35 第37章 肝炎病毒.ppt

第1页：第37章 肝炎病毒封面

第37章 肝炎病毒封面

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第2页：教学大纲与学习要求

第37章 肝炎病毒教学大纲

掌握内容

肝炎病毒的种类

乙型肝炎病毒形态结构、致病性、预防原则

熟悉内容

丁型肝炎病毒结构特征及致病特点

戊型肝炎病毒传播途径及致病特点

第3页：本章思考问题

第37章 肝炎病毒思考问题

• 肝炎病毒有哪些？
• 甲型肝炎病毒的传播方式、致病特点和预防原则
• 简述乙型肝炎病毒的生物学性状、抗原抗体组成及检出的意义、传播方式、致病特点及预防原则
• 丙型肝炎病毒的生物学特点和致病特点
• 丁型肝炎病毒（HDV）的概念
• 简述戊型肝炎病毒传播方式和致病特点

第4页：肝炎病毒

肝炎病毒

• 以侵害肝脏为主引起病毒性肝炎的病毒
• 种类
• 甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、 、TTV
• 其他病毒
• 黄热病毒、CMV、EBV、风疹病毒等

第5页：Viral Hepatitis-Historical

Viral Hepatitis-Historical

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第6页：HepatisAvirus

HepatisAvirus

• 1973年
• 应用免疫电镜技术从急性肝炎患者粪便发现
• 生物学性状与肠道病毒一致
• 1982年国际病毒命名委员会将它分类为小核糖核酸病毒科肠道病毒属72型

第7页：Anti-HAV Prevalence High

Anti-HAV Prevalence High

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第8页：生物学性状

生物学性状

• HAV为球形颗粒，直径27～32nm，无包膜。基因组为线状单正链RNA

第9页：由VP1～4四种多肽组成

由VP1～4四种多肽组成

• 由VP1～4四种多肽组成
• VP1是主要衣壳蛋白和中和抗原，能中和所有HAV
• 细胞培养：HAV可用猴肾、人胚肾细胞等进行增殖和传代，但不引起CPE
• 易感动物有黑猩猩、南美洲猴、猕猴等
• 接种后可出现急性肝炎
• 抵抗力：较强
• 对乙醚、酸、热（60oC）稳定。高压、紫外、煮沸等可灭活

第10页：流行病学

流行病学

• 传染源
• 患者和隐性感染者
• 传播方式：粪－口途径
• 污染食物、水源、海产品引起暴发或散发流行
• 隐性感染率高
• 成人HAV抗体阳性率高达70%—90%

第11页：致病性

致病性

• 非溶细胞型病毒，不直接杀伤细胞
• 病毒复制量与症状严重程度不一致，故认为免疫应答参与损伤过程
• 病后期粪便可检出 抗体
• 无慢性病例
• 典型的甲肝是自限过程，大约三个月

第12页：甲型肝炎血清学变化过程

甲型肝炎血清学变化过程

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第13页：Sources of HAV

Sources of HAV

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第14页：Concentration of HAV in

Concentration of HAV in

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第15页：Age-specific Incidence of

Age-specific Incidence of

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第16页：Endemicity Disease Rate Peak

Endemicity Disease Rate Peak

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第17页：诊断

诊断

• Acute infection is diagnosed by thedetection of HAV-IgM in serum by EIA
• Past Infection i.e. immunity isdetermined by the detection of HAV-IgGby EIA

第18页：防治原则

防治原则

• 加强食品卫生管理，水源
• 减毒疫苗株H2株和L1株已投放市场
• 基因工程疫苗也正在研究之中
• 应急预防可用丙种球蛋白

第19页：Many cases occur in

Many cases occur in

• Many cases occur in community-wide outbreaks
• no risk factor identified for most cases
• highest attack rates in 5-14 year olds
• children serve as reservoir of infection
• Persons at increased risk of infection
• travelers
• homosexual men
• injecting drug users

