01 第一节 镇静催眠药.pptx

第1页：第二章中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物

第2页：中枢神经系统

中枢神经系统

第3页：中枢神经的血脑屏障

中枢神经的血脑屏障

第4页：第一节镇静催眠药

第一节镇静催眠药

第5页：催眠药和镇静药

催眠药和镇静药

• 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物
• 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。
• 1998年预计有2160万美国人患有失眠
• 在欧洲和日本为3070万

第6页：催眠镇静与剂量的关系

催眠镇静与剂量的关系

第7页：镇静催眠药的分类

镇静催眠药的分类

• 按化学结构分为三类：巴比妥类苯二氮卓类其它类

第8页：重点药物的学习内容

重点药物的学习内容

• 1，结构与命名
• 2，发现
• 3，合成
• 4，理化性质
• 5，作用和代谢
• 6，同类药物
• 7，构效关系
• 1，结构与命名

第9页：本节主要授课内容

本节主要授课内容

• 1.异戊巴比妥
• 2.地西泮

第10页：

第11页：异戊巴比妥

异戊巴比妥

第12页：结构与命名

结构与命名

• 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮
• 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione1H35O

第13页：添加氢

添加氢

• 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione5N3HOOOH1N1NN3

第14页：添加氢（5-Ethyl）

添加氢

• 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione
• 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）–由定位号和H，加上圆括号–紧接在结构特征定位号的后面5

第15页：结构特点

结构特点

• 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物
• 5位被乙基和异戊基双取代

第16页：发现

发现

• 巴比妥
• 苯巴比妥1903年1912年用于临床
• 2500种巴比妥类化合物被合成和研究
• 约50种在市面上销售

第17页：合成反向合成法典型反应法

合成反向合成法典型反应法

第18页：巴比妥类药物的合成通法

巴比妥类药物的合成通法

• 丙二酸二乙酯的合成方法

第19页：理化性质

理化性质

• 1，酸性
• 2，水解性
• 3，鉴别反应–与金属离子反应

第20页：理化性质酸性

理化性质酸性

• pKa为7.9–溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液

第21页：异戊巴比妥钠

异戊巴比妥钠

• 钠盐易溶于水，可作注射用药
• 水溶液呈碱性–10%钠盐水溶液pH为9.5

第22页：异戊巴比妥钠与酸反应

异戊巴比妥钠与酸反应

• 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中，可析出沉淀–的pKa值3.9，6.35–异戊巴比妥的

第23页：理化性质水解性

理化性质水解性

• 酰脲结构易水解–其钠盐水溶液放置易水解+

第24页：水解速度与温度

水解速度与温度

• 水解速度与温度有关–10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22%–如于1℃贮存，二个月基本无变化

第25页：注射剂使用注意

注射剂使用注意

• 为避免注射剂水解失效–不能预先配制，进行加热灭菌，–须制成粉针剂，临用时溶解。

第26页：理化性质鉴别反应

理化性质鉴别反应

• 与金属离子反应（铜、汞、银）–a,与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络和物!

第27页：硝酸汞试液作用–b,硝酸汞试液作用

硝酸汞试液作用–b,硝酸汞试液作用

• 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中

第28页：硝酸银试液作用–c,硝酸银试液作用

硝酸银试液作用–c,硝酸银试液作用

• 银盐沉淀

第29页：小结：结构与理化性质a,b,水

小结：结构与理化性质a,b,水

• 解性酸
• 性29NH鉴别反应

第30页：作用

作用

• 作用于网状兴奋系统的突触传递过程
• 通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降
• 产生镇静催眠及抗惊厥作用

第31页：临床应用

临床应用

• 长时间催眠药
• 治疗癫痫大发作

第32页：药物代谢

药物代谢

• 部分在肝脏代谢
• 氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥–成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外OHHNNHOOOOGlu

第33页：其它巴比妥类药物

其它巴比妥类药物

• 类型药物名称巴比妥异戊巴比妥苯巴比妥环己烯巴比妥戊巴比妥长时中时短时超短时司可巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠33

