第1页：第三节甾体激素
第三节甾体激素
第2页：甾体
甾体
第3页：甾体激素生理分类
甾体激素生理分类
第4页：甾体激素结构分类
甾体激素结构分类
第5页：甾环构型
甾环构型
第6页：简介
简介
- 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值–在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用
第7页：发展观察时代
发展观察时代
- 发现由于人体中的甾体激素缺乏，而产生的所有临床症状
- 观察家，博物学家和医生。
- 中国宦官
第8页：发展化学时代
发展化学时代
- 甾体的分离提纯，阐明结构–从腺体中获得雌酮（1932年）–雌二醇（1932年）–睾酮（1935年）–皮质酮（Corticosterone1939年）等的纯品结晶–之后阐明了其化学结构
- 揭示激素，强心甙，胆汁酸，胆固醇，维生素D间的关系
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第11页：发展化学时代
发展化学时代
- “这个不雅观的B环拐角把我弄糊涂了，我简直不能想象大自然会这样没有美感。”-布特南德
第12页：
第13页：发展治疗时代
发展治疗时代
- 创造了各种奇迹–相关疾病
- 佝偻病，风湿性关节炎…的治疗
- 避孕药–对人类社会有较大影响
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第17页：生产早年
生产早年
- 处理15000升尿
- 20000母猪卵巢，15mg雄甾酮20mg黄体酮
- 500kg小牛肾上腺，20mg醛固酮
- 1946年，30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，得到938mg可的松–$1200万/kg
第18页：生产薯芋皂甙元
生产薯芋皂甙元
- 18在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。–-杜塞尔.马克尔
第19页：双烯合成几乎所有的甾类激素都可以双烯为原
双烯合成几乎所有的甾类激素都可以双烯为原
第20页：雄甾
雄甾
第21页：发展技术时代
发展技术时代
第22页：半合成原料HO胆甾醇HO豆甾醇剑麻皂素番
半合成原料HO胆甾醇HO豆甾醇剑麻皂素番
第23页：发展分子生物学时代
发展分子生物学时代
第24页：
第25页：
第26页：主要学习内容
主要学习内容
- 一、甾体雌激素–雌二醇
- 二、非甾体雌激素及抗雌激素–己烯雌酚–枸椽酸他莫昔芬
- 三、雄性激素和蛋白同化激素–丙酸睾酮
- 四、孕激素–黄体酮
- 五、甾体避孕药–左炔诺孕酮
- 六、抗孕激素–米非司酮
- 七、肾上腺皮质激素–氢化可的松
第27页：
第28页：一、甾体雌激素
一、甾体雌激素
第29页：简介
简介
- 最早被发现的甾体激素
- 天然雌激素–雌二醇（Estradiol）–雌酮（Estrone）–雌三醇（Estriol）
- A环芳香类甾体化合物
第30页：作用
作用
- 用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松，–激素替代疗法
- 作为口服避孕药
- 对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用
第31页：分类
分类
第32页：雌二醇
雌二醇
第33页：结构和化学名
结构和化学名
- 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇
- （Estra-1，3，5（10）triene-3，17-diol）3
第34页：结构特点
结构特点
第35页：天然雌激素的活性
天然雌激素的活性
- Estradiol>Estrone>Estriol–活性比1：0.3：0.1–在酶的作用下三者互相可转化16-羟化酶16-羟化酶雌二醇脱氢酶雌二醇脱氢酶HOOHOOOHOHHOOHEstriol35EstradiolEstrone
第36页：全合成法
全合成法
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第37页：代谢
代谢
- 在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式
- 成为水溶性化合物从尿中排出
第38页：Estradiol作用
Estradiol作用
第39页：Estradiol的结构改造
Estradiol的结构改造
第40页：结构改造的目的
结构改造的目的
- Estradiol有极强的生物活性–10-8~10-10mol/L对靶器官即能表现出活性
- 为使用方便–能够口服–能够长效–其它的专一用途
第41页：乙炔雌二醇
乙炔雌二醇
- 口服有效–口服活性是Estradiol的10~20倍
- 因17位引入乙炔基后，在肝脏中 羟基的硫酸酯化代谢受阻
- 在肠胃道中可抵御微生物的降解作用,乙炔雌二醇Ethinylestradiol
第42页：乙炔雌二醇-3-环戊醚
乙炔雌二醇-3-环戊醚
- 口服及注射长效雌激素
- 醚化产物的脂溶性增大–能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用
第43页：尼尔雌醇
尼尔雌醇
- 雌激素活性小于炔雌醚–口服一片5mg可延效一个月–药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用
第44页：类似化合物酯化产物
类似化合物酯化产物
- 能在植物油中溶解制成长效针剂
- 苯甲酸雌二醇是3-位酯，戊酸雌二醇（EstradiolValerate）是17-位酯化衍生物，–在合成时先生成双酯，由于3-酯相对易水解，可部份水解只保留17-酯
第45页：类似化合物酯化产物苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇
类似化合物酯化产物苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇
第46页：Conjugated Estrogens
Conjugated Estrogens
- 以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占50-63%及22.5-32.5%）
- 尚存在少量17-雌二醇、17及 马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐
第47页：结合雌激素
结合雌激素
- 口服雌激素药物
- 从孕母马尿中提取制得
- 美国药典中收载该产品除天然物外尚有其合成代用品
第48页：结合雌激素的特点
结合雌激素的特点
- Estrone及马烯雌酮均是弱雌激素物质
- 作为激素替补治疗用药比较理想
第49页：Conjugated Estrogens
Conjugated Estrogens
- 结合雌激素在胃肠道吸收进入体内后
- 再释放出Estrone及马烯雌酮而发挥作用
第50页：
第51页：二、非甾体雌激素及抗雌激素
二、非甾体雌激素及抗雌激素
第52页：简介
简介
- 非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物
- 抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物
第53页：己烯雌酚
己烯雌酚
第54页：结构和化学名
结构和化学名
- （E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚
- 4，4′-（1，2-Diethyl-1，2-ethenediyl）bisphenol4'OH124HO
第55页：结构特点
结构特点
- 反式己烯雌酚有效，顺式无效
- 分子中两个苯环取代相对称
- 含有两个酚羟基–与能呈色反应
第56页：反式和顺式己烯雌酚
反式和顺式己烯雌酚
第57页：简介
简介
- Diethylstilbestrol是人工合成的非甾体雌性激素
- 早期，雌激素来源很困难
- 结构简化、制备方便的合成代用品
第58页：雌激素结构活性的基本要求
雌激素结构活性的基本要求
- Schueler（1946年）提出
- 刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm
- 分子宽度应为0.388nm。
第59页：一些非甾体雌激素结构类型
一些非甾体雌激素结构类型
第60页：雌激素结构活性
雌激素结构活性
- 分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm
第61页：吸收与制剂
吸收与制剂
- Diethylstilbestrol可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢
- 口服有效，多制成口服片剂应用
- 也有将它溶在植物油中制成油针剂
第62页：己烯雌酚的衍生物
己烯雌酚的衍生物
- 己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐
- 前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌–癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性–钠盐可制成静脉注射剂
第63页：
第64页：枸椽酸他莫昔芬
枸椽酸他莫昔芬
第65页：结构和化学名
结构和化学名
- （Z）-2-[4-（1，2-二苯基-1-丁烯）苯氧基]-N，N-二甲基乙胺枸椽酸盐
第66页：结构特点
结构特点
- 三苯乙烯类–以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物
- 具有二苯乙烯的基本结构–双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基
- 此取代基是很多药物中的结构基元
第67页：发现
发现
- 发现简单的化合物2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用后，激发了科学家们的研究兴趣
- 从构效关系入手，以期找到更具潜力和作用时间更长的化合物
第68页：发现-MER
发现-MER
- 1958年，发现了雌激素作用的抑制剂–导致对抗雌激素作用的避孕药的的研究
- 因其毒性和低的活性终被淘汰
第69页：发现
发现
- 在寻找更好的化合物的过程中，发现了三苯乙烯衍生物–氯米芬
- Tamoxifen因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗
第70页：稳定性
稳定性
- 本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别是在溶液状态时–光解产物为E型异构体和两种异构体环合而成的菲
第71页：半衰期
半衰期
- 由于肝肠循环以及和白蛋白高度的结合力
- 半衰期长达7d左右
第72页：代谢产物
代谢产物
- 口服Tamoxifen后，能很好的吸收，在体内被广泛代谢
- 代谢物主要在胆汁中以结合物形式排泄
- 只有极少量或没有未被代谢的Tamoxifen被排出体外
第73页：Tamoxifen的代谢产物
Tamoxifen的代谢产物
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第74页：Tamoxifen的结构修饰
Tamoxifen的结构修饰
- 在相当于甾体母核A环的苯环上取代
- 改变或移去二甲氨基乙氧基侧链
- 这两种修饰都对Tamoxifen与受体的亲和力产生影响.
第75页：Tamoxifen的构效关系
Tamoxifen的构效关系
第76页：类似物枸椽酸氯米芬
类似物枸椽酸氯米芬
- 选择性地对卵巢的雌激素受体具亲和力–与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈–引起LH及分泌，促进排卵治疗不孕症成功率20-80%–对乳腺的雌激素受体的亲和力很小ClON
第77页：类似物雷洛昔芬
类似物雷洛昔芬
- 近期发现的抗雌激素
- 三苯乙烯类化合物–具有更好的刚性
第78页：对受体的亲和力
对受体的亲和力
- 对雌激素受体的亲和力比较强–噻吩苯环及C-6及乙苯基的对位分别有羟基取代
第79页：雷洛昔芬的作用
雷洛昔芬的作用
- 拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体
- 激动骨雌激素受体
- 雷洛昔芬用于治疗骨质疏松
第80页：抗雌激素药物靶器官的选择性
抗雌激素药物靶器官的选择性
- 作用靶器官抗雌激素药物不孕症生殖器官Clomifen乳腺癌乳腺Tamoxifen骨质疏松骨骼Raloxifen
第81页：
第82页：谢谢！
谢谢！
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