第20页：Pre-exposure

Pre-exposure

• Pre-exposure
• travelers to intermediate and high HAV-endemic regions
• Post-exposure (within 14 days)Routine
• household and other intimate contactsSelected situations
• institutions (e.g., day care centers)

第21页：Group Age No.Doses EL.U.*

Group Age No.Doses EL.U.*

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第22页：HapatisBVirus

HapatisBVirus

• 1963年 在多次输血的血友病患者中发现澳抗，1968年确与血清型肝炎高度相关，1970年 在电镜下看到具有传染性的42nm病毒颗粒
• HBV在亚洲广泛流行，在中国约10%人口携带该病毒，全球约3.5亿

第23页：1983年将HBV及与其分子结构

1983年将HBV及与其分子结构

• 1983年将HBV及与其分子结构、生物学特性相似的土拨鼠肝炎病毒

第24页：H Bs Ag Prevalence³8%-High

H Bs Ag Prevalence³8%-High

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第25页：形态与结构

形态与结构

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第26页：电镜检查血清标本可见小球形颗

电镜检查血清标本可见小球形颗

• 电镜检查血清标本可见小球形颗粒（22nm）、管形颗粒（22nmx50—700nm）、大球形颗粒（42nm）

第27页：完整的HBV颗粒亦称颗粒，颗粒直径为42

完整的HBV颗粒亦称颗粒，颗粒直径为42

• 完整的HBV颗粒亦称 颗粒，颗粒直径为42nm
• 具有双层衣壳结构。外壳相当于包膜，由脂质双层和乙肝表面抗原、多聚人血清白蛋白受体和前S抗原组成。内部有28nm的核心，表面相当于内衣壳，含有乙型肝炎核心抗原和乙型肝炎e抗原。内部有HBV的DNA和DNA多聚酶

第28页：HBV基因组

HBV基因组

• DNA是由3.2KB的长链L（-）和短链S（+）（约为L链的50%至85%长）组成的不完全双链环状DNA，长链载有病毒蛋白质的全部密码，有4个开放读码框架(ORF)，分别称为S、C、P和X区

第29页：

第30页：HBV复制周期

HBV复制周期

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第31页：

第32页：HBV Replication HBV2.4 KB3.5

HBV Replication HBV2.4 KB3.5

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第33页：抗原组成

抗原组成

• HBV表面抗原
• 是机体受HBV感染的标志
• 226AA，由S基因编码
• 有1个共同抗原决定簇a和2组互相排斥的亚型抗原决定簇d/y和w/r
• 4种亚型： 、 、 、
• 我国内地和沿海各省汉族主要为 型，欧美为
• 抗
• 能与HBV表面结合，使其失去感染性，具有保护作用

第34页：HBV核心抗原

HBV核心抗原

• HBV核心抗原
• 在肝细胞核中才能检出
• 分子量22KD，由C基因编码，病毒内衣壳蛋白
• 一般方法在血中检测不到
• 抗
• 无中和作用
• 检出高效价抗 ，特别是抗 表示HBV再肝内处于增殖状态

第35页：抗原

抗原

• 抗原
• 由 和C基因共同编码，15KD
• 在细胞经蛋白酶降解形成
• HBV复制及血清有传染性的标志
• 抗
• 对HBV感染有一定保护作用

第36页：前S抗原

前S抗原

• 前S抗原
• 前S2蛋白
• S+ PreS2编码，226 + 55=281AA
• 前S1蛋白
• S+ PreS2+ PreS1编码，226 + 55 + 119 =400AA
• 与 、 检出相同，都说明病毒在复制

第37页：Pre-S2抗原

Pre-S2抗原

• Pre-S2抗原
• 和人肝细胞表面都具有PHSA受体，通过 搭桥，HBV病毒易吸附于肝细胞表面
• 部分解释为什么HBV具有嗜肝细胞性
• 抗前S1和抗前S2抗体
• 具有中和HBV作用，有保护作用

