第1页：一、青霉素类
一、青霉素类
- 二、头孢菌素类
- 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂
第2页：头孢菌素C
头孢菌素C
- Cephalosporin3+NHHONHOSOOHOOO-O
第3页：来源
来源
- 头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然Cephalosporins–Cephalosporium与青霉素近缘
第4页：结构特点并合六元的氢化噻嗪环
结构特点并合六元的氢化噻嗪环
- 母核–四元的β-内酰胺环
- 7-NH2侧链口氨基己二酸单酰胺
第5页：稳定性
稳定性
- Cephalosporins比Penicillins更稳定–“四元环骈六元环”的环张力较小–C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭
第6页：结构特征分析
结构特征分析
第7页：C-３位乙酰氧基引起活性降低
C-３位乙酰氧基引起活性降低
- 较好的离去基团–C-2,3间的双键及β-内酰胺环成较大的共轭体系–易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻
- C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环
- Cephalosporins失活
第8页：提高稳定性的方法
提高稳定性的方法
第9页：ACA的制备
ACA的制备
第10页：结构改造的位置决定抗菌谱影响抗生素效力和
结构改造的位置决定抗菌谱影响抗生素效力和
第11页：与青霉素相比
与青霉素相比
第12页：
第13页：头孢氨苄
头孢氨苄
第14页：结构和化学名
结构和化学名
- （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代
- 5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物.
第15页：发现苯甘氨酸侧链
发现苯甘氨酸侧链
- Penicillins结构改造的经验
- 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接
- 口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨头孢甘氨
第16页：发现头孢甘氨
发现头孢甘氨
- 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌
- 使用较高浓度
- 在临床上不再使用–易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物头孢甘氨
第17页：发现
发现
- 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin
- 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好–Cefalexin无C-3的乙酰氧基.头孢甘氨
第18页：C-3位取代基的重要性
C-3位取代基的重要性
- C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物
- 使口服吸收更好
- 对一些G-活性更强.
第19页：作用
作用
- 对G+效果较好
- 对G-效果差
- 用于敏感菌所致感染的治疗–呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位.
第20页：合成
合成
- 7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得CefalexinZn
第21页：生产-7-苯乙酰氨基-3
生产-7-苯乙酰氨基-3
第22页：过敏反应
过敏反应
- 比Penicillins过敏反应发生率低
- 不引起交叉过敏反应–没有共同的抗原簇β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基–生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇
第23页：的构效关系若以氧原子或亚甲基取代
的构效关系若以氧原子或亚甲基取代
第24页：头孢菌素的换代
头孢菌素的换代
- 按发明年代的先后和抗菌性能的不同
- 在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代
第25页：第一代
第一代
- 六十年代初开始上市
- 敏感菌–主要有β-溶血性链球菌和其它链球菌–（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等
第26页：第二代
第二代
- 抗酶性能强–用于对第一代产生耐药性的G
- 抗菌谱广–较第一代扩大–对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效
第27页：第三代
第三代
- 对G+的抗菌效能普遍低于第一代–（个别品种相近）
- 对G-的作用较第二代强–抗菌谱扩大
- 对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；–耐酶性能强
第28页：第四代
第四代
- 3位带正电荷的季铵基–正电荷增加药物对细胞膜的穿透力
- 具较强的抗菌活性头孢匹罗
第29页：分代不科学
分代不科学
- 医生们的习惯叫法
- 开发商们的商业行为
- 本书不使用这种分类
第30页：头孢示例头孢噻肟钠拉氧头孢头孢替坦头孢磺
头孢示例头孢噻肟钠拉氧头孢头孢替坦头孢磺
第31页：头孢噻肟钠
头孢噻肟钠
第32页：结构和化学名
结构和化学名
- （6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐
第33页：结构特点
结构特点
- 第三代Cephalosporin
- 7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基
- 连有2-氨基噻唑
第34页：耐酶和广谱的解释
耐酶和广谱的解释
- 甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用
- 2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力
第35页：立体异构和活性
立体异构和活性
- 甲氧肟基通常是顺式构型（Cis）
- Cis：Trans=40～100倍NHHONHOSOONa2NNHHONHOSOONa2NOUV254nmCis-35Trans
第36页：稳定性
稳定性
- 光照，顺式向反式异构体转化–钠盐水溶液在紫外光照射下 分钟，有50%转化为反式异构体–4小时后，可达到95%的损失
- 需避光保存
- 在临用前加注射水溶解后立即使用NHHONHOSOONa2NNHHONHOSOONa2NOUV254nmCis-36Trans
第37页：合成
合成
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第38页：抗菌谱
抗菌谱
- Cefotaxime对G-活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强–（包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）
- 对大多数厌氧菌有强效抑制作用
第39页：作用
作用
- 用于治疗敏感细菌引起的–败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染
- 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗.
