25 第二节 非甾类抗炎药.pptx

第1页：第二节非甾体抗炎药

第二节非甾体抗炎药

第2页：炎症

炎症

• 机体对感染的一种防御机制–主要表现为红肿，疼痛等

第3页：抗炎药物的作用

抗炎药物的作用

• 治疗胶原组织疾病–如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病

第4页：解热镇痛药

解热镇痛药

• 除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用–但长期和大量使用有胃肠道反应

第5页：简介

简介

• 始于 世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用
• 从 世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展

第6页：甾体抗炎药

甾体抗炎药

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。

第7页：分类

分类

• 吡唑酮类
• 邻氨基苯甲酸类
• 吲哚乙酸类
• 芳基烷酸类
• 其它

第8页：重点学习药物

重点学习药物

• 吡唑酮类羟布宗甲芬那酸吲哚美辛
• 邻氨基苯甲酸类
• 吲哚乙酸类
• 芳基烷酸类布洛芬
• 其它吡罗昔康

第9页：

第10页：羟布宗

羟布宗

• Oxyphenbutazone
• 羟基保泰松

第11页：结构和化学名

结构和化学名

• 4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮
• 4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione

第12页：发现安替比林

发现安替比林

• 1884年合成安替比林（Antipyrine）–研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物

第13页：发现氨基比林

发现氨基比林

• 在Antipyrine分子中引入二甲氨基–受吗啡结构中有甲氨基的启发
• 解热镇痛作用比Antipyrine优–但作用稍慢

第14页：发现淘汰氨基比林

发现淘汰氨基比林

• 曾广泛用于临床–镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似
• Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等–各国相继淘汰

第15页：发现安乃近

发现安乃近

• 在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近–主要用于解热
• 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症
• 水溶性大，可以制成注射剂

第16页：发现保泰松

发现保泰松

• 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松
• 作用类似Aminophenazone
• 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强
• 临床上用于类风湿性关节、痛风
• 毒副作用较大–胃肠道副作用及过敏反应–对肝脏及血象有不良的影响

第17页：发现羟布宗

发现羟布宗

• 1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）–具有消炎抗风湿作用–毒性低，副作用小

第18页：发现小结安替比林氨基比林安乃近羟布宗保泰

发现小结安替比林氨基比林安乃近羟布宗保泰

第19页：理化性质

理化性质

• 1，酸性
• 2，鉴别

第20页：酸性

酸性

• 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系–二羰基增强4-位的氢原子酸性
• 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液

第21页：鉴别

鉴别

• 酸水解后重排，呈芳伯胺反应/HO．与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐．再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀

第22页：的构效关系

的构效关系

第23页：保泰松的体内代谢

保泰松的体内代谢

第24页：

第25页：甲芬那酸

甲芬那酸

• MefenamicAcid

第26页：结构和化学名

结构和化学名

• 2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸
• 2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid

第27页：发现

发现

• 采用生物电子等排原理设计–以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物
• 较Salicylicacid类药物并无明显的优点

第28页：生物电子等排代换

生物电子等排代换

• 传统的电子等排方法的发展–不仅具有相同总数的“外层电子”–在很多方面存在相似性
• 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）
• 构象、电子分布
• 脂水分配系数、pKa
• 化学反应活性和氢键形成能力等等

第29页：Bioisostere29
Abiois

Bioisostere29
Abiois

• Abioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.
• Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.
• Thebioisostericreplacementmaybephysicochemicallyortopologicallybased.

第30页：结构特点

结构特点

• 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面–由于位阻–可能更适合于抗炎药物受体的要求

第31页：构效关系氮原子若以O，S，CH2

构效关系氮原子若以O，S，CH2

第32页：的代谢

的代谢

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。

第33页：同类药物甲氯芬那酸

同类药物甲氯芬那酸

• 氟芬那酸氯芬那酸

第34页：临床作用

临床作用

• 用于风湿性和类风湿性关节炎–抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍–Meclofenamic acid作用为Mefenamicacid的25倍

第35页：

第36页：吲哚美辛

吲哚美辛

• Indometacin
• 消炎痛

第37页：结构和化学名

结构和化学名

• 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸
• （1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）

第38页：发现

发现

• 5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质–Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关–发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高

第39页：发现（对吲哚乙酸类衍）

发现

• 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究
• 约 多个吲哚类衍生物中得到IndometacinOHClON1O393O

第40页：发现

发现

• 不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢
• 偶然性消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了沈宗瀛先生

第41页：推荐书籍

推荐书籍

• 苏怀德主编
• 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社

第42页：Indometacin的合成

Indometacin的合成

本页以化学结构式、反应式或示意图为主，文字信息较少，建议对照原课件图片查看关键结构位点与反应条件。

第43页：理化性质

理化性质

• 1，酸性
• 2，水解性
• 3，鉴别反应

第44页：酸性

酸性

• 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液

第45页：水解性

水解性

• 可被强酸或强碱水解–水溶液在pH2~8时较稳定
• 室温空气中稳定，但对光敏感

第46页：水解产物的变化

水解产物的变化

• 脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚
• 可以被氧化成有色物质

第47页：鉴别反应

鉴别反应

• 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色
• 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色水解

第48页：吸收与代谢

吸收与代谢

• 口服吸收迅速–2~3小时血药浓度达峰值
• 与血浆蛋白高度结合（97%）–酸性物质（）
• 代谢失活，–大约50%为去甲基衍生物–10%与葡萄糖醛酸结合

第49页：代谢结合水解脱甲基

代谢结合水解脱甲基

第50页：作用

作用

• 强力的镇痛消炎药–约为Phenylbutazone的25倍–解热作用强于Aspirin和Paracetamol–镇痛作用为Aspirin的10倍
• 治疗风湿性和类风湿性关节炎
• 毒副作用较严重

第51页：作用机理

作用机理

• 不是对抗5-羟色胺
• 而是抑制Prostaglandins的生物合成

第52页：同类药物

同类药物

• 齐多美辛（Zidometacin）–为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物–动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低

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