第38页：易感动物和细胞培

易感动物和细胞培

• 易感动物和细胞培养：只有黑猩猩对HBV易感，体外细胞培养尚未成功

第39页：抵抗力：强

抵抗力：强

• 抵抗力：强
• 对低温、干燥、UV、醚、氯仿、酚等均有抵抗性
• 高压蒸汽灭菌、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭均可灭活病毒，但处理时间要稍长

第40页：Incubation period

Incubation period

• Incubation period:Average 60-90 daysRange 45-180 days
• Clinical illness (jaundice):<5 yrs, <10%5 yrs, 30%-50%
• Acute case-fatality rate:0.5%-1%
• Chronic infection:<5 yrs, 30%-90%5 yrs, 2%-10%
• Premature mortality fromchronic liver disease:15%-25%Hepatitis B-Clinical Features

第41页：Spectrum of Chronic Hepatitis

Spectrum of Chronic Hepatitis

• Chronic Persistent Hepatitis-asymptomatic
• Chronic Active Hepatitis-symptomaticexacerbations of hepatitis
• Cirrhosis of Liver
• Hepatocellular Carcinoma

第42页：High (>8%)

High (>8%)

• High (>8%): 45% of global population
• lifetime risk of infection >60%
• early childhood infections common
• Intermediate (2%-7%): 43% of globalpopulation
• lifetime risk of infection 20%-60%
• infections occur in all age groups
• Low (<2%): 12% of global population
• lifetime risk of infection <20%
• most infections occur in adult risk groupsGlobal Patterns of Chronic HBV Infection

第43页：High Moderate Low/N

High Moderate Low/N

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第44页：Modes of Transmission of HBV

Modes of Transmission of HBV

• Sexual
• sexual and homosexuals are particular at risk
• Parenteral
• Intravenous drug abuse (IVDA), Health Workers areat increased risk
• Perinatal
• Mothers who are HBeAg positive are much morelikely to transmit to their offspring than those who arenot
• Perinatal transmission is the main means oftransmission in high prevalence populations

第45页：传染源：急、慢性乙肝患者及无症状

传染源：急、慢性乙肝患者及无症状

• 传染源：急、慢性乙肝患者及无症状携带者
• 传播途径：非胃肠道途径
• 血液、血制品传播
• 输血、丙种球蛋白
• 医源性传播：注射（吸毒）、手术、采血、针刺、拨牙、内窥镜检查、纹身等
• 接触传播：公共卫生洁具、剃刀、吸血昆虫
• 母婴传播
• 宫内感染相对少（<10%）
• 母亲 阳性婴儿感染机会大（90%）
• 阴性、抗 阳性婴儿感染机率小（10%—15%）

第46页：* Includes sexual contact with

* Includes sexual contact with

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第47页：Source

Source

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第48页：Exposure Infection Death

Exposure Infection Death

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第49页：致病机理

致病机理

• 尚未完全明了
• HBV不直接损害肝细胞，通过宿主的免疫应答引起肝细胞的损伤和破坏

第50页：细胞免疫损伤

细胞免疫损伤

• 细胞免疫损伤
• 细胞免疫强弱与临床过程轻重与转归密切相关
• 免疫力过强可出现重症肝炎，过低则是慢性肝炎
• 体液免疫损伤：不十分重要
• 先天性无丙种球蛋白血症患者乙肝仍表现为典型的肝炎病变
• 抗原抗体复合物超敏反应，造成了肝外症状表现
• 自身免疫损伤
• HBV感染后，肝细胞自身表面抗原—肝特异性脂蛋白抗原暴露

第51页：HBV与原发性肝细胞癌

HBV与原发性肝细胞癌

• 乙肝患者原发性肝癌发生率比对照高
• 原发性肝癌患者有HBV感染标志者比自然人群多
• HBV感染者比阴性者发生原发性肝癌的危险性高217倍
• WHV可诱导土拨鼠肝硬化及原发性肝癌
• 新生土拨鼠感染WHV三年后100%发生肝癌
• 未感染鼠则无一只发生肝癌
• 肝癌细胞DNA整合有