第40页：头孢的制备
头孢的制备
- 7-ACA–以Cephalosporin C经化学方法或酶法裂解得到–再与相应的侧链缩合而制得
- 7-ADCA–C-3位甲基类的Cephalosporin–用PenicillinG经扩环制备
第41页：头孢噻吩头孢噻啶头孢呋辛头孢噻肟()
头孢噻吩头孢噻啶头孢呋辛头孢噻肟()
第42页：
第43页：一、青霉素类
一、青霉素类
- 二、头孢菌素类
- 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂
第44页：非经典的β-内酰胺抗生素
非经典的β-内酰胺抗生素
第45页：β-内酰胺酶
β-内酰胺酶
- 细菌产生的保护性酶–使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活
- 产生耐药性的主要原因
第46页：耐药的金葡菌
耐药的金葡菌
第47页：医生的噩梦
医生的噩梦
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第48页：β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶抑制剂
- 针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物
- 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用–也具抗菌活性
第49页：克拉维酸钾
克拉维酸钾
第50页：结构和化学名
结构和化学名
- （Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾
第51页：发现O
发现O
- 从链霉菌发酵得到
- 非经典的β-内酰胺抗生素
- 第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂
第52页：结构特点O
结构特点O
- 由β-内酰胺和氢化异噁唑骈合
- 在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构
- C-6无酰胺侧链存在
第53页：酶抑制剂的结构
酶抑制剂的结构
- Clavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多–易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻OOOHOHEnz-SerEnz-SerEnz-SerNuEnzOH2N+Enz-SerOONuEnzEnz-SerOOH2N+OO-OHEnz-SerOHIsomerofClavulanicAcidO-IsomerofOClavulanicAcid
第54页：奥格门汀O
奥格门汀O
- ClavulanicAcid+Amoxicillin–Augmentin–ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效–常与Penicillins药物联合应用以提高疗效
- 治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染
第55页：舒巴坦钠
舒巴坦钠
- 一种不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂
- 青霉烷砜
- 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染
第56页：作用
作用
- 不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂–和β-内酰胺酶不可逆反应使酶失活
- β-内酰胺酶上的亲核基团先使β-内酰胺开环–最终形成无活性的化合物
第57页：作用（对G+和G）
作用
- 对G+和G-都有作用
- 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用
- 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染
第58页：制剂
制剂
- Sulbactam口服吸收很少
- 通常将其与Ampicillin以1：2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用
- 混合物不太稳定，极易破坏失效
- 氨苄西林/舒巴坦注射剂
- (优力新、舒他西林、舒安新)(进口)限二级以上医院使用，并需个人部分负担
第59页：互联体前药舒它西林
互联体前药舒它西林
- 双酯结构的前体药物–Ampicillin与Sulbactam1：1–以次甲基相连形成–口服后迅速吸收–非特定酯酶的作用水解–较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
第60页：MutualprodrugAmutua
MutualprodrugAmutua
- Amutualprodrugistheassociationinauniquemoleculeoftwo,usuallysynergistic,drugsattachedtoeachother,onedrugbeingthecarrierfortheotherandviceversa.SNHHONHOOOOOHSNOOOHNH
第61页：其它β-内酰胺酶抑制剂沙纳霉素他唑巴坦
其它β-内酰胺酶抑制剂沙纳霉素他唑巴坦
第62页：
第63页：氨曲南
氨曲南
第64页：结构和化学名
结构和化学名
- [2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸
第65页：发现诺卡霉素
发现诺卡霉素
- 1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins）–对酸、碱都比较稳定
- 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点
第66页：发现氨曲南
发现氨曲南
- Nocardicins的抗菌作用比较差–至今未用于临床
- 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物
- 在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素
- 用于临床
第67页：结构特点
结构特点
- 在N原子上连有强吸电子磺酸基团–有利于β-内酰胺环打开
- C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性
- 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基
第68页：抗菌谱
抗菌谱
- 对需氧的G-有很强的活性–包括绿脓杆菌
- 对需氧的G+和厌氧菌作用较小
- 对各种β-内酰胺酶稳定
- 能透过血脑屏障副反应少
第69页：临床
临床
第70页：Aztreonam’s特点
Aztreonam’s特点
- 耐受性好
- 副作用发生机会少
- 未发生过敏性反应–与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应
- 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向
第71页：
第72页：小结
小结
- 重点药物–青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾
- 半合成青霉素和半合成头孢菌素–6APA、7ACA、合成、分类特点
- β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系
- β-内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂
第73页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
