特异度越高，说明误诊的可能性越小。
测量的信度（可靠性和精确性）安全性评价（用药前后的理化指标及不良反应率）伦理学要求多个临床试验结果的综合分析（meta分析）第五节临床实验设计
下载地址：{{downurl}}
{{{a}}}
{{#b}}{{{b}}}
{{/b}} {{/title}} {{#nolog}}登陆注册
{{/nolog}} {{#djsx}}点我刷新
{{/djsx}} {{#gocz}} {{/gocz}} {{#ffqr}} {{/ffqr}}