第52页：免疫性

免疫性

• 体液免疫
• HBV的中和抗体
• 抗
• 抗Pre-S2
• 细胞免疫
• CTL是清除细胞内病毒的主要机制
• 细胞免疫处于较低水平则易转为慢性

第53页：微生物学检查法

微生物学检查法

• 病毒核酸的检测
• 斑点杂交法，PCR，极敏感的方法，临床常规
• 对血清病毒DNA浓度可做动态监测
• HBV抗原、抗体的检测
• 最敏感方法是RIA、ELISA
• 检测项目
• 和抗
• 和抗
• 抗- 和抗

第54页：Symptoms H Be Aganti-H Be

Symptoms H Be Aganti-H Be

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第55页：Ig M anti-H Bc Total anti-H Bc

Ig M anti-H Bc Total anti-H Bc

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第56页：表示机体感染了HBV

表示机体感染了HBV

• 表示机体感染了HBV
• 急性乙型肝炎潜伏期和急性期（70%）
• HBV所致的慢性肝病如慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝炎
• 无症状 携带者
• 抗
• 机体曾感染过HBV，并获得对HBV的免疫力

第57页：常规方法难以检出，临床不做

常规方法难以检出，临床不做

• 常规方法难以检出，临床不做
• 抗
• 抗 出现于急性乙型肝炎急性期
• 抗 阳性表示过去感染过HBV，少数也可能仍有HBV感染

第58页：体内HBV复制和血液传染性强

体内HBV复制和血液传染性强

• 体内HBV复制和血液传染性强
• 急性乙肝 呈短暂阳性，如持续阳性提示转为慢性，预后不良
• 孕妇 阳性，新生儿感染率高
• 抗
• 见于急性乙肝的恢复期，可持续较长时间
• 机体获得一定免疫力

第59页：Pre-S1、Pre-S2和PHSA受体

Pre-S1、Pre-S2和PHSA受体

• Pre-S1、Pre-S2和PHSA受体
• HBV新感染的标志，检出表示HBV正在复制
• 抗Pre-S1、抗Pre-S2
• 中和病毒
• 出现于急性乙肝恢复早期
• 消失较快

第60页：Examples of Serology Test

Examples of Serology Test

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第61页：预防原则

预防原则

• 要采取切断传播途径为主的综合性措施
• 自动免疫： 疫苗（血源或重组）
• 被动免疫：乙肝免疫球蛋白( 。接种者
• 医务人员或实验室工作人员
• 、 阳性母亲的新生儿
• 发现已误用 阳性的血液或血制品者
• 与 、 阳性者有密切性接触者

第62页：Elimination of HBV

Elimination of HBV

• Prevent perinatal HBV transmission
• Routine vaccination
• all infants
• children in high-risk groups
• adolescents
• all unvaccinated children at 11-12 years
• adults in high-risk groups

第63页：Vaccinelicensed H Bs Ag

Vaccinelicensed H Bs Ag

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第64页：HepatisCvirus

HepatisCvirus

• 1978年WHO将非甲非乙型肝炎病毒按传播途径分为肠道传播的非甲非乙型病毒和肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒
• 1989年进一步将前者命名为戊型肝炎病毒（HEV），将后者命名为丙型肝炎病毒（HCV）
• 目前拟将HCV和庚型肝炎病毒（HGV）列入黄病毒科 属

第65页：

第66页：生物学性状

生物学性状

• HCV属于黄病毒科，电镜照片不清晰，似球形，直径55～65 nm，有脂蛋白包膜，包膜上有短突起。核酸为+ ，9.4Kb

第67页：由于不能培养，故尚不能进行血清分型

由于不能培养，故尚不能进行血清分型

• 由于不能培养，故尚不能进行血清分型
• 据基因序列同源性，分为I—VI六个基因型。中国和亚洲流行多Ⅱ型，欧美为I型
• 细胞培养未成功
• 黑猩猩是唯一易感动物

