第1页：细胞信号转导的概念指
细胞信号转导与疾病
一、基本要求
1.掌握细胞信号转导的概念2.熟悉细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系3.了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础
二、知识点纲要
（一）细胞信号转导的概念指
细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。
（二）
- 细胞信号转导的主要途径1．G蛋白介导的信号转导途径G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合。由、和γ亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小G蛋白只具有G蛋白亚基的功能，参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白，有以下几种途经：（1）腺苷酸环化酶途径通过激活G蛋白不同亚型，增加或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。（2）磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。Ca2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2+与钙调蛋白结合，激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。DG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）。
- 2．受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。
- 3．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素和细胞因子。其调节机制差别很大。如配体与受体结合使受体二聚化后，可通过G蛋白介导激活PLC-β或与胞浆内磷酸化的TPK结合激活PLC-γ，进而引发细胞信号转导级联反应。
- 4．受体鸟苷酸环化酶信号转导途径一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。
- 5．核受体信号转导途径细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族。类固醇激素受体（雌激素受体除外）位于胞浆，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。甲状腺素类受体位于核内，不与HSP结合，配体与受体结合后，激活受体并以HRE调节基因转录。
（三）细胞信号转导异常与疾病
1.信息分子异常指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少，体内产生抗胰岛素
第2页：细胞信号转导与疾病名词解释
- 抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。
- 2．受体信号转导异常指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常，使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。如心力衰竭时，β受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，β受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。
- 3．G蛋白信号转导异常如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH受体与Gs耦联。PHP1A型的发病机制是由于编码Gsα等位基因的单个基因突变，患者GsαmRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。
- 4．细胞内信号的转导异常细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。在组织缺血-再灌注损伤过程中，胞浆Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。
- 5．多个环节细胞信号转导异常在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。胰岛素受体属于TPK家族，受体后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。NIDDM发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转导异常：（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活性降低。（2）受体后信号转导异常：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI3K的激活作用减弱。
- 6．同一刺激引起不同的病理反应同一刺激作用于不同的受体，从而引起不同的反应。例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于α受体，则引起动脉收缩表现为冷休克;若交感神经兴奋激活β受体，使动、静脉短路开放，则表现为暖休克。
- 7．不同刺激引起相同的病理反应不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反应或疾病。例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终引起相同的病理反应—心肌肥大。
（四）
- 细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础1.调整细胞外信息分子的水平如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前体L-多巴,可起到一定的疗效。
- 2．调节受体的结构和功能针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体激动剂达到治疗目的。
- 3．调节细胞内信使分子或信号转导蛋白目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通道阻滞剂，维持细胞cAMP浓度的β受体阻滞剂和cAMP磷酸二酯酶抑制剂。
- 4．调节核转录因子的水平如NF-κB的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-κB活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。
三、复习思考题
（一）概念和名词细胞信号转导核受体
第3页：细胞信号转导与疾病选择题
跨膜信号转导受体上调
（二）填空题受体减敏
- 受体下调1.信息分子按化学性质可分为①和②两大类。
- 2．水溶性的信息分子与①结合,经信号转导的级联反应将细胞外信号跨膜转导至胞内,脂溶性的信息分子与②结合,改变靶基因的转录活性。
