第1页：第五节调血脂药物
第五节调血脂药物
第2页：血脂
血脂
- 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白
- 在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡–如果比例失调则表示脂代谢失常
第3页：血脂Blood
血脂Blood
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第4页：血脂Blood
血脂Blood
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第5页：血脂Blood
血脂Blood
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第6页：高血脂
高血脂
- 发福?心脑血管疾病
- 肥胖–使仪态不美，丧失自信
- 严重危及生命健康
第7页：脂代谢失常
脂代谢失常
- 高脂血症–血浆胆固醇>230mg/100ml–甘油三酯>140mg/100ml
- 加速动脉粥样硬化的因素–脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进
- 心脑血管病的主要病理基础
第8页：调血脂的重要性
调血脂的重要性
- 超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展
- 超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响
- 血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关
- 调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段
第9页：调血脂药物分类胆固醇
调血脂药物分类胆固醇
- （一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物–胆汁酸结合树脂–羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂–植物固醇类
- （二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物–烟酸类–苯氧乙酸酯类合成吸收排泄
第10页：主要学习内容
主要学习内容
- 一、苯氧烷酸类药物–吉非罗齐
- 二、烟酸及其衍生物–烟酸
- 三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂–洛伐他丁
第11页：
第12页：吉非罗齐
吉非罗齐
第13页：结构与化学名
结构与化学名
- 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸
- 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid
第14页：结构特点
结构特点
- 羧基–药物降脂活性作用的必要条件
- 戊酸的衍生物脂肪酸芳基
第15页：发现
发现
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第16页：
第17页：发现
发现
第18页：发现（利用乙酸衍生物）
发现
- 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的
- 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用
第19页：发现筛选结果
发现筛选结果
- 对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选
- 作用最为显著的是ClofibrateClOOO
第20页：发现
发现
- 不良反应较多
- 长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率
- 目前临床上已比较少用
第21页：发现（评价数以百计的）
发现
- 评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物
- 应用于临床的约30个
- Gemfibrozil代表–非卤代的苯氧戊酸衍生物–能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。
第22页：合成
合成
第23页：作用
作用
- 有明显的降甘油三酯作用–主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）–低密度脂蛋白（LDL）降低较少–作用机制尚不完全清楚
- 已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成
- 还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用
第24页：吸收和代谢
吸收和代谢
- 在体内被广泛代谢
- 尿中排泄的原形药仅占5%
- 代谢物大都随尿排出葡萄糖醛酸甙24Gemfibrozil
第25页：的构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳
的构效关系碳链以含三个以上碳原子为佳
第26页：
第27页：二、烟酸及其衍生物
二、烟酸及其衍生物
第28页：发现
发现
- 烟酸类维生素–维生素B5或维生素PP
- 曾发现大剂量的Nicotinicacid可降低血浆中的甘油三酯
- 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinicacid的维生素作用无关
第29页：烟酸的前药烟酸肌醇酯烟酸戊四醇酯烟酸生育
烟酸的前药烟酸肌醇酯烟酸戊四醇酯烟酸生育
第30页：作用特点
作用特点
- Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱
- Nicotinicacid还能升高血浆载脂蛋白及/HDL1的比值
- 最近确认Nicotinicacid为少有的脂蛋白LP降低药
第31页：NicotinylalcoholNic
NicotinylalcoholNic
- Nicotinicacid的还原产物
- （生物前体）
- 在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用–不适反应较少
第32页：阿西莫司
阿西莫司
第33页：
第34页：
第35页：三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
- 内源性胆固醇在细胞质中完成–由乙酸经 步生物合成
- 羟甲戊二酰辅酶A还原酶----合成全过程中的限速酶–能催化还原为甲羟戊酸
- 为体内胆固醇合成的关键
第36页：
第37页：洛伐他丁
洛伐他丁
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
第38页：结构特点13562-甲基丁酸酯基
结构特点13562-甲基丁酸酯基
第39页：发现
发现
- 1976年桔青霉菌的培养提取物中
- 发现康帕定（Compactin）–抑制还原酶，能明显降低血浆胆固醇
第40页：发现（后来又从红曲霉）
发现
- 后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin
第41页：发现
发现
- 得到Compactin的活性代谢物普伐他丁
- Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin
- 对药物的疗效和作用机制进行了研究
第42页：销售排行
销售排行
- .1（M$)辛伐他丁
- 22200.0（M$)阿托伐他丁钙
- 71643.0（M$)普伐他丁钠
- 11940.0（M$)普伐他丁
- 33745.0（M$)洛伐他丁
第43页：来源霉菌发酵辛伐他丁
来源霉菌发酵辛伐他丁
第44页：理化性质
理化性质
- Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应
- 生成二酮吡喃衍生物
第45页：理化性质（内酯环能迅速水）
理化性质
- 内酯环能迅速水解–产物羟基酸，为较稳定化合物–水解反应伴随的副反应则较少
第46页：体内活化
体内活化
- Lovastatin是前药–在体内水解为羟基酸衍生物–成为（羟甲戊二酰辅酶A ）还原酶的有效抑制剂
- Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物
第47页：药理作用
药理作用
- 可竞争性抑制还原酶–选择性高–能显著降低LDL水平–并能提高血浆中HDL水平
第48页：作用机制
作用机制
- 当还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成
- 同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低
- 因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少
第49页：的体内代谢
的体内代谢
第50页：的构效关系活性必需 以乙基为好
的构效关系活性必需 以乙基为好
第51页：发展方向
发展方向
- 天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应
- 化学结构复杂–异构体多,合成不易
- 开发结构简单、安全有效的还原酶抑制剂活性必需以乙基为好，也可为乙烯基可由苯环、萘环、茚环、吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等置换侧链酸可以改变，仍保持活性甲基可以用-OH等替代，仍可保持活性
第52页：氟伐他丁钠盐
氟伐他丁钠盐
- 对氟苯基取代的吲哚环系统
- 氟伐他丁能直接抑制肝脏的还原酶
第53页：暂停销售西立伐他汀钠
暂停销售西立伐他汀钠
- “拜斯亭”是2001年进入我国的新处方药
- 对其在美国致人死亡事件，公司解释–美国患者在服用“拜斯亭”同时，还使用了降低甘油三脂的药物“吉非罗齐”–同时使用可能导致横纹肌溶解–而这一危险的用药方式在的使用说明中被明确禁止–在全球范围内停止
- 销售西立伐他丁的所有制剂
第54页：
第55页：主要学习内容
主要学习内容
- 重点药物–洛伐他丁–吉非罗齐
- 调血脂药的分类和机制谢谢！
第56页：谢谢！
谢谢！
本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。
