21 第21章 有机合成.pptx

第1页：第二十一章有机合成

第二十一章有机合成Organicsynthesis

第2页：第二十一章有机合成（续）

§一、重要性和基本要求由结构简单的基本有机原料结构较复杂的目标化物重要天然化合物的结构确认；

有机合成是一切有机研究的基础—合成样品，才有可能进行各种研究；

构效关系理论有机往往合成一类新化合物，便开辟了一个新的研究领域：冠醚的合成冠醚化学：穴状、笼状、套环、配位化合物，生物、药物中的受体理论巴基球的合成巴基球化学：碳纳米管，碳纳球……C60，C70……

第3页：新药开发

新药开发：平均6000个新化合物，才能筛选出一种新药。

“化学创造自己的研究对象”复杂天然化合物的总合成代表了有机合成的最高水平多位诺贝尔奖获得者都是复杂天然化合物总合成的大师:如：Woodward.R.B(1965):VitaminB12－VB12(1973)Corey.E.J.Erythonolide(红霉素A)(1981)(1990):PGF2α;

PGE2……Nicolaou.K.C:Taxol(紫杉醇)(1994).Brevetoxinl个别、单一的反应——组合起来用于合成某一目标化合物.学用

第4页：许多结构

许多结构复杂的天然化合物已相继被合成，像海葵毒素(含68个手性中心)都能立体选择性合成。

(1994.Y.Kishi)，为有机化学工业，制药工业提供各种性能和用途的新产品。

设计合理的合成路线：例：颠茄酮的合成.NHOONH17步，总产率为0.75% .Willstatter(1896)COOOCuCOOCHOCHONH2CH3++COOH2CH2CCOOOCu总收率90%，（1917，R.Robinson）

第5页：好的合成路线的要求

好的合成路线的要求： 1、步骤少（多则总产率低、时间、原材料消耗多）；

2、产率高（副反应少，分离简便）；

3、原料便宜易得；

4、反应条件、设备易于实现；

5*符合绿色化学要求：原子经济性，无毒或少毒，污染尽可能少。

第6页：好的合成路线的要求（续）

§二、合成设计中几个彼此相关的因素碳骨架合成指定结构的化合物功能团种类和位置分子构型一、合成合适的碳骨架：碳链增长—最主要（由小分子大分子）；

碳链缩短—有时也用到（如大的化合物天然或合成易得）；

成环—对环状化合物是关键；

（重排）

第7页：1、碳链的增长

1、碳链的增长：(现有的反应从机理上分三类)自由基反应：太活泼，难于定向控制—合成应用少离子反应：电子受体电子给体（亲电）（亲核）协同反应：环加成的重要方法。

+CCCCC+CCC取代加成

第8页：用于形成新的C－C键的反应

用于形成新的C－C键的反应： （1）、亲核取代：电子给体（亲核试剂）：碳负离子或潜在的碳负离子都是金属化合物（由卤代烃，端炔制备）如：格氏试剂烷基锂烷基铜锂金属炔化物RMgBrRLiR2CuLiRC三C-+MgX（+Na）

第9页：吸电子基α－位上的H在碱

吸电子基α－位上的H在碱存在下转变成烯醇盐电子给体：OH3CCCH3LDA,THFOH2CCCH3H2COCCH3OH3CCOEt2LDA,THFOH2CCOEt2H2COCOET2NaOEtCH2(COOEt)2CH(COOEt)2COH2OH3CCCOEtNaOEt或NaOHHCOOH3CCCOEtOrganicChem

第10页：为了保证烯醇盐有足够的浓度

为了保证烯醇盐有足够的浓度，必须根据α－H活性大小，选择合适的碱。

CH2(CN)2NaOHCH(CN)2COH2OH3CCCCH3K2CO3HCOOH3CCCCH3CH3NO2NaOHCH2NO2ONH+NOrganicChem

第11页：电子受体

电子受体：δRXX＝Cl，Br，OTs等ORCR'（H）δORCX（Cl，RCOO,RO等）δOCOδOδδRCNOrganicChem

第12页：生成新的C－C键的反应

生成新的C－C键的反应：（1）、亲核取代：CNRCNRXCCR'RCCR'R'2CuLiRR'CH（CO2Et）2+HRHCCCH2Br+R'MgXRCH（CO2Et）2RHCCCH2R'HPhCH2Br+R'MgXPhCH2R'

第13页：生成新的C－C键的反应（续）

（2）、负碳离子对羰基的亲核加成R‘’MgXHOHRCR'（H）R''ORCR'（H）ORCClORCOR'ORCR''HRCNHOHRCOR'R''ORCR''OCN+ORCR'（H）R''CH2CH2OHOHRCCNR'（H）R''CC+ORCR'（H）OHRCCCR''R'（HO）rganicChem

第14页：生成新的C－C键的反应（续）

2RCH2CHOOHRCCHH2OHHCRCHORCH2CHRCCHO羟醛缩合2RCH2COOR'NaOEtRCCH2OHCRCOOEtORCR'H（R''）+BrZnCHCOOC2H5Reformatsky反应HRCOHR'CHCOOEtRCHO+CH2（COOH）2胺RCHC（COOH）2Knoevenagel反应酯缩合