第68页：hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicase

hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicase

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第69页：HCV基因结构

HCV基因结构

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第70页：潜伏期平均6-7周（2-26

潜伏期平均6-7周（2-26

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第71页：Chronic Hepatitis C Infection

Chronic Hepatitis C Infection

• The spectrum of chronic hepatitis C infection isessentiallythe same as chronic hepatitis Binfection
• All the manifestations of chronic hepatitis Binfection may be seen, albeit with a lowerfrequency i.e. chronic persistent hepatitis,chronic active hepatitis, cirrhosis, andhepatocellular carcinoma

第72页：病理

病理

• HCV不直接杀伤细胞
• 病理免疫和细胞凋亡是造成伤害原因

第73页：Transmission of HCV

Transmission of HCV

• Percutaneous
• Intravenous drug abuse
• Transfusion, transplant
• Therapeutic (contaminated equipment,unsafe injection practices)
• Permucosal
• Perinatal
• Sexual

第74页：Sources of Infection for

Sources of Infection for

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第75页：HCV Prevalence by Selected

HCV Prevalence by Selected

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第76页：Prevalence of HCV Infection by

Prevalence of HCV Infection by

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第77页：Perinatal Transmission of HCV

Perinatal Transmission of HCV

• Transmission only from women HCV-RNApositive at delivery
• Average rate of infection 6%
• Higher (17%) if woman co-infected with HIV
• No association with
• Delivery method
• Breastfeeding
• Infected infants do well
• Severe hepatitis is rare

第78页：*Reported in U.S.Household

*Reported in U.S.Household

• Rare but not absent
• Could occur through percutaneous/mucosalexposures to blood
• Theoretically through sharing of contaminatedpersonal articles (razors, toothbrushes)
• Contaminated equipment used for home therapies
• Injections*
• Folk remedies

第79页：Serologic Pattern of Acute HCV

Serologic Pattern of Acute HCV

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第80页：Serologic Pattern of Chronic

Serologic Pattern of Chronic

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第81页：Laboratory Diagnosis

Laboratory Diagnosis

• HCV antibody-generally used to diagnose hepatitis Cinfection. Not useful in the acute phase as it takes atleast 4 weeks after infection before antibody appears.
• HCV-RNA-various techniques are available e.g. PCRand branched DNA. May be used to diagnose HCVinfection in the acute phase. However, its main use is inmonitoring the response to antiviral therapy.
• HCV-antigen-

第82页：HCV Infection Testing

HCV Infection Testing

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第83页：Routine HCV Testing Not

Routine HCV Testing Not

• Health-care, emergency medical, and publicsafety workers
• Pregnant women
• Household (non-sexual) contacts of HCV-positive persons

第84页：Screening of blood, organ

Screening of blood, organ

• Screening of blood, organ, tissue donors
• High-risk behavior modification
• Blood and body fluid precautionsPrevention of Hepatitis C

第85页：Estimated Incidence of Acute

Estimated Incidence of Acute

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第86页：Posttransfusion Hepatitis C

Posttransfusion Hepatitis C

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第87页：Treatment

Treatment

• Interferon-may be considered for patients withchronic active hepatitis. The response rate isaround 50% but 50% of responders will relapseupon withdrawal of treatment.
• Ribavirin-there is less experience with ribavirinthan interferon. However, recent studiessuggest that a combination of interferon andribavirin is more effective than interferon alone.

