第1页：第二节抗胆碱药
第二节抗胆碱药
第2页：胆碱受体拮抗剂
胆碱受体拮抗剂
- 作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用
- 治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态
第3页：抗胆碱药分类
抗胆碱药分类
- 按照药物的作用部位
- 及对胆碱受体亚型的选择性M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1)神经肌肉阻断剂(N2)
第4页：M胆碱受体拮抗剂
M胆碱受体拮抗剂
- 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等
- 治疗
- 消化性溃疡
- 散瞳
- 内脏绞痛等（平滑肌痉挛）
第5页：神经节阻断剂
神经节阻断剂
- 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体–稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递–降低血压
- 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）
第6页：神经肌肉阻断剂
神经肌肉阻断剂
- 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合–阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛药）
- 临床用作麻醉辅助药
第7页：
第8页：M胆碱受体拮抗剂分类
M胆碱受体拮抗剂分类
- 1,生物碱类–硫酸阿托品
- 2,合成类
- 溴丙胺太林+.Br
第9页：硫酸阿托品
硫酸阿托品
第10页：历史
历史
- 历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)
- 1831年分离
- 1880年阐明结构
第11页：结构和命名
结构和命名
- （）--（羟甲基）苯乙酸
- 8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯
- 硫酸盐水合物
第12页：结构特点
结构特点
- 莨菪烷（Tropane）骨架
- 莨菪醇的构象
- 莨菪酸
- 莨菪碱
- 外消旋体
第13页：莨菪烷
莨菪烷
- 莨菪烷–3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo)–3β位羟基为伪莨菪醇
- 手性碳:C1、C3和C
- 内消旋而无旋光性*13**
第14页：莨菪酸HO
莨菪酸HO
- 莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羟甲基苯乙酸
- 天然的（-）-莨菪酸为S-构型*
第15页：莨菪碱
莨菪碱
- （-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯
第16页：外消旋体
外消旋体
- Atropine是莨菪碱的外消旋体–莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化
- 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱
第17页：Atropine来源
Atropine来源
- 经提取法或全合成法制备
- 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取–得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得
第18页：Atropine全合成
Atropine全合成
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第19页：理化性质
理化性质
第20页：Atropine碱性
Atropine碱性
- *10-5，–在水溶液中能使酚酞呈红色
- 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
第21页：Atropine水解性
Atropine水解性
- 碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇碱性药物（如硼砂）可引起分解
- 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定–~4.0最稳定
第22页：鉴别反应
鉴别反应
- 1，Vitali反应
- 2，重铬酸钾氧化
- 3，生物碱显色剂
第23页：Vitali反应
Vitali反应
- 莨菪酸的特征反应–初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失–称Vitali反应
第24页：作用
作用
- 临床用于–散瞳–平滑肌痉挛导致的内脏绞痛–有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等
- 常引起多种不良反应–由于药理作用广泛
第25页：Atropine早年的结构改造
Atropine早年的结构改造
- atropine问题–具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用–对M1和M2受体都有作用
- 做成季铵盐–难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用
第26页：Atropine的结构
Atropine的结构
第27页：Atropine类似物.氢溴酸东莨菪碱甲
Atropine类似物.氢溴酸东莨菪碱甲
第28页：Atropine类似物.氢溴酸山莨菪碱氢
Atropine类似物.氢溴酸山莨菪碱氢
第29页：结构与中枢作用的关系
结构与中枢作用的关系
- 极性与血脑屏障–氧桥–羟基->亲脂性->->极性->中枢作用中枢作用
- 中枢作用–东莨菪碱〉Atropine〉山莨菪碱
第30页：
第31页：合成M胆碱受体拮抗剂
合成M胆碱受体拮抗剂
- 溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）OOON+.Br
第32页：作用
作用
- 较强的外周抗M胆碱作用
- 及弱的神经节阻断作用
- 对胃肠道平滑肌有选择性+.Br
第33页：发现
发现
第34页：Atropine的缺点
Atropine的缺点
- 药理作用广泛，常引起多种不良反应
- 对Atropine结构改造的目标–寻找选择性高，作用强，毒性低–具有新适应症的合成抗胆碱药
第35页：Atropine的结构分析
Atropine的结构分析
第36页：M受体拮抗剂与激动剂的比较
M受体拮抗剂与激动剂的比较
- 通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合
- 分子中其它部分与受体的附加结合
- 产生拮抗剂与激动剂的区别OOCCHCH2OHAtropineOON+36乙酰胆碱
第37页：非酯键的抗胆碱药
非酯键的抗胆碱药
- 属于中枢抗胆碱药–因亲脂性较大，易进入中枢–用于抗震颤麻痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登
第38页：构效关系药效结构
构效关系药效结构
第39页：合成抗胆碱药的发展方向
合成抗胆碱药的发展方向
- 寻找对M受体亚型有选择性的药物–哌仑西平和替仑西平----选择性拮抗胃肠道M1受体–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低
第40页：
第41页：N胆碱受体拮抗剂
N胆碱受体拮抗剂
- 神经节N1受体阻断剂–（心血管药物）
- 神经肌肉接头处N2受体阻断剂–（肌松药）
第42页：肌松药
肌松药
- 中枢性肌松药–氯唑沙宗
- 外周性肌松药
- 去极化型（depolarizing）
- 非去极化型（nondepolarizing）o非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全o临床用肌松药多为非去极化型
第43页：右旋氯筒箭毒碱
右旋氯筒箭毒碱
- d-TubocurarineChlorideCl-N+OHa43bN+Cl
第44页：作用特点
作用特点
- 第一个非去极化型肌松药，作用较强–曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等–因麻痹呼吸肌的危险，已少用
- 注射液多用于腹部外科手术–应用前须做好急救准备–重症肌无力和支气管哮喘者忌用
第45页：+OOOOON+OOOOO苯磺阿曲库铵.
+OOOOON+OOOOO苯磺阿曲库铵.
第46页：结构特点
结构特点
- 分子内对称的双季铵结构
- 季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代
- 以两个酯键相连结苯磺阿曲库铵AtracuriumBesilate-.
第47页：代谢特点
代谢特点
- 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物–发生非酶性Hofmann消除反应–非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应–最大作用3-5’，维持时间约0.5苯磺阿曲库铵AtracuriumBesilate-.2NOOOO
第48页：Soft Drug48Asoftdru
Soft Drug48Asoftdru
- Asoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.
第49页：软药的优点
软药的优点
- 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性
- 解决了蓄积中毒问题–神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷苯磺阿曲库铵AtracuriumBesilate-.
第50页：硬药
硬药
- isanonmetabolizablecompound,characterizedeitherbyhighlipidsolubilityandaccumulationinadiposetissuesandorganelles,orbyhighwatersolubility.
- Inthelaypresstheterm"HardDrug"referstoapowerfuldrugofabusesuchascocaineorheroin.
第51页：泮库溴铵
泮库溴铵
- PancuroniumbromideN+OON+OO.2Br51
第52页：作用特点
作用特点
- 雄甾烷衍生物,但无雄激素样作用–无神经节阻滞作用，不促进组胺释放–治疗剂量，对心血管系统影响较小
- 较大剂量时可使心率加快，心收缩力减弱，外周阻力增加等
第53页：
第54页：主要学习内容
主要学习内容
- 重点药物–硫酸阿托品
- 抗胆碱类药物的分类和作用
- 极性和作用部位的关系
- 软药
第55页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