第15页：生成新的C－C键的反应（续）

PhCHO+ORCH2CO2PhCHPerkin反应OHOH2CCCCH3+NaOEtOOOMichael加成Robinson关环R'2CO+Ph3PCHRR'2CCHRWitty反应RCH2CO2RCCOOHOrganicChem

第16页：芳环上的亲电取代

芳环上的亲电取代：+RXAlCl3R+CH2H3CH3CHC（CH3）3OHH+CH3CCH3HCH3CHCH3+ROCClAlCl3OR+HCHO+HClZnCl2CH2ClOrganicChem

第17页：2、碳链的缩短

• 2、碳链的缩短
• 、脱羧
• 、卤仿反应：R
• 、烯的氧化：RCHCH2（COOHC2H5）2NaOEtRCH（COOHCH）252RXH3O－CO22RCHCOOHRCOOAg+Br2RBr+AgBr+CO2Hunsdiecker反应ORCNH2Br,OHRNH2+CO2Hoffmann降解OCCH3NaOH,I2RCOO+CH3ICHR'O3/Zn+H2OKMnO4,HORCHO+R'CHORCOOH+R'COOH
• 、酮的氧化：ORCR'RCOOOHRCOR'（R'>

R）Baeyer-villigerOrganicChem

第18页：2、碳链的缩短（续）

3、成环：3员：4员：ClCH2（1）、三（四）元环：H2CCH2COOCH3OHCOOCH3HHRCCR'CHN22RR'232Br(CH)Br+CH（COOEt）2COOEtCOOEt水解酸化，－CO2COOHOrganicChemOEt

第19页：2、碳链的缩短（续）

五员：六员：COOEtCOOEtCO2EtODieckmann反应EtOCH3CH3H2/Ni压力CHO+CHOOrganicChem

第20页：4、重排反应

• 4、重排反应：
• 、Beckmann重排：OHOH
• 、Pinacol重排：HONOHHHNOOrganicChem

第21页：二、在分子特定位置上引入所需

二、在分子特定位置上引入所需的官能团最理想的情况是骨架改变的同时在指定位置引入官能团，但仍常需要引入、消去或转变官能团。

（ComprehensiveOrganicTransformations）1、官能团的转换：氧化程度相同的官能团可以通过取代相互转化：RX+NuRNu+XX=Cl,Br,I,OTsNu=OH,OR,SR,NHR,N3等2RCHOHHXRCH2X+H2

第22页：氧化程度不同的可以通过氧化

氧化程度不同的可以通过氧化－还原相互转化：例：2RCHOHCrO32NRCHORCOOHRCOOR'LiAlH4KMnO4HSOCl2ORCClLindlarRCHORCH2OHNaBH4HRCR'OHAl（OiPr）3丙酮NaBH4ORCR'

第23页：氧化程度不同的可以通过氧化（续）

HRCHCCHOHMnO2HORCHCCRCOOOHORCCHCC1.B2H62.H2O2,OHRCH2CHOHg++,H+ORCCH3

第24页：2、官能团的引入与消除

2、官能团的引入与消除：引入：R'RCHR''hvR'RCR''Br32NBSRCHCHCH+BrRCHCHCH2BrCH3+Br2NBSCH2Br+Br2

第25页：2、官能团的引入与消除（续）

消除：HXCC－HXCCH2/PdHHCCH2/PtX=Cl,Br,I强碱,X=OH,强酸X=N(CH3)3,N（CH3）2强碱,

第26页：2、官能团的引入与消除（续）

X=OSOCSROCCH3NH2：ArNH2HNO2COOH：CH2OH【H】CH2XCOH2NNH2/ NaOH/三缩乙醇或Zn/HCl(Clemmenson)CH2

第27页：三、立体化学控制

• 三、立体化学控制：我们已学过的立体选择性反应：1、重排HR1R2OCNH2Br2+NaOHR1R2HNH2
• R1R2HOHHR1R2ClSOCl2
• SOCl2NClHR1R2XR1
• SN2：Nü+HR2NuR1HR22.取代：

第28页：3、加成反应

• 3、加成反应：烯烃＋卤素：+Br2BrHHBr+HOBrBrOHOH+Br稀KMnO4或H2O2/OsO4OHOH
• RCO3H
• H2OOHHHOHCH3
• BH26
• H2O2/OHCH3HHOHOrganicChem

第29页：3、加成反应（续）

H2/Lindlar催化剂RCCR'HRR'HH2/NH3(L)RHR'HCOOR+ROOCCOORCOOROrganicChem

第30页：4、消除反应

4、消除反应：HBrHC3PhHCH3HCH3Ph反式消除H3C卤代烃的E2消除HN（CH3）2OPhHH3CCH3CC115℃PhH3CCH3H96%R1R2H乙酸酯和黄原酸酯的热消除HOHCSSCH3R2HHR1顺式消除

第31页：4、手性合成

• 4、手性合成：
• 、催化氢化：
• 、催化环氧化：COOHNHAcPhH/Rh2(S)-BINAPPhCOOHNHAce.e=100%RPPh2PPh2(S)-BINAPR2R1R3OH(S,S)-DEPTi(OiPr)4R3R2R1OOH常>