第34页：长效巴比妥苯巴比妥

长效巴比妥苯巴比妥

第35页：中效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥

中效巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥

第36页：短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥

短效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥

第37页：超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥

超短效巴比妥己锁巴比妥硫喷妥

第38页：巴比妥药物的构效关系

巴比妥药物的构效关系

• 巴比妥酸无镇静催眠作用–当5位的两个氢被取代后才呈现活性

第39页：巴比妥药物的构效关系（5位不同基团取）

巴比妥药物的构效关系

• 5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物–作用强弱和快慢----药物的理化性质–作用时间长短----药物的体内代谢速度

第40页：构效关系

构效关系

• （1）、解离常数
• （2）、脂水分配系数
• （3）、体内的代谢过程

第41页：药物的分子和离子形式

药物的分子和离子形式

• 应有适当的解离度．以分子形式透过生物膜．以离子形式产生作用

第42页：解离度与药效的关系

解离度与药效的关系

• 在生理的条件下体内解离度[
• 影响进入脑内药物的量
• 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢

第43页：巴比妥类的pKa与解离率%未解离巴比妥酸

巴比妥类的pKa与解离率%未解离巴比妥酸

第44页：巴比妥酸无活性

巴比妥酸无活性

• 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障–进入脑内的药量极微–无镇静、催眠作用未解离百分率0.054.12巴比妥酸0.023.75苯巴比妥酸

第45页：巴比妥酸易解离的解释

巴比妥酸易解离的解释

第46页：药物应有合适的解离度

药物应有合适的解离度

• 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用–Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91%–Hexobarbital的作用比Phenobarbital快

第47页：作用与脂水分配系数的关系

作用与脂水分配系数的关系

• 一定的脂水分配系数–保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位–溶于水–溶于脂在体液中转运透过细胞膜

第48页：脂水分配系数

脂水分配系数

• 脂溶性和水溶性的相对大小
• 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw．非水相常用正辛醇

第49页：脂水分配系数与吸收

脂水分配系数与吸收

第50页：位双取代基的总碳数

位双取代基的总碳数

• 总碳数以4-8为最好–使脂水分配系数保持一定比值–具有良好的镇静催眠作用

第51页：起效快的结构特点

起效快的结构特点

• 碳数超过8，具有惊厥作用
• 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性–如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。–若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。

第52页：Thiopental Sodium
将C

Thiopental Sodium
将C

• 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加
• ThiopentalSodium，起效快．针尖麻醉

第53页：代谢与药物持续作用时间

代谢与药物持续作用时间

• 易代谢药物作用时间短
• 不易代谢药物作用时间长

第54页：不易氧化可长效

不易氧化可长效

• 5位取代基的氧化–巴比妥类药物代谢的主要途径
• 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长–由于不易被氧化而重吸收

第55页：短效巴比妥的结构特点

短效巴比妥的结构特点

• 5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速
• 主要以代谢产物形式排出体外–镇静、催眠作用时间短

第56页：重点药物的学习内容

重点药物的学习内容

• 1，结构与命名
• 2，发现
• 3，合成
• 4，理化性质
• 5，作用和代谢
• 6，同类药物
• 7，构效关系

第57页：法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症

法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症

• 自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症–苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议–但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症

第58页：

第59页：Diazepam地西泮

Diazepam地西泮

• 安定
• 苯甲二氮卓

第60页：结构与命名

结构与命名

• 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮
• 7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-oneCl1N60O2N

