07 第一节 拟胆碱药.pptx

第1页：第一节拟胆碱药

第一节拟胆碱药

第2页：乙酰胆碱的作用

乙酰胆碱的作用

• （Acetylcholine，ACh）
• 化学递质–躯体神经–交感神经节前神经元–全部副交感神经

第3页：乙酰胆碱生物合成

乙酰胆碱生物合成

• 在突触前神经细胞内Cholineacetyltransferase2HOCOOHNH2OON+Serine1decarboxylase32CholineN-methyltransferaseN+3Acetylcholine1.丝氨酸脱羧酶；2.胆碱N-甲基转移酶；3.胆碱乙酰基转移酶

第4页：乙酰胆碱的失活

乙酰胆碱的失活

• 被乙酰胆碱酯酶催化
• 水解为胆碱和乙酸而失活AChESerOHN+OHOOSerAChEN+OON+OHOSerAChEO++AChESerOH+OOHAB乙酰胆碱酯酶胆碱乙酸

第5页：胆碱受体的作用机理

胆碱受体的作用机理

第6页：胆碱能神经系统用药分类

胆碱能神经系统用药分类

• 拟胆碱药
• 抗胆碱药
• 作用于–胆碱受体–乙酰胆碱酯酶

第7页：胆碱受体分类+

胆碱受体分类+

• M-胆碱受体
• N-胆碱受体–工具
• 毒蕈碱（Muscarine）
• 烟碱（Nicotine）NNNicotine

第8页：M-胆碱受体

M-胆碱受体

• 毒蕈碱型受体–对毒蕈碱（Muscarine）较敏感
• 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上+OMuscarine

第9页：N-胆碱受体

N-胆碱受体

• 烟碱型胆碱受体–对烟碱（Nicotine）比较敏感
• 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上NNNicotine

第10页：

第11页：一、胆碱受体激动剂

一、胆碱受体激动剂

• 乙酰胆碱的靶点是胆碱受体–M-和N
• 产生M样作用及N样作用

第12页：主要学习内容

主要学习内容

• 氯贝胆碱
• 溴新斯的明

第13页：

第14页：氯贝胆碱

氯贝胆碱

• BethanecholChlorideONH2ON+.Cl

第15页：结构和化学名

结构和化学名

• （±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵
• 2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorideONH2ON+.Cl

第16页：发现

发现

• 先导物–乙酰胆碱–1930sONH2ON+.Cl-ONOBethanechol

第17页：乙酰胆碱无临床实用价值ON

乙酰胆碱无临床实用价值ON

• 十分重要的生理作用
• 选择性不高
• 极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解O

第18页：对乙酰胆碱进行结构改造

对乙酰胆碱进行结构改造

• 目标–性质较稳定–较高选择性–Bethanechol是成功实例

第19页：乙酰胆碱分子三个部分

乙酰胆碱分子三个部分

• 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基
• Bethanechol三个结构部分的最佳组合

第20页：“五原子规则”ON

“五原子规则”ON

• 活性随链长度增加而迅速下降
• 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）O

第21页：乙酰氧基部分ON

乙酰氧基部分ON

• 活性下降–为丙酰或丁酰基等取代
• 抗胆碱作用–当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后
• 增加稳定性和作用时间–以不易水解的基团取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素O

第22页：氨甲酰基的作用

氨甲酰基的作用

• 不易被化学和酶促水解–由于氮上孤电子对的参与–羰基碳的亲电性较乙酰基为低

第23页：拟胆碱药物的构效关系

拟胆碱药物的构效关系

第24页：氯贝胆碱作用

氯贝胆碱作用

• M胆碱受体激动剂–对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高–对心血管系统几无影响
• 作用较乙酰胆碱长–不易被胆碱酯酶水解

第25页：用途

用途

• 胃肠道或膀胱功能异常–手术后腹气胀–尿潴留–其他原因

第26页：常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒

常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒

第27页：研究热点

研究热点

• 治疗阿尔茨海默病–（Alzheimer’sdisease，AD）
• 和其它认知障碍疾病的药物
• 选择性中枢拟胆碱药较有前途呫诺美林

第28页：

第29页：二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚–延长并增强乙酰胆碱的作用
• 间接拟胆碱药–治疗重症肌无力和青光眼–新近用于抗老年性痴呆

第30页：溴新斯的明

溴新斯的明

• NeostigmineBromideONN+OBr

第31页：结构和化学名

结构和化学名

• 溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵
• 3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromideONN+OBr

第32页：结构特点

结构特点

• 三部分组成+OBr-氨基甲酸酯芳香环季铵碱阳离子

第33页：发展N＇-N二甲基氨基甲酸酯不易水解

发展N＇-N二甲基氨基甲酸酯不易水解

• 对毒扁豆碱的结构简化季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用芳香胺代替三环结构

第34页：毒扁豆碱

毒扁豆碱

• 西非洲出产的毒扁豆中生物碱–临床上第一个抗胆碱酯酶药
• 在眼科使用多年，治青光眼–因选择性低，毒性较大，现已少用
• 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用–不具季铵离子，脂溶性较大–急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂

第35页：吸收与代谢

吸收与代谢

• 口服后在肠内部分被破坏–口服剂量远大于注射剂量
• 尿液内无原型药物排出–两个代谢物.Br-N+HO溴化3-羟基苯基三甲铵

第36页：乙酰胆碱与酯酶结合图酯结合位点+NO

乙酰胆碱与酯酶结合图酯结合位点+NO

第37页：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定

胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定

第38页：酶的复能

酶的复能

• AChE处于酰化态无活性
• 复能–乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸
• 开发抗胆碱酯酶药具重要意义OAChESerOH+OOHOSerAChEB

第39页：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

• 酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能
• 临床使用的抗胆碱酯酶药OSerAChEOAChESerOH+OOHB

第40页：不可逆胆碱酯酶抑制剂

不可逆胆碱酯酶抑制剂

• 酰化酶水解过程非常缓慢
• 在相当长时间内造成AChE的全部抑制–有机磷毒剂
• 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高
• 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡
• 多用作杀虫剂和战争毒剂OSerAChEOAChESerOH+OOHB

第41页：有机磷杀虫剂

有机磷杀虫剂

• 对酸磷
• 苯硫磷
• 马拉硫磷胆碱酯酶复活药

第42页：军用毒气

军用毒气

• 塔崩
• 沙林
• 梭曼

第43页：Neostigmine作用特点

Neostigmine作用特点

• AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶–由于氮上孤电子对，复能需要几分钟
• 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。–导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用

第44页：新型抗胆碱酯酶药

新型抗胆碱酯酶药

• 可逆性AChE抑制剂–在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解
• 非经典的抗胆碱酯酶药
• 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状

第45页：新AChE抑制剂抗老年痴呆药加兰他敏雷沃

新AChE抑制剂抗老年痴呆药加兰他敏雷沃

第46页：

第47页：主要学习内容

主要学习内容

• 重点药物–氯贝胆碱–溴新斯的明
• 胆碱酯酶抑制剂–复能、可逆和非可逆
• 抗老年痴呆药

第48页：谢谢！

谢谢！

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。