95%e.eOrganicChem

第32页：4、手性合成（续）

§三、设计合成路线的方法（原料目标化合物（简单化合物，较直观）目标化合物原料:逆合成法（retrosynthesis）a优于bCOOCH3COOH+CH3OHCOOHOHCNOHHCN+OCOOHOH+HCHOCH3CHCOOEtZnBrCH3CHCOOHBrCH3CH2COOH+Br2baOrganicChem

第33页：有消除

有消除副O反rga应nicChem逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，选出最合理的路线。

• 同一化合物可在不同的地方断开，有合理与不合理之分，同样合理也有优劣之差：如：b优于a
• 2ONCl+CH3OCH3OCH3OCH3NO2abbOCH3ClOCH3ONO2+aONa+XObab合理，a不合理bONa+Xa

第34页：几类重要化合物的拆开法

几类重要化合物的拆开法：PhHOPhOOβ1.β－羟基（或α、β不饱和）羰基化合物的拆开：Oα+OOPhPhKCN2PhCHOOOCOOHOHHOOH+CH3COOHCHO+HCHOOrganicChem

第35页：2.1几类重要化合物的拆开法（续）

2.1,3－二羰基化合物的拆开：OCOOC2H5COOC2H5COOC2H5酯缩合O酮（酰氯）酯缩合OCH3OHOOHHCOOOOHO+HCOC2H5O+OHClHOOrganicChem

第36页：2.1几类重要化合物的拆开法（续）

3.1,5－二羰基化合物的拆开：OOOOOOOC2H5H3COC2H5O2OOOCO2C2H5CO2C2H5OCOOC2H5COOC2H5OC2H5O+O避免聚合（烯胺）HCHOO+

第37页：2.1几类重要化合物的拆开法（续）

SOOH3CO2COOSCOOCH3OO+SHOOCH3OCH3CH3OCH3CH3OOCHO3H3COOHCOCH3OOOOHCOrganicChem

第38页：2.1几类重要化合物的拆开法（续）

4.1,4或1,6－二羰基化合物的拆开：OCOOC2H5OBrCOOC2H5OOOON（烯胺）+OBrOrganicChem

第39页：2.1几类重要化合物的拆开法（续）

OPhCOOHPhPhHOO+PhMgXOOCO2CH3OOCOOCH3COOCH3COOCH3+OHOHO2

第40页：5.α－羟基羰基化合物

5.α－羟基羰基化合物的拆开COOHCOOHOHCNCOOHOHCHOCOOH+HCOOC2H5COOH（丙二酸酯）Br+CH3COOHOrganicChem

第41页：5.α－羟基羰基化合物（续）

• §四.导向基团和保护基团的应用一、导向基团：BrBrBrNO2NH2Fe/HClBr2BrBrBrNH2
• HNO3
• H3PO2/H2

第42页：1、活化导向

• 1、活化导向：PhOO
• 双取代
• 不够活泼3HCCO2CHCOCH25O+BrPhCOOHBr+CH3COOH不够活泼OHCHOOC2H5+COOC2H5CH2(COOC2H5)2

第43页：1、活化导向（续）

OOOOOBr需要活化向导+OOHOHOrganicChem

第44页：2、钝化也可导向

2、钝化也可导向：NH2NH2BrONHCCH3Br2先钝化OH3CCClBrONHCCH3H2O/OHNH2Br（直接溴化NH2BrBrBr)

第45页：3、封闭特定位置来导向

3、封闭特定位置来导向：NH2NH2NO2（直接磺化ONHCCH3H2SO4SO3HONHCCH3混酸ONHCCH3SO3HNO25%H2SO4煮沸NH2NO2NH3）NO2伴有氧化和对位取代产物

第46页：二、保护基团

• 二、保护基团：OHO必须先保护酮羰基基团保护要满足下列要求：
• 容易引入
• 与被保护基形成的结构能经受住所要发生反应的条件
• 可以在不破坏分子其他部分的条件下除去COOCH25O+2CH3MgXOrganicChem

第47页：不同类化合物的保护方法

• 不同类化合物的保护方法：1.醇（酚）的保护:.
• .成醚：
• .成酯：Ar－OHPhCH2Cl2Ar－OCHPh2H/Pd-CAr－OHR－OHPh3CClR－OCPh3HOAc,H2OR－OHOROH+R'CClROH+OROOH3OROOCR'ROH3HOROH
• .

第48页：2、胺的保护

2、胺的保护：H(4).“保护基团在有机合成中的应用”OHOHOOO,HRNH2RNH3OH3CCClORNHCCH3PhCH2Cl2RNHCHPhH2/Pd碱OClCOCH2PhORNHCOCH2PhH2/ Pt,HAcRNH2

第49页：2、胺的保护（续）

3、醛（酮）的保护：4、酸的保护：OHOOH+OOTsOHH3PO4/H2OO+NHBNBH3ORCOOH+R'OHRCOOR'(R'=CH3,C2H5)

第50页：