第61页：定位氢

定位氢

• 置于环系前
• 表示–环上饱和元素的位置–可指示主要功能基

第62页：定位氢（Indicat）

定位氢

• Indicatedhydrogen1H-吡咯622H-吡咯3H-吡咯

第63页：定位氢

定位氢

• 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮卓酮

第64页：定位氢vs添加氢格式应用由定位号、H

定位氢vs添加氢格式应用由定位号、H

第65页：结构特点

结构特点

• 苯二氮卓类–苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核1

第66页：发现氯氮卓

发现氯氮卓

• Chlordiazepoxide（Librium），第一个
• 临床治疗神经官能症–如紧张、焦虑和失眠的药物
• FrombenchCl

第67页：的结构简化

的结构简化

• 氧和脒结构–不是活性的必要部分
• 结构简化发现本品

第68页：作用特点

作用特点

• 较好的抗焦虑和镇静催眠作用
• 安全范围大
• 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物

第69页：合成

合成

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。

第70页：理化性质

理化性质

• 1，水解性

第71页：理化性质水解性

理化性质水解性

• 酰胺
• 烯胺,2714

第72页：可逆性水解

可逆性水解

• 在体温和酸性条件下，4、5位间开环
• 在中性时，重新环合

第73页：体内的水解与开环

体内的水解与开环

• 在胃酸作用下，4，5开环
• 进入碱性肠道，又闭环–4，5开环，不影响生物利用度

第74页：针对1，2位水解的研究

针对1，2位水解的研究

• 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行–（如-NO2或三唑环等）–硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。

第75页：前体药物

前体药物

• RO-7355水溶性前药–在体内经肽酶代谢–成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用

第76页：药物作用

药物作用

• 发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用
• 主要用于治疗神经官能症

第77页：作用靶点

作用靶点

• 中枢的苯二氮卓受体–分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的受体的分布基本一致

第78页：作用靶点（通过促进GAB）

作用靶点

• 通过促进GABA与受体的结合
• 使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。

第79页：药物代谢

药物代谢

• 在肝脏进行
• 去甲基（）
• C-3的羟基化
• 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出

第80页：构效关系七元亚胺内酰胺环为活性必需结构

构效关系七元亚胺内酰胺环为活性必需结构

• 4，5位上进行。安定作用增强

第81页：其它苯二氮卓类药物氯氮平

其它苯二氮卓类药物氯氮平

第82页：苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮

苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮

第83页：苯二氮卓类镇静催眠药物氟硝西泮硝西泮

苯二氮卓类镇静催眠药物氟硝西泮硝西泮

第84页：奥沙西泮

奥沙西泮

第85页：Oxazepam的由来去甲地西泮奥沙西泮

Oxazepam的由来去甲地西泮奥沙西泮

第86页：Oxazepam的作用

Oxazepam的作用

• 很好的催眠、镇静活性
• C-3为手性中心，具旋光–右旋体的作用>左旋体

第87页：代谢物研究发现

代谢物研究发现

第88页：三唑仑

三唑仑

• 1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）
• 水解反应几乎都在4，5位上进行。

第89页：Triazolam结构特点

Triazolam结构特点

• 1，2位并合而成。–在苯二氮卓的1，2位并入三唑环，–增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性

第90页：三唑仑按一类麻醉药管理留言内容

三唑仑按一类麻醉药管理留言内容

第91页：Triazolam结构类似的药物

Triazolam结构类似的药物

第92页：噻唑置换苯得的药物溴替唑仑依替唑仑

噻唑置换苯得的药物溴替唑仑依替唑仑

第93页：

第94页：Zolpidem唑吡坦

Zolpidem唑吡坦

• 新结构类型

第95页：唑吡坦的介绍

唑吡坦的介绍

• 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药
• 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药
• 常用酒石酸盐

第96页：作用靶点

作用靶点

• 选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合–与w2、w3受体亚型亲和力很差

第97页：体内代谢

体内代谢

• 口服给药后迅速吸收
• （first-passeffect）代谢–（氧化）

第98页：作用

作用

• 具较强的镇静、催眠作用–对呼吸系统无抑制作用–抗惊厥和肌肉松弛作用较弱
• 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性

第99页：

第100页：主要内容

主要内容

• 重点药物–异戊巴比妥、地西泮
• 构效关系–巴比妥类、西泮类
• 命名–添加氢、定位氢、外加氢

第101页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。