- 3．G蛋白由①，②和③三亚基组成。G蛋白激活后可调节腺苷酸环化酶活性改变细胞内第二信使④的浓度。G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，催化膜磷脂水解，使第二信使⑤，⑥和⑦增多。
- 4．受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是。
- 5．家族性肾性尿崩症是引起的原发性受体信号转导异常的典型病例。
- 6．肢端肥大症和巨人症是突变所致信号转导异常性疾病。
- 7．核因子的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制其活化的药物可控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放。
- 8．心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激和神经体液调节引起的化学刺激，通过不同信号转导蛋白的传递，引起活化，再通过其下游的信号转导途径，引起相同的病理反应—心肌肥大。
（三）选择题
[A型题]
1．下列哪项不属于跨膜信号转导B.NO的信号转导D.表皮生长因子的信号转导A．儿茶酚胺的信号转导C．胰岛素的信号转导E．肿瘤坏死因子的信号转导2．肾上腺素受体与下列哪种蛋白耦联A.GiB.GsC.GoD.GqE.小G蛋白3．下列哪些物质未参与G蛋白介导的细胞信号转导A.IP3B.Ca2+C.DG4．介导甲状腺素的受体类型是A.G蛋白耦联受体C.酪氨酸蛋白激酶受体E.非酪氨酸蛋白激酶受体D.cGMPE.cAMPB.离子通道受体D.核受体5．与细胞增殖肥大和肿瘤发生关系密切的途径是B.核受体途径D.受体TPK途径A.鸟苷酸环化酶途径C.腺苷酸环化酶途径E.非受体TPK途径*6．下列经非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导的是A.雌激素B.NOC.白介素-1D.表皮生长因子E.异丙肾上腺素7．以下哪项不是G蛋白异常性疾病B.假性甲状旁腺减退症D.肢端肥大症A.霍乱C.巨人症E.重症肌无力8．受体异常参与了以下哪些疾病的发病A.巨人症C.假性甲状旁腺减退症B.糖尿病D.肢端肥大症
第4页：细胞信号转导与疾病问答题
E.霍乱
[B型题]
- A.信息分子过量C.原发性受体信号转导异常E.G蛋白信号转导异常9．家族性尿崩症受体异常属于：B.信息分子不足D.继发性受体信号转导异常10.帕金森病患者用L-多巴治疗的病生基础是：
- 11．假性甲状旁腺功能减退症1A型发病机制涉及：
- *12．谷氨酸引起的兴奋性神经毒作用属于：
- 13．心力衰竭发病中受体下调是属于：B.蛋白激酶AC.蛋白激酶CA.蛋白激酶GC.Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶D.酪氨酸蛋白激酶14.Ca2+激活的是15.cAMP激活的是16.DG激活的是17.生长因子激活的是18.NO激活的是
[X型题]
19.疾病中细胞信号转导异常可发生于以下哪些环节A.受体信号转导异常C.细胞内信号转导异常B.信息分子异常D.G蛋白信号转导异常20.非胰岛素依赖性糖尿病的发病机制涉及以下哪些环节B.胰岛素明显不足D.胰岛素受体后信息转导异常A.胰岛素受体合成减少C.胰岛素与受体的亲和力降低21.G蛋白介导的信号转导途径有A.鸟苷酸环化酶途径C.磷脂酶途径22.位于核内的受体有A.醛固酮受体C.维生素D受体B.腺苷酸环化酶途径D.酪氨酸蛋白激酶途径B.甲状腺素受体D.雌激素受体*23.以下关于核受体的说法正确的是A.核受体均位于核内C.本质上是配体调控的转录因子B.核受体以二聚体的形式或与其他蛋白质结合存在D.活化的受体可与DNA上的HRE结合24．针对受体消耗转导异常的治疗措施有A.调整细胞外信息分子的水平C.应用受体激活剂B.应用受体抑制剂D.基因治疗*25.糖皮质激素作为免疫抑制剂广泛应用，其作用机制可能为B.增强I-κB基因的转录D.抑制I-κB的磷酸化A.抑制NF-κB的活化C.阻止NF-κB与DNA上特定系列结合
（四）问答题
- 1．细胞信号转导的主要途径有哪些？
- 2．举例说明不同刺激引起相同的病理反应。
- 3．举例说明多个环节细胞信号转导障碍与疾病。
第5页：细胞信号转导与疾病问答题答案
4.举例说明同一刺激引起不同的病理反应。
四、答案与注释
（一）概念和名词
- 1.细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。
- 2．细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。
- 3．配体通过膜表面的特殊受体结合激活细胞内信息分子，籍细胞内信号转导的级联反应将细胞外的信息跨膜转导至胞浆或核内，调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。
- 4．受体减敏是指由于受体结构或调节功能的变化，使耙细胞对配体的反应性减弱或消失。
- 5．受体上调指由于受体数量增多使靶细胞对配体的刺激反应过度。
- 6．受体下调指由于数量减少使靶细胞对配体刺激的反应减弱或消失。
（二）填空题
1.①脂溶性②水溶性2.①膜表面特殊受体㈡核受体3.①α②β③γ④cAMP⑤DG⑥IP3⑦Ca2+4.受体本身具TPK的活性5.ADH受体基因突变6．G蛋白基因7.NF-κB8.丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）
（三）选择题
1.B2.B3.D4.D5.D6.C白介素属于细胞因子，其信号经非受体TPK途径转导7.E8.B9.C10.B11.E12.A细胞外谷氨酸含量增高，过度激活NMDA受体，胞外钙内流使细胞内钙浓持续增高导致神经细胞兴奋性毒性13.D14.C15.B16.C17.D18.A19.ABCD20.ACD21.BC22.BCD23.BCD胞浆或核内受体统称为核受体24.BCD25.AB
（四）问答题
1.细胞信号转导的主要途径有：（1）G蛋白介导的细胞信号转导途径（2）受体TPK介导的细胞信号转导途径（3）非受体TPK介导的信号转导途径（4）鸟苷酸环化酶介导的信号转导途径（5）核受体及其信号转导途径2.如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等化学刺激，可通过不同的信号转导蛋白的传递，引起MAPK活化，再通过MAPK下游的转导途径，导致相同的病理反应—心肌肥大。3.以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。胰岛素受体属于TPK家族。NIDDM发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转导异常：（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活性降低。（2）受体后信号转导异
第6页：细胞信号转导与疾病答案及注释
常：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI3K的激活作用减弱。4．感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于α受体，则通过Gq激活PLC，籍PKC途径激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK），促进肌球蛋白磷酸化引起动脉收缩，表现为冷休克;若交感神经兴奋激活β受体，则通过Gs激活AC，籍AC途径活化PKA，抑制MLCK使动、静脉短路开放，从而表现为暖休克。（张家玉王建枝）