第88页：HepatisDvirus

HepatisDvirus

• δ肝炎病毒（ δ ）
• 从HBV感染者中发现的

第89页：HDV Prevalence High

HDV Prevalence High

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第90页：生物学性状

生物学性状

• 35～37nm，球形颗粒
• 环状单股负链RNA和 （即δ抗原）
• 1.7Kb
• 表面为HBV包膜蛋白

第91页：H Bs Ag RN Adantigen

H Bs Ag RN Adantigen

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第92页：HDV为缺陷病毒

HDV为缺陷病毒

• HDV为缺陷病毒
• 不能独立进行复制，必须在HBV或其它嗜肝DNA病毒辅助才能增殖
• 敏感动物黑猩猩，土拨鼠和北京鸭等

第93页：Hepatitis D-Clinical Features

Hepatitis D-Clinical Features

• Coinfection
• severe acute disease
• low risk of chronic infection
• Superinfection
• usually develop chronic HDV infection
• high risk of severe chronic liver disease
• may present as an acute hepatitis

第94页：HDV Transmission

HDV Transmission

• Percutanous exposures
• injecting drug use
• Permucosal exposures
• sex contact

第95页：免疫性

免疫性

• 抗HDV不能清除病毒，为诊断指标
• 和 持续存在，提示为HDV慢性感染

第96页：Time after Exposure

Time after Exposure

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第97页：Time after Exposure Titer

Time after Exposure Titer

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第98页：微生物学检查法

微生物学检查法

• 血清学方法
• ELISA检查 或抗HDV
• 在急性期可阳性，检出率低
• 慢性感染检不到
• 核酸分子杂交法

第99页：HBV-HDV Coinfection Pre or

HBV-HDV Coinfection Pre or

• HBV-HDV CoinfectionPre or postexposure prophylaxis toprevent HBV infection.
• HBV-HDV SuperinfectionEducation to reduce risk behaviors amongpersons with chronic HBV infection.Hepatitis D-Prevention

第100页：HepatisEvirus，HEV

HepatisEvirus，HEV

• 戊型肝炎病毒
• 经肠道传播的非甲非乙型肝炎病毒
• 疾病：戊型肝炎

第101页：Geographic Distribution of

Geographic Distribution of

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第102页：

第103页：HEV呈球形，直径27～38nm

HEV呈球形，直径27～38nm

• HEV呈球形，直径27～38nm
• 核酸为线形（-）
• 无包膜，20面体立体对称
• 现分类于杯状病毒
• 只有一个血清型
• 易感动物
• 非洲绿猴、恒河猴、黑猩猩

第104页：致病性

致病性

• 粪－口途径传播
• 水源污染造成流行，极小生活接触导致感染
• 多感染20—40岁成人
• 潜伏期2—9周，临床表现为急性肝炎，6周即恢复
• 少数重症死亡。无慢性感染病例
• 致病机理不明
• 免疫损伤是主要机制。病后有一定免疫力

第105页：Weeks after Exposure Titer

Weeks after Exposure Titer

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第106页：微生物学检查法

微生物学检查法

• 免疫电镜
• 血清学方法，检测抗-HEV
• HEV核酸检测

第107页：Prevention and Control

Prevention and Control

• Avoid drinking water (and beverages with ice) ofunknown purity, uncooked shellfish, anduncooked fruit/vegetables not peeled orprepared by traveler.
• IG prepared from donors in Western countriesdoes not prevent infection.
• Unknown efficacy of IG prepared from donors inendemic areas.
• Vaccine?

第108页：庚型肝炎病毒

庚型肝炎病毒

• 1995年发现
• 属黄病毒科
• 核酸为+ ，9.4KB，编码一个ORF
• 黑猩猩易感
• 感染世界分布

第109页：经血或肠道外传播、垂直传播和性传播

经血或肠道外传播、垂直传播和性传播

• 经血或肠道外传播、垂直传播和性传播
• 临床感染
• 急性和慢性过程
• HGV常与HCV重叠感染
• 诊断
• 血清学方法或PCR
• HGV是否嗜肝仍不清楚
• 与疾病关系必须将HBV、HDV、HCV感染排除后才可确认

第110页：Source

Source

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第111页：Question

Question

• Compare HAV and HBV according to thefollowing criteria: classification, genome,presence of envelope, clinical features, andtransmissions.
• What are the three important antigens in theHBV particle?
• Why is the delta agent found only in personsinfected with HBV?